Penanganan Kanker Payudara Tripel Negatif

(Triple-Negative Breast Cancer)

1. Pendahuluan

Kanker payudara merupakan penyakit ganas yang awalnya tumbuh di saluran air susu

(ductal carcinoma) atau kelenjar susu (lobular carcinoma).1 Kanker payudara adalah

kanker tersering yang menyerang wanita di USA, penyebab kematian akibat kanker

peringkat kedua, dan penyebab kematian utama pada wanita usia 45-55 tahun.Pada

tahun 2009, kira-kira 192,370 wanita Amerika didiagnosis dengan kanker payudara,

dan 40.170 wanita meninggal akibat penyakit tersebut. Kanker payudara tripel negatif

(TNBC) mencakup 15% dari seluruh kanker payudara. Walaupun penyakit ini

dibicarakan baru-baru ini, TNBC bukan merupakan jenis kanker payudara yang baru.2

2. Definisi

Kanker payudara tripel negatif adalah subtipe dari kanker payudara yang agresif, dan

tidak respon terhadap pengobatan konvensional seperti anthracycline dan atau taxone.

Penelitian saat ini difokuskan untuk mengidentifikasi molekul yang dapat menjadi

target terapi yang efektifdari obat-obatan. Studi mendatang akan meneliti mengenai

protein yang membedakan kanker payudara tripel negatif dengan subtipe luminal A/B

atau ekspresi berlebih ERBB2, dengan tujuan utamanya adalah mengetahui perjalanan

fenotip dari tumor tripel negatif.3

Kanker payudara tripel negatif (Triple-negative breast cancer/TNBC) adalah

gambaran klinis, histologis, dan molekular yang berbeda dari kanker payudara biasa,

dan secara umum memiliki prognosis klinis yang buruk. Secara definisi, tumor ini

tidak mengekspresikan reseptor nuklear terhadap hormon estrogen (ER) dan

progesteron (PR). Ditambah lagi tumor ini juga tidak mengekspresikan

reseptorHER2/neu.3 Kanker payudara tripel negatif merupakan diagnosis eksklusi,

1

berdasarkan absennya ekspresi ER dan PgR dengan imunohistokimia, dan

overekspresi atau amplifikasi gen HER2.4

3. Epidemiologi

Diperkirakan satu juta kasus kanker payudara terdiagnosis di dunia setiap tahunnya.

Dari jumlah ini, 170,000 adalah kasus tripel-negatif (ER-/PR-/HER2-). Dari kasus

tripel-negatif ini, 75% adalah basal-like.2

Keunikan dari penyakit ini adalah adanya faktor epidemiologi yang berkaitan erat

dengan TNBC.Analisis terhadap penelitian berbasis populasi menunjukkan adanya

perbedaan signifikan, dimana proporsi wanita Afrika-Amerika yang terdiagnosis

TNBC lebih tinggi dibandingkan dengan wanita yang bukan ras Afrika-Amerika.

Insiden tumor TNBC pada wanita Afrika-Amerika berkisar antara 26% hingga 46

%, sedangkan pada wanita non Afrika-Amerika berkisar antara 13 – 16 %.

Diagnosis TNBC juga lebih sering pada wanita yang lebih muda (24 % pada wanita

premenopause) daripada wanita yang lebih tua (15 % pada wanita paska-

menopause). Lebih dari 80 % kanker payudara pada wanita pembawa gen BRCA1

termutasi adalah tumor tripel-negatif. Tumor tripel-negatif cenderung berubah

menjadi tumor tingkat tinggi yang memiliki sifat biologis yang agresif

dibandingkan dengan tumor yang mengekspresikan ER dan atau PR. Karakteristik

tumor ini adalah memiliki indeks mitosis yang tinggi, area nekrosis sentral,

pleomorfism derajat tinggi yang signifikan, dan komponen stromal yang sedikit.

Pada Studi Kanker Payudara di Carolina, tumor TNBC (didefinisikan

mengekspresikan cytokeratin 5 dan reseptor epidermal growth-factor [EGFR])

secara histologi sebagian besar adalah ductal atau campuran (90 %) dan high-grade

(84 %).3

4. Gambaran Klinis

2

Tumor payudara tripel-negatif memiliki sifat klinis yang agresif, onset pada usia

muda, ukuran tumor yang rata-rata besar, derajat tumor yang lebih tinggi, dan

keterlibatan nodus limfe yang sering.5

Pada tingkat molekuler, tumor payudara tripel negatif paling mendekati fenotip

molekuler seperti basal (basal-like). Analisis tumor payudara (susunan ekspresi gen

atau susunan ekspresi protein) menemukan adanya lima fenotip yang berbeda dari

kanker payudara secara molekuler. Penamaan subtipe ini berdasarkan gambaran

biologis dari jaringan payudara normal yang paling mendekati sel tersebut. Subtipe

ini meliputi luminal A, luminal B, ERBB2, seperti payudara normal (normal breast-

like), dan seperti basal (basal-like). Subtipe ini dapat di reproduksi melewati

kumpulan data dari serial tumor payudara yang berbeda.Fenotip mereka

diekspresikan bebas dari terapi atau dapat dihasilkan dari tumor primer atau dari

metastasis yang akan terjadi.3

Hal yang menarik yaitu, kebanyakan kanker payudara BRCA1 adalah TNBC.

Mereka mengekspresikan fenotip basal-like atau dikenal sebagai marker sitokeratin

basal 5, 14, 17, dan EGFR. Pada pasien dengan kanker payudara basal-like yang

sporadik, terbukti adanya pertubasi dari mekanisme perbaikan dari DNA dependen

BRCA1. Level mRNA BRCA1 menurun pada kanker basal-like dibandingkan

dengan kontrol yang diteliti. Selain itu, ID4, inhibitor dari BRCA1 menurun pada

kanker payudara basal-like.3

Baik kanker payudara basal-like sporadik maupun kanker payudara yang

berhubungan dengan BRCA1 terbukti memiliki ketidakstabilan genomik, dan

biasanya sensitif terhadap agen perusak DNA terutama yang mengandung

platinum.3

Wanita dengan TNBC tidak jauh berbeda dengan wanita yang memiliki kanker

payudara subtipe histologis yang lain dalam staging atau status nodus limfe pada

saat diagnosis ditegakkan (Studi Kanker Payudara Carolina).3

3

a. Pola Rekurensi

Pola rekurensi juga unik. Waktu mean untuk rekurensi pada TNBC adalah 2,8

tahun, sefangkan non-TNBC adalah 5 tahun. Puncak waktu rekurensi semakin

cepat setelah tiga tahun pada TNBC, sedangkan grup non-TNBC semakin rendah

kemungkinan rekurensinya.3

b. Prognosis

Beberapa studi mendemonstrasikan bahwa pasien dengan kanker payudara tripel-

negatif atau kanker payudara basal-like memiliki prognosis yang lebih buruk

daripada subtipe molekuler yang lain.3Kanker Payudara tripel negatif memiliki

Progression Free Survival (PFS) dan Overall Survival (OS) yang buruk. Resiko

rekurensi jangka panjang dalam 5 tahun lebih tinggi pada pasien dengan TNBC

dibandingkan dengan subtipe lain, tetapi tidak sebaliknya. Dengan kata lain, tidak

seperti subtype kanker payudara lainnya yang dapat rekuren 10 tahun setelah

remisi, TNBC memiliki resiko rekurensi yang cenderung memuncak dalam 3

tahun.1

c. Pola Metastase yang Berbeda

Tipe kanker payudara yang berbeda dengan diferensiasi dan ekspresi gen tertentu

memiliki tempat metastasis yang khas. Contohnya, tumor basal-like memiliki

kecenderungan untuk menyebar ke otak (15%) dan paru-paru (prediktor prognosa

yang buruk) dan lebih jarang mengenai tulang dan liver.Selain itu, TNBC memiliki

insiden yang tinggi dalam metastase ke organ visceral. Pada pasien dengan TNBC

bila dibandingkan dengan subtipe lain, metastase ke otak lebih sering terjadi pada

awal perkembangan penyakit dan dihubungkan dengan prognosis yang jelek.1

5. Gambaran Patologi Anatomi

Walaupun istilah tumor basal-like dan TNBC sering digunakan bersamaan, kedua

hal tersebut bukan merupakan sinonim. Tumor payudara tripel-negatif merujuk ke

4

imunofenotip kanker payudara yang secara imunologis, negatif terhadap ER, PR

dan HER2. Studi imunologis ini dilakukan pada media formalin-fixed dan paraffin-

embedded. Kanker payudara basal-like memiliki morfologi sel dengan high-grade

dan berdiferensiasi buruk. Pada umumnya, karsinoma payudara basal-like

morfologinya konsisten yaitu, derajat nuclear yang tinggi, mitotic rate yang tinggi,

dan nekrosis.2

6. Pilihan Pengobatan

Pendekatan pengobatan pada TNBC berbeda dengan kanker payudara jenis

lainnya karena perbedaan dari fenotip molekuler dari penyakit tersebut. Berbeda

dengan kanker payudara luminal, pengobatan dengan terapi hormonal tidak efektif

pada TNBC. Ekspresi HER2/neu juga membatasi penggunaan trastuzumab

(Hercetin). Maka dari itu, kemoterapi konvensional masih menjadi terapi

neoadjuvan, adjuvan, dan penanganan metastase.3

Walaupun prognosis dari TNBC buruk, tetapi kanker ini terkadang sensitif

terhadap kemoterapi. Pada studi menggunakan anthracycline atau pengobatan

berbasis anthracyclina/taxane, kanker payudara subtipe basal-like memiliki

respons patologis komplit yang lebih tinggi (25%-40%) daripada kanker payudara

luminal (7%). Prediktor dari respon terhadap kemoterapi meliputi elevasi level

Ki-67 dan ekspresi ER yang rendah. Dalam analisis satu prospektif, 45% pasien

dengan kanker ERBB2 atau basal-like memiliki respon patologik komplit

(pathological complete response/pCR) dibandingkan dengan pasien kanker

luminal sebanyak 6%.3

Esserman dan kolega, melalui analisis terhadap data trial I-SPY dari pasien yang

mendapatkan kemoterapi ajuvan, mengonfirmasi bahwa baik tumor dengan

fenotip basal atau fenotip tripel-negatif memiliki respon patologik komplit yang

lebih tinggi dari tumor tipe luminal A atau luminal B. Beban kanker residu

(residual cancer burden/RCB) lebih besar pada grup pasien tipe basal atau tumor

5

tripel-negatif dan ini berkorelasi dengan survival bebas penyakit (disease-free

survival/DFS).3

Studi terhadap 100 pasien kanker melaporkan pCR sebanyak 27 % pada subgrup

tumor tipe basal yang dibandingkan dengan 7 % pada pasien subgrup kanker tipe

luminal. Pasien dengan TNBC, memiliki ketahanan menyeluruh (overall

survival/OS) dan DFS 4 tahun yang signifikan lebih buruk daripada pasien dengan

kanker luminal. Relaps pada pasien TNBC terjadi lebih sering pada wanita yang

tidak mengalami pCR setelah kemoterapi neoajuvan. Maka dari itu, wanita

dengan kanker tripel-negatif yang mengalami pCR, tidak berbeda dari segi DFS

ataupun OS yang dibandingkan dengan wanita lain dengan kanker luminal.3

7. Terapi Kegawatdaruratan

Penelitian klinis dalam pengembangan terapi baru bagi TNBC didasari atas

pemahaman mengenai perjalanan transduksi sinyal kompleks yang mengatur

pertumbuhan, daya tahan, dan pengembangan dari kemoresisten di TNBC.3

Studi molekular dari defisiensi BRCA1 sel kanker payudara telah menyiratkan

sensitivitas dari kanker ini terhadap agen perusak DNA, ini terjadi kemungkinan

akibat adanya defek pada proses perbaikan DNA homolog pada sel kanker

tersebut. Jajaran sel ini sangat rentan dan sensitif terhadap obat yang

menyebabkan interstrand cross-link seperti contohnya agen platinum. Kemiripan

profil molekular dari kanker payudara basal-like dengan kanker payudara

defisiensi BRCA1 telah mendorong pemakaian agen platinum dalam pengobatan

kemoterapi pada wanita dengan TNBC stadium lanjut atau metastase.3

Sejalan dengan penelitian diatas, inhibitor poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)

dapat bekerja dengan baik pada kanker dengan defisit BRCA1 dan TNBC

sporadik dengan defek pada BRCA1. Penghambatan pada PARP menurunkan

perbaikan dari rantai tunggal, yang secara tidak langsung meningkatkan kadar

rantai ganda pada kanker BRCA1 dengan defek pathway. Data in vitro

6

menemukan bahwa inhibitor PARP mempengaruhi apoptosis spesifik pada sel

kanker yang defisit BRCA1. Inhibitor PARP saat ini masih diuji coba dan

menunjukkan aktivitas signifikan dalam pengobatan TNBC.3

O’Shaughnessy dkk melaporkan hasil acak percobaan ke-2 dimana wanita dengan

TNBC di acak untuk menerima carboplatin/gemcitabine (Gemzar) atau

carboplatin/gemcitabine ditambah inhibitor PARP BSI-201. Ditambahkannya

BSI-201 memperbaiki taraf keuntungan klinis (Clinical Benefit Rate/CBR),

ketahanan hidup bebas dari progresi penyakit (progression-free survival/PFS) dan

OS dari wanita-wanita ini tanpa memberikan efek samping lebih.3

Inhibitor PARP juga bekerja di kanker defisit BRCA1 sebagai agen tunggal. Tutt

dkk mengobati pasien kanker payudara BRCA1/BRCA2 yang termutasi, rekuren,

kemorefrakter, dengan memberikan inhibitor PARP oral olaparib (AZD2281).

Olaparib ditoleransi baik oleh tubuh, dengan lelah/fatigue sebagai efek samping.

Terdapat 38 % rasio respon keseluruhan (overall response rate). Data mengenai

CBR dan PFS saat ini belum tersedia.3

Berdasarkan bukti preklinis bahwa sel kanker basal-like tergantung terhadap

HER1/EGFR untuk berproliferasi, maka Carey et al mengganti pengobatan pasien

dengan TNBC metastase pada percobaan fase 2 dimana sebelumnya mereka

mendapat antibodi anti-EGFR cetuximab (Erbitux) saja, dengan carboplatin

sampai AUC 2 selama progresi penyakit, atau cetuximab dikombinasikan dengan

carboplatin sampai AUC 2. Pasien yang mendapatkan kombinasi terdepan dari

cetuximab ditambah carboplatin memiliki respon dan CBR yang lebih tinggi

daripada pasien yang hanya mendapatkan cetuximab (18 % dan 27 % melawan 6

% dan 10 %). Kedua grup pasien membaik dengan cepat setelah diberikan

pengobatan (median PFS 2 bulan). Toksisitas derajat tiga yang paling sering

terjadi adalah gatal-gatal pada kulit (6%) dan kelelahan (5%). Terdapat dua kasus

(1,9%) reaksi infus derajat empat.3

7

O’Shaughnessy dkk memulai percobaan fase 2 pada wanita dengan kanker

payudara metastase yang diacak mendapatkan irinotecan/carboplatin ditambah

cetuximab. Pasien dengan cetuximab memiliki respon lebih tinggi (39%)

dibandingkan dengan kontrol (19%) tetapi lebih banyak terjadi diare (50 % vs 18

%) dan trombositopenia (20% vs 12%) dan neutropenia (90% vs 50%).3

Data fase 1 dari percobaan yang mengevaluasi lapatinib (Tykerb) inhibitor EGFR

dan HER2 tirosin kinase menunjukkan toksisitas yang bermakna, tapi memiliki

respon rate yang biasa (6%) pada pengobatan terhdap pasien dengan HER1 dan

atau HER2, dan kanker payudara metastase resisten terhadap trastuzumab.3

Inhibitor Src seperti dasatinib (Sprycel) memiliki aktivitas penghambat yang

signifikan pada sel kanker payudara dan ovarium in vitro. Aktivitas ini mungkin

berhubungan dengan kelebihan ekspresi dari EGFR. Dasatinib saat ini sedang

diteliti pada wanita dengan TNBC stadium dini maupun dengan TNBC stadium

lanjut pada penelitian fase 1 dan fase 2.3

Faktor lain yang menjadi target pengobatan TNBC adalah angiogenesis. Vascular

Endothelial Growth Factor A (VEGF A) antibodi monoklonal spesifik

bevacizumab (Avastin) terbukti sebagai agen yang aktif dalam pengobatan kanker

payudara saat dikombinasikan dengan paclitaxel. Molekul kecil dari inhibitor jalur

VEGF sunitinib (Sutent) juga memiliki efikasi yang baik sebagai agen tunggal

dalam pengobatan pasien TNBC metastase.3

Stabilisasi mikrotubulus oleh ephitilon B analog ixabepilone (Ixempra) dapat

menjadi alternatif lain dalam pengobatan pasien TNBC. Pasien TNBC yang

diterapi dengan ixabepilone memiliki respon lebih baik daripada pasien yang non-

TNBC (26% vs 15%) dalam konteks neoajuvan. Peneliti juga mengamati respon

yang signifikan pada pasien TNBC yang dirawat intensif dengan obat ini,

dibandingkan dengan pasien yang non-TNBC.3

8

Pada dua penelitian fase 3 dari ixabepilone dikombinasikan dengan

cacpecitabine, penambahan ixabepilone terhadap capecitabine pada pasien TNBC

stadium lanjut memanjangkan PFS dari rata-rata 1,7 bulan menjadi 4,2 bulan.

Sebuah penelitian fase 3 saat ini memakai pasien TNBC dengan stadium 1C

sampai IIIC. Wanita-wanita ini di acak untuk menerima A/C x 4 diikuti dengan

paclitaxel mingguan x 12 atau A/C x 4 diikuti dengan ixabepilone per 3 minggu.3

Pada studi kasus ini, pasien kami (inisial TC) diikutkan dalam studi fase 2 dari

oxaliplatin dikombinasikan dengan gemcitabine untuk pasien dengan TNBC

stadium lanjut atau metastasis, atau yang refrakter terhadap kemoterapi

konvensional. Pencitraan untuk follow up dilakukan setelah dua siklus untuk

melihat progresi dari penyakitnya. Kemudian pasien diterapi dengan bevacizumab

dan nanopartikel terikat albumin/paclitaxel (Abraxane). Pasien mengalami respon

parsial yang sangat baik setelah dua siklus dan stabil dari penyakitnya selama

lebih dari dua bulan.3

8. Kesimpulan

Kanker payudara tripel negatif (TNBC) adalah subtipe dari kanker payudara yang agresif

dan memiliki pilihan terapi yang terbatas mengingat tidak adanya respon sel kanker

terhadap pengobatan konvensional anthracycline dan atau regimen yang mengandung

taxane. Penelitian kini mencoba mengidentifikasi molekul sel kanker yang bisa menjadi

terget pengobatan efektif.3

Studi mendatang meliputi eksplorasi mendetail mengenai protein yang diekspresikan oleh

sel kanker TNBC yang membedakannya dengan kanker tipe luminal A atau luminal B, atau

subtipe overekspresi ERBB2, dengan tujuan meningkatkan pengetahuan mengenai jalur

pembentuk fenotip basal-like. Informasi tambahan akan muncul setelah terkuaknya

relevansi dari peran BRCA1 pada TNBC sporadik dan bagaimana cara terbaik untuk

menghubungkan fenomena tersebut dengan inhibitor PARP1 sebagai agen perusak DNA.3

9

Walaupun kemoterapi masih menjadi pilihan terapi utama dari kanker payudara subtipe ini,

agen baru seperti inhibitor PARP, yang menunjukkan efek yang menjanjikan dalam

pengobatan TNBC masih dalam percobaan.2

10

DAFTAR ISI

Halaman Judul

i

Kata Pengantar.......................................................................................................................ii

Daftar Isi................................................................................................................................iii

Pendahuluan....................................................................................................................1

Definisi.............................................................................................................................1

Epidemiologi....................................................................................................................2

Gambaran Klinis.............................................................................................................3

Pola Rekurensi.............................................................................................................4

Prognosis.....................................................................................................................4

Pola Metastase yang Berbeda......................................................................................4

Gambaran Patologi Anatomi...........................................................................................5

Pilihan Pengobatan.........................................................................................................5

Terapi Kegawatdaruratan...............................................................................................6

Kesimpulan......................................................................................................................9

Daftar Pustaka

11