PEMBAHASAN BIOKIMIA

BAB I

PENDAHULUAN

A. LANGKAH-LANGKAH PEMBELAJARAN :

a. Pra Diskusi :

1. Mahasiswa membaca panduan

2. Mahasiswa mencari dan mempelajari literature gangguan sistem

pencernaan

b. Diskusi :

1. Mahasiswa mendiskusikan metabolisme Protein pada sistem pencernaan

2. Mahasiswa mendiskusikan metabolisme Karbohidrat pada sistem

pencernaan

3. Mahasiswa mendiskusikan metabolisme Lemak pada sistem pencernaan

1

BAB II

PEMBAHASAN

METABOLISME PROTEIN

A. PENGERTIAN PROTEIN

Protein berasal dari bahasa yunani ‘preteious’ yang berarti tempat

pertama. Protein menyusun lebih dari 50% massa kering sebagian besar sel.

Meskipun protein beraneka ragam, semuanya merupakan polimer yang

tersusun dari suatu set yang sama, yang terdiri dari 20 asam amino. Polimer

asam amino disebut polipeptida. Protein terdiri dari satu atau lebih polipeptida

yang masing-masing terlipat dan mengupar menjadi struktur berdimensi tiga

yang spesifik (Campbell, N & Reece, J., 2008).

Protein dibuat dari sejumlah besar asam amino yang dirangkai

membentuk rantai oleh ikatan peptida yang menghubungkan gugus amino

berikutnya. Selain itu, beberapa protein mengandung karbohidrat

(glikoprotein) dan lemak (lipoprotein). Rantai asam amino yang lebih kecil

disebut peptida atau polipeptida. Asam amino yang ditemukan didalam

protein. Asam-asam amino ini diidentifikasi dengan 3 huruf atau singkatan

satu huruf (Misal, Glisin : Gly). Berbagai asam amino penting lainnya seperti

ornitin, 5-hidroksitriptofan, L-dopa, taurin dan tiroksin (T4) terdapat didalam ;-

tubuh tetapi tidak ditemukan didalam protein. Pada hewan yang lebih tinggi,

isome- L asam amino adalah satu-satunya bentuk alami. Isomer L hormon

seperti tiroksin jauh lebih aktif daripada isomer D. Asam amino bersifat asam,

netral, atau basa dalam reaksi, bergantung pada proporsi relatif gugus asam

(-COOH) atau basa (–NH2) bebasnya didalam molekul tersebut (Ganong,

W., 2008).

Beberapa asam amino merupakan asam amino yang esensial secara

nutrisi yaitu asam-asam amino yang harus didapatkan dari makanan,

sedangkan asam amino lainnya dapat disintesis in vivo dalam jumlah yang

cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolisme (Ganong, W., 2008).

2

Purin dan Pirimidin

Nukleosida – purin atau pirimidin yag bergabung dengan ribosa –

bukan hanya merupakan komponen sebagai koenzim dan zat tekait (NAD+,

NADP+, ATP, UDPG, dll), melainkan juga komponen RNA dan DNA. Asam

nukleat didalam makanan dicerna dan kandungan purin dan pirimidinya

diabsorpsi, tetapi kebanyakan purin dan pirimidin disintesis nukleotida serta

RNA dan DNA. RNA berada dalam keseimbangan dinamis dengan depot

asam amino, tetapi DNA. Begitu dibentuk secara metabolik stabil seumur

hidup (Ganong, W., 2008).

Purin dan pirimidin yang dibebaskan oleh pemecahan nukleotid dapat

digunakan kembali atau dikataolisasi. Sebagian kecil diekskrei ke dalam urine

vgttt=tanpa mengalami pengubahan. Pirimidin dikatabolisasi menjadi CO2 dna

NH3 dan purin diubah menjadi asam urat (Ganong, W., 2008).

B. SINTESIS PROTEIN

Transkripsi (Transcription) adalah sintesis RNA dibawah arahan

DNA> kedua asam nukleat menggunakan bahasa yang sana dab informasi

hanya ditrankripsi atau disalin, dari satu molekul menjadi molekul lain. Selain

menjadi cetakan untuk sintesis untai komplementer baru saat replikasi DNA,

untai DNA juga bisa berperan sebagai cetakan untuk merakit sekuens asam

amino polipeptida. Untuk gen pengode protein, molekul RNA yang dihasilkan

merupakan transkrip akurat dari instruksi pembangunan bisa protein yang

dikandung oleh gen, mirip dengan transkrip kuliah yang merupakan catatan

nilai-nilai akurat anda. Molekul RNA transkrip bisa dikirimkan dalam banyak

salinan. Tipe molekul RNA ini adalah RNA duta (messenger RNA, mRNA)

karena mengandung pesan genetik dari DNA ke mekanisme penyintesis

protein sel (Campbell, N & Reece, J., 2008).

3

0000000n

Translasi (Translation) adalah sintesis polipeptida, yang terjadi

dibawah arahan mRNA. Selama tahan ini, terjadi perubahan bahasa,. Sel

harus menerjemahkan atau mentranslasi sekuens basa molekul mRNA

dengan sekuens asam amino polipeptida. Tempat translasi adam amoni

adalah ribosom, partikel-partikel kompleks yang memfasilitasi penautan

teratur asam amino menjadi rantai polipeptida (Campbell, N & Reece, J.,

2008).

4

Kamus Kode Genetik

5

BAB I

BIOSINTESIS ASAM AMINO YANG NON ESENSIAL SECARA NUTRISIONAL

Asam Amino yang Nonesensial Secara Nutrisional Memiliki Jalur

Biosintesis Pendek

Enzim glutamat dehidrogenase, glutamin sintase,dan aminotransferase

menempati posisi sentral dalam biosintesis asam amino. Kerja kombinasi

ketiga enzim ini adalah mengubah ion amonium menjadi nitrogen α-amino

dari berbagai asam amino.

Glutamat dan Glutamin. Aminasi reduktif α-ketoglutarat dikatalisis oleh

glutamat dehidrogenase. Aminasi glutamat menjadi glutamin dikatalisis oleh

glutamin sintetase.

Alanin. Transminasi piruvat membentuk alanin.

6

Aspartat dan Asparagin. Transminasi oksaloasetat membentuk aspartat.

Perubahan aspartat menjadi asparagin dikatalisis oleh asparagin sintetase

kecuali bahwa glutamin menyediakan nitrogen, bukan ion amonium. Namun

asparagin sintetase bakteri juga dapat menggunkan ion amnium.

Penggabungan hidrolisis Ppi dengan Pi oleh pirofosfatase memastikan bahwa

reaksi tersebut berlnagsung.

Serin. Oksidasi gugus α-hidroksil pada zat antara glikolisis 3-fosfogliserat

mengubahnya menjadi asam okso, dengan transminasi dan defosforilasi

selanjutnya yang menghasilkan serin.

Glisin. Glisin aminotransferase dapat mengkatalisis sintesis glisin dari

glioksilat dan glutamat atau alanin. Tidak seperti kebanyakan reaksi

aminotransferase, reaksi-reaksi ini sangat cenderung mengarah pada

pempentukan Glisin. Rute penting lain pada mamalia untuk membentuk glisin

adalah darikolin dan serin.

Prolin. Prolin dibentuk dari glutamat melalui pembalikan reaksi-reaksi

katabolisme prolin.

Sistein. Sistein, meskipun secara nutrisional tidak esensial, namun dibentuk

dari metionin yang esensial secara nutrisional. Setelah perubahan metionin

menjadi homosistein, homosistein dan serin membentuk sistationin yang

hidrolisisnya membentuk sistein dan homoserin.

Tirosin. Fenilalanin hidroksilase mengubah fenilalanin menjadi tirosin. Jika

diet mengandung fenilalanin (yang secara nutrisinal esensial) dalam jumlah

memadai, tirosin secara nutrisional menjadi tidak esensial. Tetapi karena

reaksi fenilalanin hidroksilase bersifat ireversibel, tirosin dalam makanan tidak

dapat menggantikan fenilalanin. Katalisis oleh oksigenase berfungsi

campuran ini mengebabkan penggabungkan satu atom O2 dengan

fenilalanindan mereduksi atom yang lain mejadi air. Kemampuan mereduksi

yang dimiliki oleh tetrahidrobiopterin, akhirnya berasal dari NADPH.

Hidroksiprolin dan Hidroksisili. Hidroksiprolin dan hidroksisilin terutama

terdapat pada kolagen. Karena tidak terdapat tRNA untuk kedua asam amino

terhidroksilasi ini, tidak ada hidroksiprolin atau hidroksisiklin dalam makanan

yang terdapat dalam protein. Keduanya mengalami penguraian sempurna.

Hidroksiprolin dan hidroksilisin berasal dari prolin dan lisin, tetapi hanya

setelah asam-asam amino ini tergabung kedalam peptida.

7

Hidroksilasi residu prolil dan lisil yang terikat pada peptida dikatalisis pleh

prolil hidroksilase dan lisil hidroksilase jaringan, termasuk di kulit dan otot

rangka, serta jaringan granulasi luka. Hidroksilase adalah oksigenase yang

memiliki fungsi campiran dan memerlukan substrat O2 molekul, askorbat,

Fe2+, dan α-ketoglutarat. Untuk setiap mol prolin atau lisisn yang

dihidroksilasi, satu mol α-ketoglutarat didekarboksilasi menjadi sukinat. Satu

atom O2 masuk ke dalaam prolin atau lisin, yang lainnya masuk ke sukinat.

Defisiensi vitamin C yang dibutuhkan oleh kedua hidroksilase ini

menyebabkan skorbut.

Valin, Leusin, dan Isoleusin. Sementara leusin, valin, dan isoleusin adalam

asam-asam amino yang esensial secara nutrisional, aminotransferasejaringan

saling mengonversi secara reversibel ketiga asam amino ini serta asam-asam

α-keto-nya. Jadi asam-asam α-keto ini dapat menggantikan asam aminonya

dalam makanan.

Selenosistein, Asam Amino ke-21. Meskipun keberadaannya dalam protein

jarang dijumpai, selenosistein terdapat dibagian aktif beberapa enzim

manusia yang menkatalisisreaksi redoks. Contoh-contohnya mencakup

tioredoksin reduktase, dan deiodinase yang mengubah tiroksin menjadi

triiodotironin. Jika ada, selenosistein ikut serta dalam mekanisme katalitik

enzim-enzim ini, dan penggantian selenosistein oleh sistein dapat

menyebabkan penurunan bermakna aktivitas katalitik. Gangguan pada

selenoprotein manusia diperkirakan berperan dalam tumorigenesis dan

aterosklerosis, dan menyebaban kardiomiopati akibat defisiensi selenium

(penyakit Keshan) (Murray, R. et al., 2009).

Biosintesis selenosistein memerluka L-sistein, selenat (SeO42+) ATP,

tRNA spesifik dan beberapa enzim. L-Serin memberi rangka karbon untuk

selenosistein. Selenofosfat yang dibentuk dari ATP dan selenat berfungsi

sebagai donor selenium. Tidak seperti hidroksiprolin atau hidroksisilin,

selenosistein terbentuk secara co-translasional selama penggabungannya ke

dalam peptida. Antikodon UGA pada tRNA yang tak lazim dan disebut

tRNASec biasanya menandakan STOP. Kemampuan perangkat sintesis

protein untuk mengidentifikasi kodon UGA spesifik-selenosistein berkaitan

dengan elemen insersi selenosistein, suatu struktur stem-loop diregio mRNA

yang tidak ditranslasikan. Selesistein-tRNASec mula-mula ditempeli serin oleh

8

ligase yang menempelkan tRNASec. Penggantian oksigen serin oleh selenium

melibt=atkan selenofosfat yang dibentuk oleh selenosfosfat sintase. Reaksi-

reaksi selanjutnya yang dikatalisis oleh enzim mengubah sisteil-tRNASec

menjadi aminoakril-tRNA dan kemudian menjadi selenosisteil- tRNASec.

Dengan adanya elongation factor (faktor pemanjang) spesifik yang mengenali

selenosisteil- tRNASec, selenosistein kemudian akan bergabung ke dalam

protein (Murray, R. et al., 2009).

9

BAB II

KATABOLISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO

PERGANTIAN PROTEIN TERJADI DI SEMUA BENTUK KEHIDUPAN

Penguraian dan sintetis protein sel yang berlangsung terus menerus

terdapat di semua bentuk kehidupan. Setiap hari, manusia mengganti 1-

2% protein tubuh total, terutama protein otot, penguraian protein dengan

kecepatan tinggi terjadi di jaringan yang mengalami tata-ulang struktur,

misalnya jaringan uterus selama kehamilan, jaringan ekor kecebong

sewaktu metamorphosis, atau otot rangka dalam keadan kelaparan. Dari

asam-asam amino yang dibebaskan, sekitar 75% digunakan kembali.

Nitrogen yang berlebihan membentuk urea. Karena kelebihan asam amino

tidak disimpan, asam-asam amino yang tidak segera digunakan untuk

membentuk protein baru akan cepat diuraikan menjadi zat-zat antara

amfibolik.

PROTEASE & PEPTIDASE MENGURAIKAN PROTEIN MENJADI ASAM

AMINO

Ketentuan suatu protein terhadap penguraian dinyatakan sebagai waktu-

paruhnya (, yakni waktu yang diperlukan untuk menurunkan

konsentrasinya menjadi separuh konsentrasi awal. Waktu paruh protein

hati berkisar antara kurang dari 30 menit sampai lebih dari 150 jam. Enzim-

enzim ‘rumah-tangga’ tipikal memiliki nilai lebih dari 100 jam. Sebaliknya,

banyak enzim regulatorik kunci memiliki 0.5-2 jam. Sekuens PEST, region-

regio yang kaya prolin (P), glutamate (E), serin (S), dan treonin (T),

menargetkan beberapa protein untuk diuraikan secara cepat. Protease

intrasel menghidrolisis ikatan-ikatan peptide internal. Peptide-peptida yang

terbentuk kemudian diuraikan menjadi asam amino oleh endopeptidase

yang memutuskan ikatan-ikatan internal serta oleh aminopeptidase dan

karboksipeptidase yang mengeluarkan asam amino secara sekuensial

masing-masing dari terminal amino dan karboksil. Penguraian peptida

dalam darah, misalnya hormon terjadi setelah lenyapnya gugus asam

sialat dari ujung-ujung nonreduktif rantai oligosakarida hormone tersebut.

14

Asialoglikoprotein mengalami internalisasi oleh reseptor asialoglikoprotein

sel hati dan diuraikan oleh protease lisosom yang disebut kaptesin

(Murray, R. et al., 2009).

Protein-protein ekstrasel, protein yang terikat-membran, dan protein

intrasel yang berumur panjang diuraikan di lisosom melalui proses-proses

yang tidak memerlukan ATP. Sebaliknya, penguraian protein yang

berumur-pendek dan abnormalterjadi di sitosol serta memerlukan ATP dan

ubikuitin. Ubikuitin yang dinamai demikian karena terdapat di semua sel

eukariot, adalah suatu protein kecil (8,5 kDa) yang menargetkan banyak

protein intrasel untuk diuraikan. Struktur primer ubikuitin tidak berubah

selama evolusi (highly conserved). Hanya 3 dari 76 residu yang berbeda

antara ubikuitin ragi dan manusia. Bebrapa molekul ubikuitin melekat ke

protein sasaran melalui ikatan non-α-peptida yang terbentuk antara

terminal karboksil ubikuitin dan gugus ε-amino residu lisil di protein sasaran

(Gambar 28-1). Residu yang terdapat di terminal amino memengaruhi

apakah suatu protein mengalami ubikuitinasi. Met atau Ser terminal amino

menahan, sedangkan Asp atau Arg mempercepat ubikuitinasi. Penguraian

terjadi di kompleks multikatalitik protease yang dikenal sebagai proteasom


HEWAN MENGUBAH NITROGEN α-AMINO MENJADI BERBAGAI

PRODUK AKHIR

Hewan mengeluarkan kelebihan nitrogen sebagai amonia, asam urat, atau

urea. Lingkungan air pada ikan teleostean yang bersifat amonotelik

(mengeluarkan amonia), memaksa ikan tersebut mengekskresikan air

secara terus menerus, dan mempermudah pengeluaran ammonia yang

sangat toksik. Unggas yang harus menghemat air dan menjaga berat

tetaprendah bersifat urikotelik dan mengeluarkan asam urat sebagai guano

semisolid. Banyak hewan daratan, termasuk manusia, bersifat urikotelik

dan mengeluarkan urea yang nontoksikdan larut-air. Kadar urea yang

tinggi dalam darah pada penyakit ginjal merupakan akibat, bukan sebab

gangguan fungsi ginjal (Murray, R. et al., 2009).

15

BIOSINTESIS UREA

Biosintesis urea berlangsung dalam empat tahap: (1) transaminasi, (2)

deaminasi oksidatif glutamate. (3) transporamonia, dan (4) reaksi siklus

urea (Gambar 28-2)

Transaminasi Memindahkan Nitrogen α-Amino ke α-Ketoglutarat yang

Membentuk Glutamat

Transaminasi saling mengonversi pasangan-pasangan asam α-amino dan

asam α-keto (Gambar 28-3). Semua asam amino protein kecuali lisin,

treonin, prolinin, dan hidroksiprolin ikut serta dalam transaminas.

Transaminasi berlangsung reversible dan aminotransferase juga berfungsi

dalam biosintesis asam amino. Koenzim piridoksal fosfat (PLP) terdapat

dibagian katalitik aminotransferase dan banyak enzim lain yang bekerja

pada asam amino. PLP, suatu turunan vitamin , membentuk suatu zat

antara basa Schiff terikat –enzim yang dapat mengalami tata-ulang dengan

berbagai cara. Sewaktu transminasi, PLP yang terikat berfunsi sebagai

pembawa gugus amino. Tata-ulang tersebut membentuk suatu asam α-

keto dan piridoksamin fosfat terikat-enzim yang membentuk basa Schiff

dengan asama keto kedua (Murray, R. et al., 2009).

Alanin-piruvat aminotransferase (alanin aminotransferase) dan glutamat α-

ketoglutarat aminotransferase (glutamate aminotransferase) mengatalisis

pemindahan gugus amino ke piruvat (membentuk alanin) atau α-

ketoglutarat (membentuk glutamat) (Gambar 28-4). Masing-masing amino

transferase bersifat spesifik untuk pasangan lain. Karena alanine juga

merupakan suatu subtract untuk glutamate aminotransferase, semua

nitrogen amino dari asam amino yang mengalami transminasi dapat

terkonsentrasi dalam glutamat. Hal ini penting karena L-glutamat adalah

satu-satunya asam amino yang menjalani deaminasi oksidatif dengan laju

yang cukup tinggi di jaringan mamalia. Jadi, pembentukan ammonia dari

gugus α-amino terjadi terutama melalui nitrogen α-amino L-glutamat.

Transaminase tidak terbatas pada gugus α-amino. Gugus ӧ-amino pada

ornitin, tetapi bukan gugus ε-amino pada lisin- mudah mengalami

16

transaminase. Kadar aminotransferase serum meningkat pada beberapa

keadaan penyakit (lihat Tabel 7-2) (Murray, R. et al., 2009).

L-GLUTAMAT DEHIDROGENASE MENEMPATI POSISI SENTRAL

DALAM METABOLISME NITROGEN

Pemindahan nitrogen amino ke α-ketoglutarat membentuk L-glutamat.

Pembebasan nitrogen ini sebagai ammonia kemudian dikatalisis oleh L-

glutamat dehydrogenase (GDH) hati, yang dapat menggunakan NAD

atau NADP (Gambar 28-5). Perubahan nitrogen α-amino menjadi amonia

oleh kerja terpadu glutmat aminotransferase dan GDH sering disebut

“transdeaminasi.” Aktivitas GDH hati secara alosteris dihambat oleh ATP,

GTP, dan NADH serta diaktifkan oleh ADP. Reaksi yang dikatalisis oleh

GDH bersifat reversible sepenuhnya dan juga berfungsi dalam biosintesis

asam amino (lihat Gambar 27-1) (Murray, R. et al., 2009).

Asam Amino Oksidase Juga Mengeluarkan Nitrogen Sebagai Amonia

Meskipun peran fisiologisnya belum jelas, namun asam L-amino oksidase

di hati dan ginjal mengubah asam amino menjadi suatu asam α-amino

yang mengalami dekomposisi menjadi asam α-keto disertai pembebasan

ion ammonium (Gambar 28-6). Flavin tereduksi mengalami reoksidasi oleh

oksigen molecular, dan membentuk hydrogen peroksida () yang kemudian

terurai menjadi dan oleh katalase.

Indikasi Amonia dapat Mengancam Nyawa

Amonia yang dihasilkan oleh bakteri usus dan diserap ke dalam darah

vena porta dan amonia yang dihasilkan oleh jaringan cepat disingkirkan

dari sirkulasi oleh hati dan diubah menjadi urea. Karena itu, hanya sedikit

(10-20µg/dL) yang normalnya terdapat di darah perifer. Hal ini sangat

penting karena amonia bersifat toksik bagi susunan saraf pusat.

Seandainya darah porta memintas (mem-bypass) hati, kadar amonia darah

sistemik akan meningkat ke kadar toksik. Hal ini terjadi pada gangguan

fungsi hati yang parah atau terjadinya hubungan kolateral antara vena

porta dan vena sistemik pada sirosis. Gejala intoksikasi Amonia

17

mencakup tremor, berbicara pelo, penglihatan kabur, koma, dan akhirnya

kematian. Amonia dapat bersifat toksik bagi otak,sebagian karena zat ini

beraksi dengan α-ketoglutarat yang menurun ini kemudian menggangu

fungsi siklus asam trikarboksilat (TCA) di neutron.

Glutamin Sintase Mengikat Amonia Menjadi Glutamin

Pembentukan glutamin dikatalisis oleh glutamin sintase mitokondria

(Gambar 28-7). Karena pembentukan ikatan amida digabungkan dengan

hidrolisis ATP menjadi ADP dan P, reaksi ini cenderung mengarah pada

pembentukan glutamin. Salah satu fungsi glutamin adalah mengubah

amonia menjadi suatu bentuk yang noontoksik.

Glutaminase & Asparaginase Mendeaminasi Glutamin & Asparagin

Pembebasan hidrolitik nitrogen amida pada glutamin sebagai amonia, yang

dikatalisis oleh glutaminase (Gambar 28-8), sangat condong pada

pembentukan glutamate. Oleh sebab itu, kerja terpadu glutamin sintase

dan glutaminase mengatalisis interkonversi ion ammonium bebas dan

glutamin. Reaksi analog dikatalisis oleh L-asparaginase.

Pembentukan & Sekresi Amonia Mempertahankan Keseimbangan

Asam-Basa

Ekskresi amonia diproduksi oleh sel tubulus ginjal ke dalam urine

merupakan cara untuk menghemat kation dan mengatur keseimbangan

asam-basa. Produksi amonia dari asam amino intrasel ginjal, terutama

glutamin, meningkat pada asidosis metabolic dan menurun pada

alkalosis metabolic (Murray, R. et al., 2009).

UREA ADALAH PRODUK AKHIR UTAMA KATABOLISME NITROGEN

PADA MANUSIA

Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 mol ATP plus 1 mol ion ammonium dan

1 mol nitrogen α-amino aspartate. Lima enzim mengatalisis reaksi-reaksi

yang tampak di gambar 28-9 di tandai dengan nomor. Dari enam asam

amino yang ikut serta, N-asetiglutamat hanya berfungsi sebagai pembawa

18

atom yang akhirnya menjadi urea. Peran metabolik utama ornitin, sitrulin,

dan argininosuknisat pada manusia adalah sintesis urea. Sintesis urea

adalah suatu proses siklik. Karena ornitin yang dikonsumsi dalam reaksi 2

dibentuk kembali di reaksi 5, tidak terdapat pengurangan atau

penambahan netto, ornitin, sitrulin, argininosuknisat, atau arginine. Namun,

ion, ammonium, , ATP, dan aspartate dikonsumsi. Beberapa reaksi pada

sintesis urea berlangsung di matriks mitokondria dan reaksi lain

berlangsung di sitosol (Gambar 28-9).

Karbamoil Fosfat Sintase I Memulai Biosintesis Urea

Kondensasi , amonia, dan ATP untuk membentuk karbamoil fosfat

dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintase I mitokondria (reaksi 1, Gambar

28-9). Bentuk sitosolik enzim ini, yaitu karbamoil fosfat sintase II,

menggunakan glutamin dan bukan amonia sebagai donor nitrogen dan

berfungsi dalam biosintesis pirimidin (lihat Bab 33). Kaarbamoil fosfat

sintase I, enzim pembatas kecepatan pada siklus urea. Hanya aktif jika

terdapat aktivator alosteriknya, yaitu N-asetiglutamat yang meningkatkan

afinitas sintase terhadap ATP. Pembentukan karbamoil fosfat memerlukan

2 mol ATP, yang salah satunya berfungsi sebagai donor fosforil.

Perubahan ATP menjadi AMP dan pirofosfat, yang digabungkan dengan

hidrolisis pirofosfat menjadi ortofosfar, merupakan kekuatan pendorong

untuk sintesis ikatan amida dan ikatan anhidrida asam campuran pada

karbamoil fosfat. Dengan demikian, kerja terpadu GDH dan karbamoil

fosfat, yakni suatu senyawa yang memiliki kemampuan besar untuk

memindahkan gugus. Reaksi tersebut berlangsung secara bertahap.

Reaksi bikarbonat dengan ATP membentuk karbamoil fosfat dan ADP.

Amonia kemudian menggeser ADP yang membentuk karbamat dan

ortofosfat. Fosforilasi karbamat oleh ATP kedua kemudian membentuk

karbamoil fosfat.

Karbamoil Fosfat plus Ornitin Membentuk Sitrulin

L-ornitin transkarbamoilase mengatalisis pemindahan gugus karbamoil

pada karbamoil fosfat ke ornitin, yang membentuk sitrulin dan ortofosfat

19

(reaksi 2, Gambar 28-9), sementara reaksi tersebut terjadi di matriks

mitokondria, baik pembentukan ornitin maupun metabolism sitrulin

selanjutnya berlangsung di sitosol. Oleh karena itu, masuknya oarnitin ke

dalam mitokondria dan keluarnya sitrulin dari mitokondria melibatkan

system pengangkut di membrane dalam mitokondria (Gambar 28-9).

Sitrulin Plus Aspartat Membentuk Argininosuksinat

Argininosuksinat sintase menghubungkan asparat dan sitrulin melalui

gugus amino aspartate (reaksi 3, Gambar 28-9) dan menghasilkan nitrogen

kedua pada urea. Reaksi ini memerlukan ATP dan melibatkan

pembentukan zat-antara sitrulil-AMP penggantian selanjutnya AMP oleh

aspartate kemudian membentuk sitrulin.

Penguraian Argininosuksinat Menghasilkan Arginin dan Fumarat

Penguraian argininosuksinat yang dikatalis oleh argininosuksinase

berlangsung dengan terjadinya retensinitrogen di arginine dan

pembebasan rangka aspartat sebagai fumarat (reaksi 4, Gambar 28-9).

Penambahan air ke fumarat membentuk L-malat, dan oksidasi malat

selanjutnya (yang dependan-NAD) membentuk oksaloasetat. Kedua reaksi

ini analog dengan reaksi siklus asam sitrat (lihat gambar 17-3), tetapi

dikatalisis oleh fumarase dan malat dehydrogenase di sitosol. Transminasi

oksaloasetat oleh glutamat aminotransferase kemudian membentuk

kembali aspartat. Karena itu, rangka karbon aspartate-fumarat berfungsi

sebagai pembawa nitrogen glutamate menjadi prekusor urea.

Pengurain Arginin Membebaskan Urea & Membentuk Kembali Ornitin

Penguraian hidrolitik gugus guanidino arginine yang dikatalisis oleh

arginase hati, membebaskan urea (reaksi5, Gambar 28-9) produk lain,

ornitin, masuk kembali kedalam mitokondria hati untuk memulai sintesis

urea. Ornitin dan lisin adalah inhibitor kuat arginase yang bersaing dengan

arginin. Arginine juga berfungsi sebagai perkusor pelemas otot poten

nitrogen oksida (NO) dalam reaksi dependen- yang dikatalisis oleh NO

sintase (lihat Gambar 48-15)

20

Karbamoil Fasfat Sintase I Adalah Enzim Pemacu pada Siklus Urea

Aktivitas karbamoil fosfat sintase I ditentukan oleh N-asetiglutamat, dengan

kadar steady-stateyang ditentukan oleh laju sintesisnya dari asetil-KoA dan

glutamate serta laju hidrolisisnya menjadi asetat dan glutamate. Reaksi-

reaksi ini masing-masing dikatalisis oleh N-asetil-glutamat sintase dan N-

asetilglutamat hydrolase. Perubahan besar dalam diet tanpa meningkatkan

konsentrasi masing-masing enzim dalam siklus urea sebesar 10 sampai 20

kali lipat. Kelaparan, contohnya meningkatkan kadar enzim yang mungkin

untuk menghadapi peningkatan produksi amonia yang disebabkan oleh

peningkatan penguraian protein.

PENYAKIT METABOLIK PADA SIKLUS UREA

Penyakit-penyakit metabolik yang berkaitan dengan biosintesis urea

relative jarang dijumpai, tetapi parah secara medis serta memberikan

gambaran prinsip-prinsip umum penyakit metabolic berikut:

1. Defek molecular yang berbeda-beda pada suatu enzim dapat

menimbulkan gejala dan tanda yang mirip atau identic

2. Terapi rasional harus didasarkan pada pemahaman tentang reaksi-reaksi

biokimia yang dikatalisis oleh enzim baik pada keadaan normal maupun

terganggu

3. identifikasi zat-zat antara dan produk-produk sampingan yang menumpuk

sebelum terjadinya blok metabolik dapat dijadikan dasar untuk

mengembangkan pemeriksaan penyaring metabolik dapat dijadikan dasar

untuk mengembangkan pemeriksaan penyaring metabolik serta dapat

menunjukkan reaksi-reaksi yang mengganggu.

4. diagnosis pasti memerlukan pemeriksaan kuantitatif aktivitas enzim yang

dicurigai mengalami kelainan

5. akhirnya gen yang menyandi enzim mutan perlu dikolon dan sekuens DNA-

nya dibandingkan dengan gen wild-type untuk mengidentifikasi mutasi (-

mutasi) spesifik yang menyebabkan penyakit.

Semua defek pada sintesis urea menyebabkan intoksikasi amonia. Efek defek

tersebut paling parah jika blok metabolik terjadi di reaksi 1 atau 2 (gambar 28-9)

21

karena jika sitrulin dapat disintesis, sebagian amonia sudah dapat dibersihkan

dengan mengikatkannya secara kovalen pada suatu metabolit organik. Gejala klinis

yang umum dijumpai pada gangguan siklus urea adalah muntah, menghindari

makanan tinggi-protein, ataksia intermiten, iritabilitas, letargi, dan retadarsi mental

berat. Gambaran klinis dan terapi kelima penyakit yang dibahas berikut serupa satu

sama lain. Perbaikan signifikan dan minimalisasi kerusakan otak dapat dicapai

dengan diet rendah-protein yang dikonsumsi dalam jumlah kecil, tetapi sering untuk

menghindari peningkatan mendadak kadar amonia darah (Murray, R. et al., 2009).

SETIAP REAKSI PADA SIKLUS UREA DAPAT BERKAITAN DENGAN

PENYAKIT METABOLIK TERTENTU

Defek pada masing-masing enzim siklus urea pernah dilaporkan. Banyak mutasi

penyebab telah berhasil dipetakan, dan defek spesifik pada enzim-enzim yang

bersangkutan telah diketahu.

N-Asetilglutamat sintase

N-Asetilglutamat esensial untuk aktivitas karbomil fosfat sintase 1 (lihat reaksi 1,

Gambar 28-9). Gen NAGS menyandi N-asetilglutamat sintase yang

mengatalisiskondensasi asetil-KoA dengan glutamat. Defek pada gen NAGS

menyebabkan hiperamonemia berat, yang dalam kasus spesifik ini dapat berespons

terhadap pemberian N-asetilglutamat

Karbomil Fosfat Sintase 1

Defek pada enzim karbomil fosfat sintase 1 (lihat reaksi 1, Gambar 28-9) merupakan

penyebab penyakit metabolik yang relatif jarang (frekuensinya diperkirakan

1:62.000) yang dinamai “hiperamonemia tipe 1”

Pengangkut Ornitin

Sindrom hipernornitinemia, hiperamonemia, dan homositrulinuria (sindrom HHH)

terjadi akibat mutasi gen ORNTI yang menyandi pengangkut ornitin sitosol kedalam

matriks mitokondria menyebabkan siklus urea tidak dapat berjalan sehingga terjadi

hiperamonemia. Tanpa adanya akseptor normalnya, yaitu ornitin, karbamoil fosfat

mitokondria akan mengarbomoilasikan lisin menjadi homositrulin sehingga terjadi

homositrulinuria

22

Ornitin Transkabamoilase

Defisiensi terkait kromosom X yang disebut “hiperamonemia tipe 2” mencerminkan

suatu defek pada ornitin transkabamoilase (reaksi 2, gambar 28-9). Ibu pasien

mengalami hiperamonemia dan tidak menyukai makanan berprotein tinggi. Kadar

glutamin meningkat di darah, cairan serebrospinal, dan urine, mungkin akibat

peningkatan kadar amonia jaringan.

Argininosuksinat Sintase

Selain pasien yang tidak dapat memperlihatkan adanya aktivitas argininosuksinat

sintase (reaksi 3, Gambar 28-9), peningkatan Km untuk sitrulin sebesar 25 kali lipat

juga pernah dilaporkan. Contoh-contoh ini menggambarkan prinsip pertama yang

tercantum di atas. Dalam keadaan sitrulinemia, kadar sitrulin dalam plasma dan

cairan serebrospinal meningkat dan setiap hari 1-2 gram sitrulin diekskresikan.

Arginosuksinase (Argininosuksinat Liase)

Arginosuksinatasiduria yang disertai oleh meningkatkanya kadar arginosuksinat

dalam darah, cairan serebrospinal, dan urine, bermanifestasi sebagai rambut rapuh

dan bernodus (trikoreksis nodusa). Dikenal adanya tipe onset-dini dan onset-lanjut.

Defek metabolik terletak di argininosuksinase (argininosuksinat liase; reaksi 4,

Gambar 28-9). Diagnosis dapat dilakukan in utero pada darah tali pusat atau sel

cairan amnion dengan mengukur aktivitas argininosuksinase di dalam eritrosit.

Arginase

Hiperargininemia adalah suatu penyakit autosom resesif di gen untuk arginase

(reaksi 5, Gambar 28-9). Tidak seperti penyakit siklus urea lainnya, Gejala-gejala

awal hiperargininemia biasanya belum muncul hingga usia 2 sampai 4 tahun. Kadar

arginin dalam darah dan cairan serebrospinal meningkat. Pola asam amino dalam

urine, yang mirip dengan pola lisin-sistinuria, dapat mencerminkan persaingan

arginin dengan lisin dan sistein untuk mengalami reabsorpsi di tubuh ginjal.

Analisis Darah Neonatus dengan Tandem Mass Spectrometry dapat

Mendeteksi Penyakit Metabolik

Penyakit metabolik yang disebabkan oleh ketiadaa atau gangguan fungsional enzim

metabolik dapat sangat parah. Namun, pada banyak kasus, intervensi diet secara

23

dini dapat menghilangkan efek-efek buruk penyakit. Oleh karena iu, deteksi dini

penyakit metabolik merupakan hal yang sangat penting.sejak dimulainya program

pemeriksaan penyaring neonatus di Amerika Serikat pada tahun 196-an, semua

negara bagian kini melaksanakan pemeriksaan penyaring metabolik terhadap

neonatus meskipun cakupannya berbeda-beda untuk masing-masing negara bagian.

Teknik tenderm mass spectrometry yang sangat sensitif dan efektif (lihat bab 4)

dapat menyaring lebih dari dua lusin penyakit metabolik dengan hanya

menggunakan beberapa tetes darah neonatus. Sebagian besar negara bagian, dan

tidak lama lagi mungkin seluruhnya, akan menerapkan tenderm MS untuk

melakukan pemeriksaan penyaring terhadap neonatus guna mendeteksi penyakit

metabolik, seperti asidemia organik, aminoasidemia, penyakit oksidasi asam lemak,

dan defek enzim siklus urea.

Terapi Gen Memberi Hsrspsn untuk mengoreksi Defek Biosintesis Urea

Terapi gen untuk memperbaiki defek pada enzim-enzim siklus urea merupakan

suatu bidang yang sedang banyak diteliti. Telah diperoleh hasil-hasil awal yang

menjanjikan, contohnya, pada model hewan dengan menggunakan vektor

adenovirus yang mengobati sitrulinemia (Murray, R. et al., 2009).

24

BAB III

KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO

KATABOLISME ASAM AMINO BIASANYA DIMULAI DENGAN TRANSAMINASI

Pengeluaran nitrogen α-amino melalui transaminasi (lihat gambar 28.3) adalah

reaksi katabolik pertama asam amino kecuali prolin, hidroksiprolin, treonin, dan lisin.

Rangka hidrokarbon yang tersisa kemudian diuraikan menjadi zat-zat antara

amfibolik seperti yang diringkaskan di gambar 29.1

Asparagin, Aspartat, Glutamin, dan Glutamat. Keempat karbon asparagin

dan aspartat membentuk Okasloasetat (gambar 29.2 atas). Reaksi analog

mengubah glutamin dan glutamat menjadi α-Ketolutarat (gambar 29.2, bawah),

karena enzim-enzim juga melaksanakan fungsi anabolik, tidak ada kelainan

metabolik yang berkaitan denga katabolisme keempat asam amino ini.

Prolin. Karena prolin tidak ikut serta dalam transminasi, nitrogen asam amino

ini dipertahankan selama oksidasinya menjadi dehidroprolin, pembukaan cincin

menjadi glutamat ϒ-semialdehida , dan oksidasi menjadi glutamat, dan hanya

dikeluarkan selama terjadinya transaminasi glutamat menjadi α-ketoglutarat

(Gambar 29.3, atas). Blok metabolik pada hiperprolinemia tipe I terletak di prolin

dehidrogenase. Tidak ada kelainan yang berkaitan dengan katabolisme

hidroksiprolin. Blok metabolik pada hiperprolinemia tipe II terletak di glutamat-ϒ-

semialdehida dehidrogenase yang juga berfungsi dalam katabolisme

hidroksiprolin. Oleh sebab itu, baik katabolisme hidroksiprolin. Oleh sebab itu, baik

katabolisme prolin maupun hidroksiprolin terganggu dan terjadi ekskresi Δ1-pirolin-3-

hidroksi -5-karboksilase (lihat gambar 29.11).

Arginin dan Ornitin. Arginin diubah menjadi omitin, kemudian menjadi

glutamat ϒ-semialdehida yang diubah menjadi α-ketoglutarat, seperti pada prolin

(Gambar 29.3 dibawah). Mutasi pada ornitin θ-aminotransferase menyebabkan

peningkatan ornitin plasma dan urine serta menimbulkan atrofi girus retina . terapi

berupa pembatasan arginin dalam diet. Pada sindrom hiperornitinemia

hiperamonemia , defek pada antiporter ornitin-sitrulin (lihat gambar 28.9) terjadi

25

di mitokondria yang mengganggu transpor ornitin ke dalam mitokondria untuk

digunakan pada sintesis urea (Murray, R. et al., 2009).

26

ENAM ASAM AMINO MEMBENTUK PIRUVAT

Semua karbon pada glisin, serin, alanin, dan sistein serta dua karbon pada

treonin membentuk piruvat dan kemudian asetil-KoA.

Glisin. Kompleks glisin sintase di mitokondria hati memecah glisin menjadi

CO2 dan NH4 dan membentuk N5N10-metilen tetrahidrofolat (Gambar 29-5) .

Glisinuria defek pada reabsorbsi di tubulus ginjal . defek pada hiperoksaluria primer

adalah kegagalan tubuh mengkatabolisme glioksilat yang terbentuk dari deaminasi

glisin. Oksidasi selanjutnya glioksilat menjadi oksalat menyebabkan urolitiasis,

nefrokalsinosis, dan kematian dini akibat gagal ginjal atau hipertensi.

Serin. Setelah diubah menjadi glisin yang dikatalisis oleh Serin

Hidroksimetiltransferase(Gambar 29-6), Serin mengalami katabolisme serupa

dengan katabolisme glisin.

Alanin. Transaminasi alanin membentuk piruvat. Mungkin karena alasan-

alasan yang sangat rumit pada katabolisme glutamat dan aspartat, adanya defek

metabolik pada katabolisme alanin tidak diketahui.

Sistein. Sistein mula-mula direduksi menjadi sistein oleh Sistein Reduktase

(gambar 29-7). Dua jalur berbeda kemuda mengubah sistein menjadi piruvat

(Gambar 29-8).

29

Terdapat banyak kelainan pada metabolisme sistein . Pada sistin-lisinuria

(Sistinuria) , yakni suatu kelainan pada reabsorbsi asam amino di ginjal, terjadi

ekskresi sistin, lisin, arginin, dan ornitin. Diluar timbulnya batu sistin, sistinuria

bersifat jinak. Disulfida campuran L-sistein dan L-Homosistein (Gambar 29-9) yang

diekskresikan oleh pasien dengan sistinuria lebih larut daripada sistin dan

mengurangi pembentukan batu sistin. Beberapa defek metabolik menyebabkan

Homosisteinuria yang responsif dan nonresponsif terhadap vitamin B6.

Gangguan pada transpor sistin yang diperantarai oleh pembawa menyebabkan

sistinosis (penyakit penimbuna sistin) berupa pengendapan kristal sistinsi jaringan

dan kematian dini akibat gagal ginjal akut. Meskipun data epidemiologi

30

mengisyaratkan adanya hubungan antara homosistein merupakan suatu faktor

resiko penyebab kardiovaskular.

Treonin. Treonin dipecah menjadi asetaldehida dan glisin. Oksidasi

asetaldehida menjadi asetat diikuti oleh pembentukan asetil-KoA (Gambar 29-10).

Katabolisme glisin telah dibahas sebelumnya.

4-hidroksiprolin. Katabolisme 4-hidroksi-prolin membentuk secara berurutan,

L-Δ1-pirolin-3-hidroksi-5-karboksilat, ϒ-hidroksi-L-glutama-ϒ-semialdehida. Eritro-ϒ-

hidroksi-L-glutamat, dan α-keto- ϒ-hidroksi-glutarat. Penguraian tipe-aldol kemudian

membentuk glioksilat plus piruvat (Gambar 29-11). Defek pada 4-Hidroksiprolin

dehidrogenase menyebabkan Hiperhidroksiprolinemia. Yang bersifat jinak. Tidak

terdapat gangguan terkait pada katabolisme prolin (Murray, R. et al., 2009).

31

DUA BELAS ASAM AMINO MEMBENTUK ASETIL Ko-A

Tirosin. Gambar 29-12 adalah diagram konversi tirosin menjadi zat-zat antara

amfibolik. Karena askorbat merupakan reduktan untuk perubahan р-

hidroksifenilpiruvat menjadi homogenrisat. Pasien dengan skorbut mengekskresikan

produk-produk yang tidak sempurna teroksidasi pada katabolisme tirosin.

Katabolisme selanjutnya membentuk maleilasetoasetat, fumarilasetoasetat, fumarat,

asetoasetat, dan akhirnya menjadi asetil-KoA.

Defek metabolik yang mungkin pada tirosinemia tipa I (Tirosinosis) mungkin

terletak di fumarilasetoasetat hidrolase (reaksi 4, gambar 29-12). Terapi berupa diet

rendah-tirosin dan fenilalanin. Tirosinesis akut dan kronik tidak diobati menyebabkan

kematian akibat gagal hati. Metabolit-metabolit lain tirosin juga diekskresikan pada

tirosinemia tipe II (siandrom richner-hanhart) suatu defek pada tirosin amino

transferase. (reaksi 1, gambar 29-12), dan pada tirosinemia neonatus, akibat

berkuranganya aktifitas p-hidroksifenilpiruvat hidroksilase (reaksi 2, gambar 29-12).

Tetapi berupa diet rendah protein.

Alkaptonuria pertamakali diketahui dan dilaporkan pada abad 16. Penyakit

yang diuraikan pada tahun 1859 ini, menjadi dasar bagi gagasan klasik Garrod

mengenai penyakit metabolik herediter. Defeknya adalah ketiadaan homogentisat

oksidase (reaksi 3, gambar 29-12). Urine menjadi gelap jika terpajan oleh udara

akibat oksidasi homogentisar menjadi benzokuinon asetat yang mengalami

polimerisasi dan berikatan dengan jaringan ikat.

Fenilalanin. Fenilalanin mula-mula diubah menjadi tirosin (lihat gambar 27-10).

reaksi-reaksi selanjutnya adalah reaksi yang terjadi pada tirosiun (gambar 27-12).

Hiperfenilalaninemia terjadi akibat defek pada fenilalanin hidroksilase itu sendiri

(Tipe I, fenilketonuria klasik atau PKU), pada dihirdobiopretin reduktase (tipe II

33

dan III) atau pada biosintesis dihidrobiopretin(Tipe IV dan V) (gambar 27-10).

Katabolit-katabolit alternatif diekskresikan (gambar 27-13). Diagnosis pranatal defek

fenilalanin hidroksilase atau dihidrobiopterin reduktase dipermudah oleh adanya

probe DNA. Diet rendah-fenilalanin dapat mencegah retardasi mental pada PKU

(frekuensi 1:10.000 kelahiran) . meningkatnya kadar fenilalanin darah mungkin

belum terdeteksi hingga 3-4 hari pascapartum. Hasil positif palsu pada bayi prematur

mungkin mencerminkan belum terjadinya pematangan enim-enzim dalam pada

katabolisme fenilalanin. Pemeriksaan penyaring yang lebih kuno dan kurang dapat

diandalkan adalah pengunaan FeCl3 untuk mendeteksi fenilpirubat dalam urine.

Pemeriksaan penyaring PKU dengan menggunakan FeCl3, bersifat wajib dibanyak

negara, tetapi di Amerrika Serikat cara ini umumnya telah diganti dengan tandem

mass spetrometry,

34

Lisin. Enam reaksi pertama pada katabolisme L-lisin di hati manusia

membentuk krotonil-KoA, yang kemudian diuraikan menjadi Asetil-KoA, dan CO2

oleh reaksi-reaksi katabolisme asam lemak. Pada pembahasan selanjutnya, angka

yang diberi lingkaran merujuk pada reaksi dengan angka yang sama di Gambar 29-

14.

35

Reaksi 1 dan 2 mengubah basa Schiff yang terbentuk antara α-ketoglutarat

dan gugus c-amino lisin mejadi L-αaminoadipat-θ-semialdehida menjadi L-α-

aminodipat-θ-semialdehida. Kedua (reaksi 2) diikuti oleh transatu enzim

bifungsional, aminoadipat semialdehida sintase (juga disebut lisin 2-oksaglutarat

reduktase sakaropin dehidrogenase). Reduksi L-α aminoadipat-θ-semialdehida

menjadi L-α-aminodipat (reaksi 2) diikuti oleh transaminasi menjadi α-ketoadipat

(reaksi 1). perubahan menjadi tioester glutaril KoA (reaksi 1) diikuti oleh

dekarboksilasi glutaril –KoA menjadi krotonil-KoA (reaksi 2). Reaksi-raksi

selanjutnya adalah reaksi jenuh dengan jumlah atom karbon ganjil.

Defek metabolik yang berkaitan dengan reaksi jalur katabolik lisin adalah

hiperlisinemia. Hiperlisinemia dapat terjadi akibat suatu defek pada aktifitas 1 atau 2

38

pada enzim bifungsional aminodipat semialdehida sintase. Hiperlisinemia akan

disertai oleh peningkatan kadar sakaropin darah hanya jika defek tersebut

melibatkan aktifitas 1. Defek metabolik di reaksi 2, menyebabkan suatu penyakit

metabolik herediter yang disebabkan oleh degenerasi korteks dan striarum, dan

ditandai oleh peningkatan konsentrasi asam glutarat serta metabolit-metabolitnya,

asam glutakonat dan asam 3-hidroksi-glutarat. Yantangan dalam penanganan defek-

defek metabolik ini adalah membatasi asupan L-lisin dalam diet tanpa menyebabkan

malnutrisi.

Triptofan. Triptofan diuraikan menjadi zat-zat antara amfibolik melalui jalur

kinurenin-antranilat (gambar 29-15). Triptofan oksigenase (triptopan pirulase)

membuka cincin indol, menggabungkan molekul oksigen, dan membentuk N-

formilkinurenin. Triptofan oksigenase, suatu metaloprotein porfirin besi yang dapat

diinduksi di hati oleh kortokosteroid adrenal da oleh triptofan, dihambat melalui

umpan balik oleh turunan asa nikotinat, termasuk NADPH. Pengeluaran gugus formil

[ada N-formilkiurenin melalui hidrolisis di katalisis oleh kinurenin formilase dan

mengjasilkan kinurenin. Karena kinureninase memerlukan piridoksal fosfat, ekskresi

xanturenat. (gambar 29-16). Sebagai respons terhadap pemberian triptofan

merupakan petunjuk diagnostik adanya defisiensi Vitamin B. Penyakit Hartnup

mencerminkan gangguan transpor triptofan dan asam amino netral lain di usus dan

ginjal. Turunan-turunan indol dari triptofan yang tidk terserap yang dibentuk oleh

bakteri usus diekskresikan. Defek ini membatasi ketersediaan triptofan untuk

biosintesis niasin dan merupakan penyebab munculnya gejala dan tanda mirip

pelagra.

Metionin. Metionin bereaksi dengan ATP membentuk S-adenosilmetionin

yakni “metionin aktif” (gambar 29-17).. reaksi reaksi- selanjutnya membentuk

propionil-KoA (gambar 29-18) dan akhirnya suksinil-KoA (gambar 20-2) (Murray, R.

et al., 2009).

REAKSI-REAKSI AWAL SAMA UNTUK KETIGA ASAM AMINO RANTAI-

BERCABANG

Reaksi 102 pada gambar 29-19 analog dengan reaksi pada katabolisme asam

lemak. Setelah transaminasi, ketiga asam α-keto mengalami dekarboksilasi oksidatif

39

yang dikatalisis oleh asam α-keti ranta bercabang dehidrogenase di mitokondria.

Kompleks enzim multimerik suatu dekarboksilase, transasilase, dan dihidrolipolil

dehidrogenase ini sangar mirip dengan piruvat dehidrogenase (gambar 18-5).

Regulasinya juga sangat mirip dengan regulasi piruvat dehidrogenase yaitu

diinaktifkan melalui fosforilasi dan direaktivasi melalui defosforilasi (gambar 18-6).

40

Reaksi 3 analog dengan dehidrogenasi asil lemak-KoA tioester (gambar 22-3).

Pada isolverat asidemia konsumsi makanan yang kaya protein akan meningkatkan

kadar isovelverat, yaitu produk deasilasi isovaleril,-KoA. gambar 29-20, 29-21, dan

42

29-22 melakukan reaksi reaksi berikutnya yang unik untuk masing-masing rangka

asam amino (Murray, R. et al., 2009).

PENYAKIT METABOLIK PADA KATABOLISME ASAM AMINO RANTAI-

BERCABANG

Sesuai dengan namanya, bau urine pada maple syrup urine disease (ketonuria

rantai-bercabang) mirip dengan bau sirup maple atau gula hangus. Defek biokimia

[enyakit tersebut mengenai kompleks asam α-hidroksi (asam α-keto tereduksi) di

dalam plasma dan urine meningkat. Mekanis toksisitas tidak diketahui. Diagnosis

dini terutama sebelum usia 1minggu, ditegakkan dengan analisis enzimatik.

Penggantian segera amino yang tidak mengandung leusin, isoleusin, dan valin

mencegah kerusakan otak dan kematian dini.

Mutasi di komponen dihidrolipoat reduktase mengganggu dekarboksilasi asam

α-ketoglutarat. Pada ketonuria rantai-bercabang intermitten, asam α-keto

dekarboksilase mempertahankan sebagian aktifitasnya, dan gejala timbul

belakangan. Enzim yang terganggu pada asidemia isovalerat, adalah isovaleril-KoA

dehidrogenase (reaksi 3, gambar 29-19). Konsumsi proteion dalam jumlah

berlebihan akan menyebabkan muntah, asidosis dan koma. Isovaleril KoA yang

menumpuk dihidrolisis menjadi isovalerat dan diekskresikan

43

BAB IV

PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS

Glisin

Metabolit dan obat yang diekskresikan sebagai konjugat glikin larut-air antara lain

adalah asam glikokolat (Bab 26) dan asam hipurat yang dibentuk dari zat aditif

makanan benzoat (Gambar 30-1). Banyak obat, metabolit obat, dan senyawa lain

dengan gugus karboksil diekskresikan di urin sebagai konjugat glisin. Glisin

tergabung ke dalam kreatin (lihat Gambar 30-8), nitrogen dan αkarbon glisin

tergabung ke dalam cincin pirol dan metilen menjembatani karbon-karbon heme

(bab 31), dan keseluruhan molekul glisin menjadi atom-atom purin 4, 5, 7 (Gambar

33-1).

α-Alanin

Bersama dengan glisin, α-alanin membentuk fraksi utama asam-asam amino bebas

dalam plasma .

β-Alanin

β-Alanin, suatu metabolit sistein (Gambar 33-9), terdapat dalam koenzim A (Gambar

44-18) dan sebagai β-alanil dipeptida, terutama karnosin (lihat bawah). Jaringan

mamalia membentuk β-alanin dari sitosan (Gambar 33-9), karnosin, dan anserin

(Gambar 30-2). Jaringan mamalia melakukan transminasi β-alanin untuk membentuk

malonat semialdehida. Kadar β-alanin, taurin, dan β-aminoisobutirat di cairan tubuh

dan jaringan meningkatkan pada heper β-alanemia, suatu gangguan metabolik yang

jarang dijumpai.

Β-Alanil Dipeptida

Β-alanil dipeptida karnosin dan anserin (N-metil-karnosin) (Gambar 30-2)

mengaktifkan ATPase mosin, mengikat tembaga, dan meningkatkan penyerapan

tembaga. Amidazol β-alaanil menyangga pH otot rangka yang berkontraksi secara

anaerob. Biosintesis karnosin dikatalis oleh karnosin sintetase dalam bentuk reaksi

dua-tahap yang melibatkan pembentukan asil-adenilat β-alanil ke L-histidin.

ATP + β-Alanin β-Alanil-AMP + Ppi

Β-Alanil – AMP + L-Histidin Karnosin + AMP

Hidrolisin karnosin menjadi β-alanin dan L-histidin dikatilisis oleh karnosinase.

Gangguan herditer defisiensi karnosinase ditandai oleh karnosinuria.

48

Homo karnosin (Gambar 30-2) yang terdapat di otak manusia dengan kadar

yang lebih tinggu daripada karnosin, disintesis di jaringan otak oleh karnosin

sintetase. Karnosinase serum tidak menghidrolisis homokarnosin.

Homokarnosinosis, suatu penyakit genetik yang langka, menyebabkan paraplegia

spastik progesif dan retardasi mental.

Serin

Serin ikut serta dalam biosintesis sfingosin (Bab 24), serta biosintesis purin dan

pirimidin, tempat senyawa ini membentuk karbon 2 dan 8 purin dna gugus metil timin

(Bab 33).

Serin, Treonin, dan Tirosin Terfosforilasi

Fosforilasi dna defosforilasi residu seril, treonil, dan tirosil mengatur aktivitas enzim

tertentu pada metabolisme lipid dan karbohidrat serta sifat protein yang ikut serta

dalam kaskade transduksi sinyal.

Metion

S-Adenosilmetionin, sumber utama gugus metil di tubuh, juga menyumbangkan

rangka karbonnya untuk biosintesis bagian 3-diaminopropan pada poliamin spermin

dan spermidin (Gambar 30-4).

Sistein

49

L-Sistein dalah prekursor bagi tiotanolamin koenzim A dan prekursor taurin yang

berkonjugasi dengan asam empedu, misalnya asam taurokolat (Bab 26).

Histidin

Dekarboksilasi histidin menjadi histamin dikatalisis oleh asam L-amino aromatik

dekarboksilasi dopa, 5hidroksitriprofan, fenilanin, tirosin dan triptofan. Asam α-metil

amino yang menghambat aktivitas dekarboksilase, digunakan sebagi obat

antihipertensi. Senyawa histidin yang terdapat di dalam tubuh manusia antara lain

adalah argotionein, karnosin, dan anserin dalam makanan (Gambar 30-2). Kadar 3-

metilhistidin dalam urine pasien dengan penyakit Wilson sangat rendah.

Ornitin dan Arginin

Arginin adalah donor formamidin untuk sintesis kreatin dan melalui ornitin

menghasilkan putresin, spermin, dan spermidin. Arginin juga merupakan prekusor

50

molukel sinyal antar sel, nitrogen oksida (NO) yang berfungsi sebagai

neurotransmitter, pelemas otot polos, dan vasodilator. Sintesis NO, yang dikatalis

oleh NO sintase, melibatkan reaksi L-arginin dependen-NADPH dengan O2 untuk

menghasilkan L-Sitrulin dan NO.

Poliamin

Poliamin spermidin dan spermin yang berfungsi dalam ploriferasi dan pertumbuhan

sel merupakan faktor pertumbuhan untuk biakan sel mamalia dan menstabilkam sel

utuh, organel subselular, dan membran. Poliamin dalam dosis farmakologi bersifat

hipotermik dan hipotensif. Karena memiliki banyak DNA muatan positif, poliamin

mudah berikatan dengan DNA dan RNA.

Triptofan

Setelah terjadinya hidroksilasi triptofan menjadi 5-hidroksitriptofan oleh tirosin

hidroksilase hati, dekarboksilasi selanjutnya menghasilkan serotonin (5-

hidroksitriptamin), yakninsuatu vasokontriktor kuat dan stimulator kontraksi otot

polos. Katabolisme serotonin diawali oleh deaminasi oksidatif menjadi 5-

hidroksiindol-3-asetat yang dikatalis oleh monoamin oksidase. Stimulasi psikis yang

terjadi setelah pemberian iproniazid terjadi karena kemampuan senyawa ini

memperlama kerja serotonin dengan menghambat monoamin oksidase. Pada

karsinoid (argentafinoma), sel tumor memproduksi serotonin secara berlebihan.

Metabolot serotonin dalam urin pada pasien dengan karsinoid antara lain adalan N-

asetilserotonin glukuronida dan konjugat glisin dari 5-hidroksi-indolasetat. Serotonin

dan 5-metoksitriptamin dimetabolisme menjadi asam asam turunannya oleh

monoamin oksidase. N-asetilserotonin, yang diikuti oleh O-metilasi di corpus pineale,

membentuj melatonin. Melatonin dalam darah akan diserap oleh semua jaringan

termasuk otak, tetapi juga cepat di metabolisme melalui hidroksilasi diikuti oleh

konjugasi dengan sulfat atau asam glukuronat.

Jaringan ginjal, hati, dan bakteri feses mengubah triptofan menjadi triptamin,

kemudian menjadi indol 3-asetat. Katabolit utama triptofan dalam urine normal

adalah 5-hidroksi-indolasetat dan indol 3 asetat

Tirosin

Sel saraf merubah tirosin menjadi epinefrin dan norepinefrin. Meskipun dopa juga

merupakan zat antara dalam pembentukan melanin, berbagai enzin

menghidroksilasi tirosin di melanosit. Dopa dekarboksilase, suatu enzim yang

memerlukan piridoksal fosfat, membentuk dopamin. Hidroksilasi selanjutnya oleh

51

dopamin beta oksidase kemudian membentuk norepinefrin. Di medula adrenal,

feniletanolamin-N-metiltransferase menggunakan S-adenosilmetionin untuk

memetilasi amin primer norepinefrin, yang membentuk suatu epinefrin. Tirosin juga

merupakan suatu prekusor triiodotironin dan tiroksin.

Kreatinin

Kreatinin di bentuk di otot dari kreatin fosfat melalui dehidrasi nonenzimatik

ireversibel dan pengeluaran fosfat. Ekskresi kreatinin dalam urin 24 jam setara

dengan massa otot. Glisin, arginin, dan metionin ikut serta dalam biosintesis kreatin.

Sintesis kreatin dituntaskan melalui metilasi guanidoasetat oleh S-adenosilmetionin.

Gamma Amino butirat

Gamma aminobutirat (GABA) berfungsi di jaringan otak sebagai neurotransmitter

inhibitorik dengan mengubah potensial transmembran. Zat ini dibentuk melalui

dekarboksilasi L-glutamat, suatu reaksi yang dikatalis oleh L-glutamat

dekarboksilase. Transaminasi gamma aminobutirat membentuk suksinat

semialdehida yang kemudian dapat mengalami reduksi menjadi hidroksibutirat,

dalam reaksi yang dikatalis oleh L-laktat dehidrogenase, atau oksidasi menjadi

suksinat dan kemudian melalui siklus asam sitrat menjadi CO2 dan H2O. Suatu

kelainan genetik yg langka pada metabolisme GABA adalah kelainan GABA

aminotranferase, yakni suatu enzin yang ikut serta dalam katabolisme GABA setelah

pelepasan pascasinapsnya di jaringan otak. Defek suksinat semialdehida

dehidrogenase merupakan penyabab gangguan metaboli jarang lainnya pada

katabolisme gamma gangguan metabolik jarang lainnya pada katabolisme gamma

aminobutaat yg ditandai oleh asiduria 4-hidroksibutarat (Murray, R. et al., 2009).

52

BAB V

POFIRIN & PIGMEN EMPEDU

METALOPORFIRIN & HEMOPROTEIN PENTING DALAM ALAM

Profirin adalah senyawa siklikyang dibentuk oleh ikatan emparcicin pirol

melalui jembatan metin (__HC==) . sifat khas profirin adalah pembentukan

kompleks dengan ion logam yang terikat pada atom nitrogen cincin pirol.

Contohnya adalah profirin besi yang mengandung magnesium yaitu klorofil

( pigmen fotosintesis pada tumbuhan )

Protein yang mengandung heme (hemoprotein ) tersebar luas di alam.

Contohnya hemoprotein penting pada manusia dan hewan tercantum di Tabel

31-1.

Profirin Alam Memiliki Rantai Samping Pengganti di Nukleus Profirin

Profirin yang terdapat di alam merupakan senyawa yang memiliki berbagai

rantai samping yang menggantikan 8 atom karbon di nukleus profirin seperti

diperlihatkan di gambar 31-1, sebagai salah atu cara mudah untuk

memperlihatkan subsitusi ini. Fischer mengusulkan suatu rumus ringkas

dengan menghilangkan jembatan metin dan masing-masing cincin pirol

diperlihatkan sebagai delapan subsituen yang diberi nomor lihat gambar 31-

12. Berbagai profirin disajikan di gambar 31-2, 31-3, dan 31-4.

Susunan subssituen asetat (A) dean propinat (P) di uroprofirin yang

diperlihatkan di gambar 31-2 bersifat asimetris 9 di cincin IV, subtituen A dan

P seharusnya terbalik). Profirin bertipe subsitusi asimetris ini dikalsifikasikan

sebagai profirin tipe III. Profirin yang susunan subsituennya yang benar-benar

simetris digolongkan sebagai profirin tipe I. Hanya tipe I dan III yang

ditemukan di alam dan tipe III jauh lebih banyak dijumpai gambar ( 31-3 )

merupakan profirin tipe III. Namun senyawa-senyawa ini kadang dianggap

termasuk seri IX karena berada di urutan kesembilan dalam suatu rangkaian

isomer yang dipostulasikan oleh Hans Fischer Pioner yang berkecimpung

dalam bidang kimia profirin (Murray, R. et al., 2009).

HEME DISINTESIS DARI SUKSINIL – KoA & GLISIN

Dalam sel hidup, heme sisintesis melalui suatu jalur yang telah banyak diteliti,

dua buah awal sintesi heme adalah suksinil-KoA yang berasal dari siklus

53

asam sitrat di mitokondria dan asam amino glisin. Pridoksal posfat juga

diperlukan dalam reaksi sintesis heme untuk mengangktifkan glisin. Produk

reaksi penggabungan antara suksinil-KoA dan glisin adalah asam a-amino B-

keroadipat, yang cepat di dekarboksilasi untuk membentuk asam

aminolevulinat (ALA) (gambar 31-5) .Rangkaian reaksi ini dikatalisi oleh ALA

sintase, yaitu enzim penentu kecepatan biosintesis profirin dalam hepar

mamalia. Sintesis ALA terjadi di mitokondria. Di sitosol, dua molekul ALA

disatukan oleh enzim ALA dehidratase untuk pembentukan dua molekul air

dan satu profobilinogen ( PBG ) ) Gambar 31-5) ALA dehidrase merupakan

suatu enzim yang mengandungseng dan peka (Murray, R. et al., 2009).

Terhadap inhinis oleh timbal seperti yang dapat terjadi pada keracunan timbal

Pembentukan tetrapirol siklik-yi. Suatu profirin-terjadi melalui

kondensai empat molekul PBG (gambar 31-6) kempat molekul ini memadat

dari arah kepala ke ekor untuk membentuk sebuah tetrapirol linier , yaitu

hidroksimetilbilan (HMB). Reaksi ini dikatalisi oleh utoporfirinogen 1 sintase

yang juga disebut PBG diaminase atau HMB sintase. HMB mengalami

siklisasi secara spontan untuk membentuk uroporfirinogen 1 ( sisi kiri gambar

31-6 ) atau diubah menjadi uroporfirinogen III oleh kerja uroporfirinogen

sintase sisikanan gambar 31-6, pada kondisi normal uropofibrinogen yang

terbentuk hampir seluruhnya berada dalam bentuk isomer III tetapi pada

54

Profiria tertentu di bahas di bawah terjadi pembentukan isomer tipe 1

profirinogen dalam jumlah berlebihan (Murray, R. et al., 2009).

Perhatikan bahwa kedua uroporfibrinogen ini memiliki cincin-cincin

pirrol yang yang dihubngkan oleh jembatan mitilien (--CH2--) yang tidak

membentuk suatu sistem cincin terkonjugasi. Oleh sebab itu senyawa-

senyawa ini tidak berwarna seperti semua porfirinogen namun porfirinogen

mudah mengalami auto-oksidasi menjadi porfirin berwarna, oksidasi ini

dikatalisi oleeh sinar dan oleh porfirin yang terbentuk

Uroporfibrinogen III diubah menjadi koproporfibrinogen III oleh

dekarboksilasi semua gugus asetat ( A ), yang mengubah asetat menjadi

subsituen metil (M). Reaksitersebut dikatalisi oleh uroporfibrinogen III yang

kemudian menjadi protoporpirin III. Perubahan ini terjadi dalam beberapa

tahap. Enzim mitokondria koproporfirinogen oksidase mengatalisis

dekarboksilasi mengatalisis dekarboksilasi dan oksidasi dua rantai sisi

propionat untuk membentuk protopolfirinogen enzim ini hanya mampu bekerja

55

pada koproforfirinogen tipe III yang dapat menjelaskan mengapa protoporfiri I

umumnya tidak ditemukan di alam okidasi protoporfirinogen menjadi

protoforfirin dikatalisi oleh enzim mitokondria yang lain, protoforfirinogen

oksidase di hati mamalia, perubahan koproforinogen menjadi protoporfirin

memerluka okigen dalam bentuk molekul (Murray, R. et al., 2009).

Pembentukan Heme Memerlukan Penggabungan Besi dengan

Protoporfirin

Tahap terakhir ssintesi heme adalah penggabungan besi pero dengan protopr

pirin dalam suatu reaksi yang dikatalisi oleh perokelatase ( heme sintase),

yaitu enzim mitokondria yang lain ( gambar 31-4 )

Ringkasan tahap-tahap biosintesi turunan porfirin dari PBG disajikan di

gambar 31-8 , 3 enzim terakhir dijalur ini dan ALA sintase terletak di

mitokondria, sedangkanterhadap inhibisi oleh timbal, seperti yang terhjadi

pada keracunan timbal.

Pembentukan tertapirol siklik –yi porpir terjadi melalui kondensasi 4 molekul

PBG ( gambar 31-6) keempat molekul ini memadat dari arah kepala ke ekor

untuk emmebentuk sebuah tetrapirol linier yaitu hidroksimetilbilal ( HMB).

reaksi ini dikatalisis oleh utoporfirinogen I sintase yang juga disebut PBG

diaminase atau HMB sinatse. HMB mengalami siklisasi secara spontan untuk

membentuk uroporfirinogen I ( sisi kiri gambar 31-6) atau diubah menjadi

uroporfirinogen III oleh kerja uporfirinogen III sintase ( sisi kanan gambar 31-

6). Pada kondisi normal uporfirinogen yang terbentuk hampir seluruhnya

berada dalam bentuk isomer 3, tetapi pada tabel 31-1 contoh beberpa

hemoprotein manusia dan hewan yang penting.

56

Enzim-enzim lain terletak di sitosol. Baik bentuk eritroid maupun noneritroid

( housekeeping) dari keempat enzim pertama ini dapat ditemukan. Biosintesi

heme terjadi di sebgaian besar sel mamalia kecuali eritrosir matang yang

tidak mengandung mitokndria. Namun, sekitar 85% sintesis heme terjadi di

sel prekursor eritroid di sumsum tulang dan sebagian besar sisinya di

hepatosis .

Porfirinogen yang dijelaskan di atas tidaklah berwarna dan

mengandung 6 atom hidrogen tambahan bila dibandingkan dengan porfirin

berwarna padanannya. Porfirin teredukasi inilah ( porfirinogen), dan bukan

porfirin padnannya tyang merupakan zat antara sekati dalam bioseintesis

protoporfirin dan hem (Murray, R. et al., 2009).

ALA Sintase Adalah Enzim Regulatorik Kunci dalam Biosintesis Heme di

Hepar

ALA Sintase terdapat dalam bentuk simpatik ( ALAS 1) dan etiroid

(ALAS 2). Reaksi pennentu kecepatan dalam sintesis heme di hati adalah

reaksi yang dikatalisis oleh ALAS 1. Gambar 31-5 suatu enzim regulatorik.

Heme tampaknya bekerja sebagai regulator negatif pembentukan ALAS 1,

mungkin melalui suatu molekul aporepresor. Mekanisme represi-depresi ini

diperlihatkan melalui sebuah diagram di gambar 31-5. Laju pertukaran ALAS

1 di hati biasanya cepat ( dalam kurung waktu paruh sekitar 1 jam ), yaitu

57

gambaran umum suatu enzim yang mengatalisis reaksi penentu kecepatan.

Heme juga mempengaruhi translasi enzim dan pemindahannya dari sirosl ke

mitokondria.

Banyak obat yang jika diberikan kepada manusia dpat menyebabkan

peningkatan ALAS 1 secara mencolok sebagian besar obat ini di metabolisme

oleh suatu sistem di ahti yang menggunakan hemoprotein spesifik, yaitu

sitokrom P450, selama metabolisme obat tersebut berlangsung pemakaian

heme oleh sitokrom P450 sangat meningkat sehingga mengurangi

konsentrasi heme intarsel. Penurunan konsentrasi heme intarsel akan

empengaruhi depresi ALAS 1 yang akan dibarengi oleh.

58

Peningkatan laju sintesi heme untuk memenuhi kebutuhan sel.

Beberapa faktor mepengaruhi depresi ALAS 1 dalam hepar akibat

pemberin obat misalnya pemberian glukosa dapat mencegahnya pemberian

hemarin (hemeteroksidasi) pentingnya sebagian mekanisme-mekanisem

regulatorik dibahas lebih lanjut kemudian uraian dalam porfiria.

Regulasi bentuk eritroit alas ( ALAS2) berada dari regulasi yang terjadi

pada ALAS 1 contohnya, enzim ini tidak di Iundukasi oleh obat yang

mepengaruhi ALAS 1, dan enzim ini tidak mengalami regulasi umpan balik

oleh heme (Murray, R. et al., 2009).

PROFIRIN BERWARNA & BERFLUORESENSI

Berbagai profirinogen tersebut tidak berwarna sedangkan semua profirin

berwarna. Dalam penelitian teentang profirin atau turunannya spektrum

absorpsi khas yang diperlihatkan masing-masing dalam regio spektrum sinar

nampak dan ultraviolet-sangat bermanfaat. Salah satu contohnya adalah

kurva absorbsi untuk suatu larutan profirin dalam 5% asam hidroklorida

(gambar 31-10) . perhatikan pita absorbsi yang sangat mencolokyang di dekat

400. Hal ini menggambarkan pembeda cincin profirin dan khas untuk semua

59

profirin tanpa emandang rantaai-rantai samping yang ada. Pita ini di sebut

pita soret berdasarkan nama penemunya seorang aahli fisika Prancis charles

soret.

Jika profirin dilarutkan dalam asam mineral kuat atau dalam pelarut

inorganik di sinari oleh sinar ultraviolet profirin trsebut akan memancarkan

fluoresensi merah yang kuat, fluoresesni ini sedemikian khasnya sehingga

sering digunakan untuk mendeteksi adanya sejumlah kecil profirin bebas.

Ikatan rangkap yang menyatukan cincin-cincin pirol di profirin merupakan

penyebab utama absrobsi dan fluoresesnsi khas senyawa golongan ini ikatan

rangkap ini tidak terdapat dalam profirinoen.

Hal yang menarik dalam penerapan sifar fotodinamik frofirin adalah

kemungkinan pemakaiannya dalam terapi kanker jenis tertentu suatu

prosedur yang disebut fototerapi kanker . tumor lebih sering membentuk

profirin dibandingkan jaringan normal jadi hematofrofirin atau senyawa terkait

dapat diberikan epada pasien yang mengidap tumor-tumor tertentu.

Kemudian tumor diberi laser argon yang akan menyebebkan eksitasi profirin

dan menimbulkan efeke sitotoksiik (Murray, R. et al., 2009).

Spektofotometri Digunakan untuk Memeriksa Profirin & Prekursornya

Koproporfirin dan uroporfirin bermanfaat secara klinis karna pada profirin

koproporfirin dan uroporfirin di eksresikan dalam jumlah besar senyawa-

senyawa ini jika terdapat di urine atau feses dapat ddi pisahkan satu amaa

lain.

60

Melalui ekstraksi menggunakan campuran pelarut yang sesuai keduanya lalu

di identifikasi dan dapat dikeluarkan dengan metode spektrofotometri.

ALA dan PBG dalam urine juga dapat diukur dengan uji kolorimetri

yang sesuai (Murray, R. et al., 2009).

PROFIRIA ADALAH PENYAKIT GENETIK METABOLISME HEME

Profiria adalah sekelompok penyakit yang disebebkan abnormalitas jalur

boiosintesis heme, penyakit ini dapat bersifat genetikatau disapat meskipun

tidak prevalen penyakit ini peting diingat dalam keadaan tertentu misalnya

sebgai diagnosis banding nyeri abdomen pada berbagai kelainann

neuropisikiatrik jika tidak pasien akan mendaatkan pengobatan yang tidak

tepat diperkirakan mengiap suatu profiria yang mungkin menjadi peenyebab

61

terkurungnya beliau dalam windsor castle secara periodik dan mungkin juga

pada pandangannya terhadapp kaum koloni Amerika. Fotosensitivitas lebih

sering bereaktivitas di malam hari dan bentuk tubuh yang aneh yang di idap

oleh sebagian peenderita profirin eritropoentik kongenital menimbulkan

anggapan bahwa para pasien ini mungkin merupakan suatu prototipe

werewolf ( manusia serigala).

Biokimia Mendasari Kausa, Diagnosis, & Pengobatan porfiria

Dilaporkan ada 6 tipe porfiria yang terjadi akibat brkurangnya aktivitas enzim-

enzim 3-8 di Gambar 31-9 jadi pemeriksaan aktivitas satu enzim atau lebih

dengan menggunakan sumber yang tepat.

62

(mis. Sel darah merah ) penting dalam menegakkan diagnosis pasti dalam

aksus yang dicurigai profiria. Individu dengan penurunan aktivitas enzim 1

( ALAS 2 ) mengalami anemia dan bukan pporfiria ( lihat tabel 31-2) ppasien

dengan aktivitas enzim 2 ( ALA hidratase ) yang rendah pernah dilaporkan

tetapi sangat jarang kelainan yang timbul disebut porfiria defisien ALA –

dehidrase.

Secara umum porfiria diwariskan melaluai autosom dominan dengan

pengecualian porfiria eritropietik kongenital yang diiwaiskan ssecara resesif.

Kelainan pasti gen-gen yang merahkan sitesis ensim-ensim yang berferan

dalam bioseintesis heme dapat diketahui dalam beberapa kasus oleh karena

itu sebagian porfiria dapat di diagnosis sebelum kehamilan dengan

menggunakan placak gen yang sesuai .

Seperti kebanyakan kelainan bawaan lain. Gejala dan tanda orfiria

timbul akibat adanya defisiensi produk metabolik setelah blok enzimatik atau

akibat penimbunan metabolik sebelum blok enzimatik.

63

Jika kelainan enzim terjadi pada awal jalur reaksi sebelum

terbentuknya profirinogen ( misa. Enzim 3 di Gamabr 31-9, yang terkena pada

porfiria itermiten akut), ALA dan PBG akan menumpuk di jaringan dan cairan

tubuh ( Gambar 31-11). Secara klinis pasen mengeluh nyeri abdomen dan

gejala neuropsikiatrik. Kausa biokimia yang pasti dari gejala-gejala ini belum

diketahui tetapi mungkin berkaitan dengan kadar ALA atau PBG atau dengan

defisiensi Heme.

Di pihak lain, blok enzim yang terjadi belakangan dalam jalur reaksi

tersebut menyebabkan penimbunan berbagai porfirinogen. Produk-produk

oksidasi yaitu turunan porfirin padanannya menyebabkan potosesnitifitas

yakni suatu reaksi terhadap sinar tampak berpenjang gelombang sekitar

400nm, profirin jika terpajan dengan sinar berpanjang gelombang ini, diduga

akan tereaksitasi dan kemudian bereaksi dengan molekul oksifgen untuk

membentuk radikal oksigen. Radikal oksigen ini merusak lisososm dan

organel lain. Lisososm yang rusak akan mebebaskan enzim-enzim degredatif

dan menyebabkan kerusakan kulit dalam derajat yang bervariasi termasuk

pembentukan jaringan parut (Murray, R. et al., 2009).

64

Gambar 13-9 zat antara enzim dan regulasi sintesis heme, nomor-nomor

enzim sesuai dengan nomor di kolom 1 tabel 31-2. Enzim 1,6,7 dan 8 terletak

di mitokondria yang lain di sitosol. Mutasi di gen-gen yang menjadi enzim 2-8

menyebabkan porfiria, namun hanya beberapa kasus defisiensi enzim 2 yang

pernah dilaporkan regulasi sintesis heeme di hati berada di ALA sintesis

65

( ALA 1 ) oleh mekanisme represi-derepresi yang diperantarai oleh heme dan

aporepresor hipotetisnya. Garis putus-putus menunjukan regulasi negatif oleh

represi. Enzim 3 juga disebut porfobilinogen deaminase atau

hidroksimetiilbilan sintase.

66

Pada beberapa penaykit diatas kelainan biokimia tertentu dapat dideteksi

pada stadium laten . pemberian nomor enzim pada tabel ini sesuai dengan

nomor yang digunakan di gambar 31-9 .

Porfiria dapat dikalsifikasikan berdasarkan organ atau sel yang paling terkena

dampaknya. Organ tau sel ini biasanya adalah organ atau sel yang

menyintesis heme dengan sangat aktif. Sum-sum tulang cukup banyak

memebentuk meoglobin dan hepar juga aktif meyintesis hemprotein lain,

simokrom P450 oleh karena itu salah satu klasifikasi profilia membagi

penyakit ini menjadi eritropoeitik dan hepatik ( hati ) jenis porfiria yang

termasuk dalan kedua kelas ini dijelaskan di tabel 31-2 porfiria juga dapat

diklasifkasikan sebgai akut kuraneus berdasarkan gambaran klinisnya

mengapa jenis0-jenis porfiria trtentu lebihhmepengaruhi organ tertentu

dibanding yang lain? Kemungkinan karena kadar metabolir yang

menyebabkan kerusakan ( misal. ALA, PBG, profin spesifik atau ketiadaan

hem ) dapat sangat bervariasi di organ atau sel yang berbeda tergantung

pada perbedaan aktivitas enzim-enzim yang membentuk heme.

Seperti diuraikan di atas, ALAS 1 adalah enzim regulatorik kunci jalur

biosintesis heme di hati. Sejumlah besar obat (misal. Barbiturat, griselvuvin 0

memicu enzim, sebagian besar obat ini melakukannya dengan mengnduksi

simokrom P450 yyang menggunakan heme sehingga menderepresi

67

( menginduksi) ALAS 1. Pada pasien porfiria peningkatan aktivasi ALAS 1

menyebabkan peningkatan kadar sebagian prekursor heme ( sebelum

hambatan/bloksintesis) yang berpotensi merugikan. Jad konsumsi obat yang

dappat memicu sitokrom P450 ( yang disebut sebagai penginduksi mikrosom)

dapat memicu serangan porfiria (Murray, R. et al., 2009).

Diagnosis tipe tertentu porfiria umumnya dapat ditegakkan

berdasarkan gambaran klinis dan riwayat keluarga pemeriksaan fisik dan

pemeriksaan labooratorium yang sesuai. Temua utama pada enam tipe

utama porfiria disajikan di Tabel 31-2.

Timbal berkadar tinggidapat mempengaruhi metabolisme heme

dengan berikatan pada gugus SH ensim misalnya forekelarase dan ALA

dehidrase. Hal ini mempengaruhi metablisme profirin. Kadar protoforfirin

meningkat di sel darah merah, dan kadar ALA dan koproforfirin di urine

meningkat.

Diharpkan bahwa dimasa mendatang porfiria dapat dditerapi di tingkat

gen. Sementara itu prinsif dasar terapi porfiria adalah simtomatik. Pasien

perlu menghindri obat-obat yang dapat mengindukasi sitokrom P450.

Mengonsumsi karbohidrat dalam jumlah besar ( glucose loadiing ) atau

pemberian hemarin ( suatu hidroksida heme) dapat menekan ALAS 1

sehingga produksi berbbagai prekursor heme yang merugikan dapat

dikurangi. Pasien yang memperlihatkan potososensitivitas mungkin

diuntungkan dengan pemerian B-karoten, senyawa ini tampaknya

mengurangi produksi radikal bebas sehingga fotosesitivitas berkurang. Tabir

surya yang menghambat sinar tampak juga bermanfaat bagi para pasien ini


KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN

Dalam kondisi faa orang dewasa sehat setiap jam 1-2x 10 pangakt 8 eritrosit

dihancurkan oleh sebab itu dalam satu hari seorang dengan berat badan 70

kg mempertukarkan sekitar 6 gram hemoglobinnya. Jika hemoglobin di

hancurkan globin akan diurai menjadi asam – asam amino pembentuknya

yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki

kompartment besi 9 juga untuk di daur ulang ) bagian profirin yang bebas-

68

nbesi juga diuraikan terutama di sel retikuloendotel hati, limpa dan sumsum

tulang.

Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan

di fraksi mikrosom sel oleh suatu ssisteem enzim kompleks yang sdisebut

heme oksigenase. Pada saat heme yan bersal dari protein heme mencapai

sistem oksigenase besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk

feri, yang membentuk hemin. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang

dapat diinduksi oleh substrat seperti diperlihatkan di gambar 31-12, hemin

direeduksi menjadi heme dengan NADPH, dan dengan bantuan NADPH lain

oksigen ditambahkan ke jembbatan a- merin antara oirol I dan pirol II porfirin.

Besi fero kembali di oksidasi menjadi bentuk fri dengan penmbahan oksigen

lai, besi feri dibebaskan dan karbonmonoksida dihasilkan serta terbentuk

bilverdin dari pemecahan cincin terrapirol dalam jumlah molar yang setara.

Paa unggas dan amfibi bilverdin IX yang berwarna hijau dikeskresikan

pada mamalia, suatu enzim larut yang dinamai bilverdin reduktase. Mereduksi

jembatan merin antara bpirol III dan pirol IV ke gugus metilen untuk

menghasilakn bilirubin, suatu pigmen kuning ( gambar 31-12)

Diperkirakan bahwa 1 g hemoglonin menghasilkan 35 mg bilirubin.

Pembentukan bilirubin harian ppada oorang dewasa adalah sekitar 250-350

mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh

dari eritropoiesis infetif dan berbagai protein heme lain, misalnya sitokrom

P450.

Perubahan kimiawi heme menjadi bilirubin oleh sel

retikuloendoteldapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam

hematoma yang secara perlahan beruah menjadi pigmen kuning bilirubin.

Bilirubin yang dibentuk diijaringan perifer diangku ke hati oleh albumin

plasma. Metabolisme bilirubin selanjutnya berlangsung terutama di hati

metabolisme ini dpat dibagi menjjadi 3 proses : (1) penyerapan bilirubin

oeleh sel parenkhim hati. (2) konjugasi bilirubin dengan glukutonat di

retikulumendoplasma, dan (3) sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empdu.

Masing-masing proses ini akan di bahas secara terpisah (Murray, R. et al.,

2009).

69

HATI MENYERAP BLIRUBIN

Bilirubuin hanya sedikit larut dalam air tetapi kelarutannya dalam plasma

meningkat oleh pembentukan ikatan nonkovalen dengan-albumin. Setiap

molekul albumin tampaknya memiliki satu tempat berafinitas- tinggi dan satu

tempat yang berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 mL. Plasma,

sekitar 25 mg bilirubin dapat terkat erat

70

Dengan albumin di tempat beranifitas tinggi bilirubin yang jumlahnya melebihi

angka ini dapat terikat secara longgar sehingga mudah terlepas dan berdifusi

kedalam jaringan. Sejumlah senyawa misalnya antibiotik dan obatb lain

bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas

tinggi di albumin. Jadi senyawa-senyawa ini dapat menggeser bilirubin dari

albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan.

Di hati, bilirubin dikelurkan dari albumin dan di serap pada permukaan

sinosoid hepatosit oleh suatu ssistem yyang diperntarai oleh ssuatu sistem

karier-perantara yang dapat jenuh. Sistem transfot terfasilitasi ini memiliki

kapasitas yang sangat besar, bahkan npada kondisi patologis sekalipun, siste

ini masih dapat membatasi laju metabolisme bilirubin.

Karena sistem transfor refasilitasi ini memungkinkan tercapainya

keseimbangan antara kedua sisi membran hepatosit, penyerapan netto

bilirubin bergantung pada pengeluaran bilirubin melalui jalur-jalur metabolik

bertikutnya.

Setelah masuk kedalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein

sitosol tertentu yamg membantu senyawa ini tetap larut sebelum di

konjugasiligandin ( anggota famili glutation 5-transferase) dan protein Y

adalah protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah

aliran balik bilirubin kedalam aliran darah (Murray, R. et al., 2009).

Konjugasi Bilirubin dengan Asam Glukuronat Terjadi di Hati

Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel misalnya terikat pada lipid,

jika tidak dibuat larut-air. Heaptosit mengubah bilirubin menjadi bentuk polar

yang mudah di eksrsikan dalam empedu dengan menambahkan molekul

71

asam glukoronat kesenyawa ini. Proses ini disebut konjugasi dan dapat

menggunakan molekul polar selain asam glukoronat (misal. Sulfat) . banyak

horom steroid dan obat juga diubah menjadi derivat larut air melalui konjugasi

sebagai persiapan untuk eksresi.

Konjugasi bilirubin diikatalisis oleh suara glukoronat siltransferasi yang

sfesifik. Enzim ini terutama terletak di retikulum endoplasma menggunakan

UDP asma glukoronat sebagai donor glukoronasil, dan disebut sebagiai

bilirubin UGT. Bilirubin monologlukornida adalah zat antara dan kemdian

diubah menjadi dikglukoronida ( gambar 31-13 dan 31-14). Sebagian besar

bilirubin yang di eksresikan dalam empedu mamalia bberada dalam bentuk

bilirubin di glukoronida, namun, jika terdapat secara abnormal dalam plasma

maunisa ( misalnya,pada ikterus obstuktif ), konjuga bilirubin terutama

berubah monoglokoromida aktivitas bilirubin-UGT dapat diindukasi oleh

sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis, mencakup penobarbital,

informasi tambahan tentang glukoronosilasi, disajikan di bawah di dalam

pembahasan tentang penyakit herediter, konjugasi bilirubin (Murray, R. et al.,

2009).

Bilirubin Disekrisakan ke Dalam Empedu

Sekresi bilirubin terkonjuagasi kedalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme

transfor aktif yang menentukn laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin

di hati,

72

Proetein yang berferan adalah MRP -2 yang juaga disebut multisfecie organic

anion manoporier ( MOAT). Protein ini terletak di membran plasma alanikulus

empedu dan menengai sejumlah anion organik. Protein ini merupak anggota

faili transforter ATP – (ABC). Tranpor bilirubin terkonjugasi di hati kkedalam

empedu dapat ddiindikasi oleh obat-obat yang juag mampu mengindukasi

konjugasi bilirubin jadi, sistem konjugasi dan eksresi untuk bilirubin bertindak

seperti suatu unit fungsional terpadu.

Gambar 31-15 meringkaskan 3 proes utama yang berperan dalam

transfer bilirubin dari darah ke empedu. Tempat-tempat yang terkena dalam

sejumlah penyakit yang menyebabkan ikterus juga diperhatikah ( lihat

bawah ) (Murray, R. et al., 2009).

Bilirubin Terkonjugasi Diredukasi Menjadi Urobilinogen oleh Bakteri

Usus

Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usuus besar,

glukuronida dikelurkan oleh enzim abkteri khusus ( N-glukuronidase ), dan

pigmen tersebut kemudian

73

Diredukasi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrafirol berwarna

yang disebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sehingga kecil

urobilinogen di reabsorsi dan di eksresi ulang melalui hati sehingga

membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada keadaan abnormal, jika

terutama terbentuk pigemn empedu dalam jumlah berlebihan atatu teradpat

penyakit hati yang mengganggu siklus intahepatik ini, urobilinogen juga dapat

di eksresikan ke urin.

Pada keadaan normal sebagaian besar urobilinogen yang tak

berwarna dan dibentuk ddi kolon oleh flora feses mengalami oksidasi disana

menjadi urobilin ( senyawa berwarna) dan di eksresikan di tinja. Bertambah

gelapnya tinja ketika terkena udara disebabkan oleh oskigasi urobilnogen

yang tesrsisa menjadi urobilin (Murray, R. et al., 2009).

74

DAFTAR PUSTAKA

Campbell, N. & Reece, J. 2008. Biologi Jilid 1. Ed. 8 Jakarta : Erlangga.

Ganong, W. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed. 22. Jakarta ; EGC.

Murray, R. et. al. 2009. Biokimia Happer Ed. 27. Jakarta : EGC.

75

METABOLISME KARBOHIDRAT

PENCERNAAN, PENYERAPAN, DAN PENGANGKUTAN KARBOHIDRAT

Karbohidrat adalah sumber terbesar kalori makanan untuk sebagian besar

populasi di dunia.Karbohidrat utama yang terdapat di dalam makanan orang

Amerika Serikat adalah Kanji ( suatu polisakarida yang terdiri dari unit glukosil),

laktosa ( suatu disakarida yang terdiri dari glukosa dan galaktosa ) , dan sukrosa

( suatu disakarida yang terdiri dari glukosa dan fruktosa ). Proses pencernaan

mengubah karbohidrat makanan menjadi monosakarida melalui hidrolisis ikatan

glikosidat antara gula-gula.Enzim utama yang berperan adalah amilase-α pankreas

dan saliva dan kompleks disakaridase semispesifik di membran brush border pada

sel mukosa usus.Serat dalam makanan, yang terutama terdiri dari polisakarida, tidak

dapat dicerna oleh enzim saluran cerna manusia.Beberapa jenis serat mungkin

memiliki efek yang menguntungkan.

Glukosa, galaktosa, dan fruktosa yang terbentuk oleh enzim pencernaan

dipindahkan ke dalam sel epitel absorptif pada usus halus melalui transpor aktif

dependen-Na dan difusi fasilitasi Transport fasilitasi monosakarida tersebut⁺

diperantarai oleh sekelompok protein transpor glukosa ( glucose transport protein,

GLUT ). Monosakarida masuk ke dalam kapiler jaringan pembuluh slanknik,

mengalir ke hati dan jaringan perifer, dan dipindahkan masuk ke dalam sel melalui

salah satu dari berbagai transporter glukosa spesifik – jaringan. Jenis transporter

yang ditemukan di masing – masing jaringan mencerminkan peran metabolisme

glukosa pada jaringan yang bersangkutan.

KARBOHIDRAT DALAM MAKANAN

Karbohidrat adalah sumber kalori terbesar dalam makanan sehari-hari orang

amerika dan biasanya merupakan 40 – 45 % dari asupan kalori kita. Sebagian besar

76

dari kalori ini ( 60 % ) terdapat dalam padi – padian, akar umbi, dan sayuran dalam

bentuk kanji nabati amilopektin dan amilose.Polisakarida ini mengandung 10.000

sampai 1 juta unit glukosil. Gula pasir adalah sukrosa, suatu disakarida yang terdiri

dari glukosa dan fruktosa. Sukrosa dan sejumlah kecil monosakarida yang terdiri

dari glukosa dan fruktosa. Sukrosa dan sejumlah kecil monosakarida glukosa dan

fruktosa adalah pemanis alami utama yang terdapat dalam buah-buahan, madu dan

sayuran.Makanan yang berasal dari hewan mengandung sangat sedikit karbohidrat

kecuali sejumlah glikogen.Karbohidrat yang berasal dari hewan adalah laktosa,

suatu disakarida yang terdiri dari glukosa dan galaktosa yang hanya ditemukan

dalam susu dan produk susu.Serat dalam makanan yaitu bagian dari makanan yang

tidak dapat dicerna oleh enzim saluran cerna manusia, juga terutama terdiri dari

polisakarida.

PENCERNAAN KANJI

Dalam saluran cerna, polisakarida dan disakrida dalam makanan diubah

menjadi monosakarida oleh enzim ( glokosidase ) yang menghidrolisis ikatan

glikosidat antara gula – gula. Enzim ini memperlihatkan sedikit spesifitas terhadap

gula, ikatan glikogesidat ( α atau β ), dan jumlah unit sakarida dalam rantai tersebut.

Monosakarida dipindahkan menembus sel mukosa usus masuk ke dalam rantai

tersebut.Monosakarida dipindahkan menembus sel mukosa usus masuk ke dalam

cairan interstisium dan selanjutnya masuk ke dalam darah.

Perubahan kanji ( amilopektin dan amilosa ) menjadi glukosa berawal di dalam

mulut. Kelenjar liur mensekresi sekitar 1 liter cairan per hari yang mengandung

musin liur dan amilase – α liur.Musin liur adalah suatu glikoprotein licin yang penting

untuk melumas ( lubrikasi ) dan menyebarkan ( dispersi ) polisakarida. Amilase – α

secara acak menghidrolisis ikatan α – 1,4 internal antara residu glukosil dalam

amilopektin, amilosa dan glikogen, mengubah polisakarida yang berukuran besar

menjadi polisakarida yang lebih kecil yang disebut dekstrin.Amilase – α bekerja pada

ikatan internal ditempat yang terpencar – pencar dalam rantai polisakarida.Karena

alasan ini amilase – α disebut sebagai endoglikosidase.sebaliknya, eksoglikosidase

bekerja secara berurutan dari satu ujung pada rantai karbohidrat.makanan bergerak

dari mulut melalui esofagus masuk dalam lambung, tempat kerja amilase – α

dihentikan oleh pH yang asam, yang menyebabkan denaturasi enzim.

77

Proses makanan berlanjut sewaktu makanan berpindah dari lambung ke

dalam bagian atas usus halus ( duodenum ).Sekresi pankreas eksokrin ( sekitar 1, 5

liter per hari ) mengandung ion bikarbonat ( HCO3 ), yang menetralkan asam ( HCl )

dari lambung.Sekresi tersebut juga mengandung amilase – α pankreas, yang terus

menghidrolisis ikatan α – 1,4 di dalam kanji.Produk proses pencernaan pada tahap

ini adalah disakarida yang mengandung unit glikosil yang dihubungkan dengan

ikatan α – 1,4 ( maitosa ) dan ikatan α- 1,6 ( isomaltosa ), dan oligosakarida

( dekstrin terbatas ) yang mengandung dari 3 sampai sekitar 8 residu glukosil,

termasuk ikatan cabang α- 1,

SERAT DALAM MAKANAN

Serat dalam makanan adalah bagian dari makanan yang tidak dicerna secara

enzimatis oleh enzim pencernaan manusia sehingga tidak secara langsung

berfungsi sebagai sumber gizi.Terdapat lima kategori utama yaitu selulosa,

hemiselulosa, pektin, musilago dan getah ( gum ), dan lignin ( yang bukan

merupakan karbohidrat tetapi polimer fenilpropona ).Walaupun enzim manusia tidak

dapat mencerna serat flora bakteri normal dalam usus manusia dapat menguraikan

serat makanan yang lebih dapat larut, membebaskan produk tersebut ke dalam

lumen usus.Hasil akhir metabolisme bakteri adalah C02, H20, H2, metana, dan

asam lemak rantai pendek (asetat, propionat, dan butirat ).Sebagian dari asam

lemak ini mungkin diserap dan digunakan oleh sel epitel usus dan sebagian mungkin

berpindah ke hati melalui venaporta hepatika.Kita mungkin memperoleh 10 % dari

seluruh kaloridari senyawa yang dihasilkan melalui pencernaan bahan oleh bakteri di

dalam saluran cerna.

The National Research Council menganjurkan bahwa orang Amerika

sebaiknya meningkatkan kandungan serat dalam makanan.Salah satu efek

menguntungkan dari serat tampak pada penyakit divertikulum, dimana terbentuk

kantungg atau sakus di kolon akibat melemahnya struktur otot dan submukosa.Serat

diperkirakan dapat melunakkan tinja, sehingga mengurangi tekanan di dinding kolon

dan meningkatkan pengeluaran tinja.Penelitian epidemiologis dan jenis penelitian

lain mengisyaratkan bahwa konsumsi serat yang rendah oleh orang Amerika

mungkin berkaitan dengan peningkatan insiden Kanker Kolon.

Jenis serat tertentu (misal, pektin) mungkin mampu menurunkan kadar

kolesterol dengan mengikat asam empedu.Pektin juga mungkin menimbulkan efek

menguntungkan dalam diet penderita diabetes dengan memperlambat kecepatan

78

penyerapan gula sederhana dan mencegah peninggian kadar glukosa darah.Namun

setiap efek menguntungkan yang dikaitkan dengan serat bersifat spesifik bagi jenis

serat tersebut.Faktor ini, bersama faktor lainnya, menyebabkan kesulitan dalam

menarik kesimpulan dari berbagai penelitian mengenai efek serat pada kesehatan

manusia.

PENYERAPAN GULA

Glukosa disalurkan melalui sel absorbtif usus oleh difusi fasilitasi dan transpor

fasilitasi yang dependen-Na+. Molekul glukosa bersifat sangat polar dan tidak dapat

berdifusi menembus lapisganda fosfolipid hidrofobik pada membran sel.Setiap –OH

pada molekuk glukosa membentuk paling sedikit dua ikatan hidrogen dengan

molekul air, gerakan acak akan memerlukan energi untuk melepaskan gugus OH

polar dari ikatan hidrogen dan pada fosfolipid membran.Oleh karena itu glukosa

masuk ke dalam sel absorptif melalui pengikatan dengan protein transpor, yaitu

protein yang menembus membran dan berikatan dengan molekul glukosa di satu sisi

membran dan melepaskannya di sisi yang berlawanan.Di sel absorptif usus terdapat

dua jenis protein transpor glukosa : transpor glukosa dependen – Na+ dan

transporter glukosa fasilitatif.

Transpor glukosa dependen –Na+, yang terletak di sisi luminal sel absorptif,

memungkin sel ini mengkonsentrasikan glukosa dari lumen usus.Konsentrasi Na+

intrasel yang rendah dipertahankan oleh Na+, K+ -ATPase di sisi serosal ( darah)

selyang menggunakan energi dari penutupan ATP untuk memompa Na+ keluar dari

sel ke dalam darah.Dengan demikian, transpor glukosa dari konsentrasi rendah di

dalam lumen ke konsentrasi tinggi di dalam sel ditunjang oleh kotranspor Na+ dari

konsentrasi tinggi di dalam lumen ke konsentarsi rendah di dalam sel ( transpor aktif

sekunder ).Transporter glukosa fasilitatif, yang tidak mengikat Na+, terletak di sisi

serosal sel tersebut.Glukosa berpindah melalui tranporter fasilitatif dari konsentrasi

tinggi di dalam sel ke konsentrasi rendah di dalam darah tanpa mengeluarkan

energi.Selain transporter glukosa dependen -Na+, transporter fasilitatif untuk

glukosa juga terdapat di sisi luminal sel absorptif.

Trasporter glukosa fasilitatif terdapat di berbagai sel sebagai suatu kelompok

protein yang serupa ( bentuk iso ( isoform) ) dengan 50 – 76 % kemiripan dalam

urutan asam amino, iso form protein merupakan produk dari gen berbeda pada

kromosom yang berbeda pula.Isoform yang berlainan memiliki distribusi jaringan dan

79

yang berlainan, dan sebagian jenis sel memiliki lebih dari satu isoform.Sifat dan

distribusi jaringan dari lima isoform ini dirtemukan membran plasma sel ( disebut

GLUT 1-GLUT ).

Galaktosa diserap melalui mekanisme yang sama dengan glukosa.Galaktosa

masuk ke dalam sel absorptif di didi luminal melalui tranporter glukosa fasilitatif dan

dipindahkan melalui sisi serosal oleh transporter glukosa fasilitatif.

TRANSPOR MONOSAKARIDA KE DALAM JARINGAN

Sifat protein transpor GLUT berbeda di antara jaringan – jaringan, yang

mencerminkan fungsi metabolisme glukosa di masing-masing jaringan.Pada

sebagian besar jenis sel, kecepatan transpor glukosa melintasi membran sel bukan

merupakan penentu kecepatan metabolisme glukosa.Bentuk iso transporter yang

memiliki Km yang relatif rendah untuk glukosa dan / atau terdapat dalam konsentrasi

yang relatif tinggi di mmembran sel sehingga konsentrasi glukosa intrasel

mencerminkan konsentrasi daalam darah.Karena isozim heksokinase yang terdapat

dalam sel ini memiliki Km yang lebih rendah lagi terhadap glukosa ( 0,05 – 0,10

mM), variasi kadar glukosa darah tidak mempengaruhi kecepatan fosforilasi glukosa

intrasel.Namun dibeberapa jaringan, kecepatan transpor menjadi penentu kecepatan

sewaktu kadar glukosa serum rendah atau sewaktu kadar insulin yang rendah

memberi sinyal bahwa tidak terdapat glukosa dari makanan.

Di hati, Km untuk transporter glukosa relatif tinggi apabila dibandingkan

dengan jaringan lain, mungkin 15 Mm atau lebih.Sifat transporter berkaitan dengan

sifat glukokinase, enzim hati yang mengubah glukosa menjadi glukosa 6-

fosfat.Glukokinase memiliki S₀‚₅ yang tinggi untuk glukosa dan menunjukkan kurang

dihambat oleh glukosa 6 – fosfat.Sifat ini mendorong timbulnya fluks bersih glukosa

ke dalam hati sewaktu konsentrasi glukosa darah meningkat setelah makan

makanan tinggi karbohidrat dan efluks bersih glukosa keluar dari hati sewaktu

konsentrasi glukosa dan menurun.Fluks bersih glukosa ke dlaam sel hati juga

dipercepat oleh penggunaan kelebihan glukosa untuk sintesis glikogen dan asam

lemak.

Di jaringan otot dan adiposa, transpor glukosa sangat dirangsang oleh insulin

mekanisme yang berperan adalah pengarahan transporter glukosa dari vesikel

intrasel ke dalam membran plasma.Di jaringan adiposa, perangsangan transpor

glukosa untuk sintesis asam lemak dan gliserol melalui jalur glikolitik.Di otot rangka,

80

perangsangan transpor glukosa oleh insulin meningkatkan ketersediaan glukosa

untuk glikosis dan sintesis glikogen.

TRANSPOR GLUKOSA MELEWATI SAWAR DARAH – OTAK DAN KE DALAM

NEURON

Respons hipoglikemik tercetus apabila terjadi penurunan konsentrasi glukosa

darah sampai sekitar 18 sampai 54 mg/dl (1 dan 3 mM ).Respons hipoglikemik

terjadi akibat penurunan pasukan glukosa ke otak dan berawal dengan kepala

terasa ringan dan pusing dan dapat berkembang menjadi koma.Kecepatan transpor

glukosa melintasi sawar darah – otak ( dari darah ke dalam cairan serebrospinal )

yang lambat pada kadar glukosa yang rendah diperkirakan merupakan penyebab

timbuulnya respons hipoglikemik ini.Transpor glukosa dari cairan serebrospinal

menembus membran plasma neuron sangat cepat dan bukan merupak penentu

kecepatan pembentukan ATP dari Glikolisis.

Di otak, sel endotel kapiler memiliki taut yang amat erat ( tight junction),dan

glukosa harus berpindah dari darah ke dalam cairan serebrospinal ekstrasel melalui

transporter di membran sel endoter, lalu menembus membran basal.Pengukuran

proses keseluruhan transpor glukosa dari darah ke dalam sel neuron

memperlihatkan KM, app 7-11 Mm, dan kecepatan maksimum yang tidak lebih besar

dari pada kecepatan penggunaan glukosa oleh otak.Dengan demikian, penurunan

kadar glukosa darah dibawah kadar puasa 80-90 mg/dL ( sekilat 5mM )

kemungkinan besar akan mempengaruhi kecepatan metabolisme glukosa yang

berarti di otak.

81

PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN

Glikogen adalah bentuk penyimpanan glukosa yang terdapat dalam sebagian

besar jenis sel yang terdiri dari unit-unit glikosil yang disatukan oleh ikatan α-1,4 dan

memiliki cabang-cabang α-1,6 disetiap sekitar 8-10 unit glukosil. Simpanan glikogen

terbanyak terdapat dihati dan otot rangka. Pembentukan glikogen dari glukosa

memerlukan energi sepertri sebagian besar metabolisme glukosa, seperti dari

fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat.

Glikogen hati berfungsi sebagai sumber glukosa darah. Untuk menghasilkan

glukosa, glukosa 1-fosfat yang terbentuk dari penguraian glikogen diubah menjadi

glukosa 6-fosfat. Glukosa 6-fosfatase, suatu enzim yang hanya ditemukan di hati

dan ginjal, mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa bebas yang kemudian

masuk kedalam darah.

Sintesis dan penguraian glikogen di hati diatur oleh perubahan hormon yang

memberi sinyal mengenai kebutuhan glukosa darah. Tubuh mempertahankan kadar

glukosa darah sekitar 80mg/dL untuk memastikan bahwa otak dan jaringan lain yang

bergantung pada glukosa untuk membentuk ATP mendapat pasokan yang terus

menerus. Tidak adanya glukosa dalam makanan , yang diberi sinyal oleh penurunan

rasio insulin/glukagon, mengaktifkan glukogenolisis hati dan menghambat sintesis

glikogen. Epinefrin yang memberi sinyal peningkatan penggunaan glukosa darah

dan bahan bakar lain untuk olahraga atau situasi darurat juga mengaktifkan

glukogenolisis hati. Hormon yang mengatur metabolisme glikogen hati pada

dasarnya bekerja melalui perubahan status fosforilasi glikogen sintase dalam jalur

biosintetik dan glikogen fosforilasi dalam jalur degradatif.

Di otot rangka, glikogen menghasilkan glukosa 6-fosfat untuk sintesis ATP

dalam jalur glikolitik. Selama berolahraga, glikogen fosforilase otot terangsang oleh

82

cAMP, suatu aktivator alosterik enzim, dan juga fosforilasi. Fosforilasi dirangsang

oleh pelepasan kalsium selama kontraksi otot dan oleh hormon fight or flight

epinephrine. Pada otot dalam keadaan istirahat, sintesis glikogen menjadi aktif oleh

peningkatan kadar insulin yang terjadi setelah makan makanan yang mengandung

karbohidrat.

Setelah lahir, bayi harus dengan cepat beradaptasi dengan pasokan bahan

bakar yang berlangsung intermitten (sebentar-sebentar). Setelah tali pusat dijepit,

pasoka glukosa darisirkulasi ibu terhenti. Efek kombinasi epinefrin dan glukagon

pada simpanan glikogen dalam hati pada neonatus dengan cepat memulihkan kadar

glukosa ke normal.

Struktur Glikogen

Glikogen bentuk penyimpanan glukosa adalah polisakarida glukosa

bercabang yang terdiri dari rantai-rantai unit glukosil yang disatukan oleh ikatan α-

1,4 dengan cabang α-1,6 disetiap 8-10 residu. Dalam molekul dengan struktur yang

bercabang-cabang lebat in, hanya satu residu glukosil yang memiliki sebuah karbon

anomerik yang tidak terikat ke residu glukosa lainnya. Karbon anomerik diawal rantai

melekat ke protein glikogenin. Ujung lain pada rantai itu disebut ujung nonpereduksi.

Struktur yang bercabang-cabang ini memungkinkan penguraian dan sintesis

glikogen secara cepat karena enzim dapat bekerja pada beberapa rantai sekaligus

dari ujung-ujung non pereduksi.

83

Fungsi Glikogen Pada Otot Rangka Dan Hati

Glikogen ditemukan disemua jenis sel, dimana zat tersebut berfungsi sebagai

cadangan dengan unit glukosil untuk membentuk ATP melalui glikolisis.

Glikogen terurai terutama menjadi glukosa 1-fosfat, yang kemudian diubah

menjadi glukosa 6-fosfat. Di otot rangka dan jenis sel lain, glukosa 6-fosfat masuk

kedalam jalur glikolitik. Glikogen adalah sumber bahan bakar yang sangat penting

untuk otot rangka saat kebutuhan akan ATP meningkat dan saat glukosa 6-fosfat

digunakan secara cepat dalam glikolisis anaerobik. Pada umumnya didalam sel ini

glikogenolisis dan glikolisis diaktifkan secara bersamaan.

Di hati, berlainan dengan otot rangka dan jaringan lainnya, glikogen memiliki

fungsi yang berbeda. Glikogen hati merupakan sumber glukosa pertama dan segera

untuk mempertahankan kadar glukosa darah. Di hati glukosa 6-fosfat yang

dihasilkan dari penguraian glikogen dihidrolisis menjadi glukosa oleh glukosa 6-

fosfatase, suatu enzim yang hanya terdapat dihati dan ginjal. Dengan demikian,

penguraian glikogen merupakan sumber glukosa darah yang dimobilisasi dengan

84

cepat pada waktu glukosa didalam makanan berkurang atau pada waktu olahraga

dimana terjadi peningkatan penggunaan glukosa oleh otot.

Jalur glikogenolisis dan glukoneogenesis dihati keduanya menghasilkan

glukosa dan akibatnya kedua jalur ini diaktifkan bersama. Glukoneogenesis, sintesis

glukosa dari asam amino dan prekursor nonglukoneogenik lain, juga membentuk

glukosa 6-fosfat, sehingga bagi kedua jalur tersebut glukosa 6-fosfatase berfungsi

sebagai “gerbang” menuju darah.

Pembentukan Dan Penguraian Oksigen

Sintesis glikogen seperti hampir semua jalur metabolisme glukosa, berawal

dengan fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat oleh heksokinase atau di hati

disebut glukokinase.

Glukosa 6-fosfat adalah prekursor untuk glikolisis, jalur pentosa fosfat dan

jalur sintesis gula lainnya.

Glikogen dibentuk dari-dan diuraikan menjadi- glukosa 1-fosfat, tetapi jalur

biosintetik dan degradatif terpisah dan melibatkan enzim yang berbeda. Jalur

biosintetik adalah jalur yang memerlukan energi digunakan fosfat berenergi tinggi

dari UTP untuk mengaktifkan residu glukosil menjadi UDP-glukosa. Dalam jalur

degradatif, ikatan glikosidat antara residu glukosiL dalam glikogen secara secara

sederhana diputuskan oleh penambahan fosfat (atau air untuk menghasilkan

glukosa bebas) dan tidak terjadi re-sintesis UDP-glukosa.

Sintesis glikogen

Sintesis glikogen memerlukan pembentukan ikatan α-1,4-glikosidat untuk

menyatukan residu-residu glikosi dalam suatu rantai yang panjang dan

pembentukan cabang α-1,6 disetiap 8-10 residu. Sebagian besar sintesis glikogen

berlagsung melalui pemanjangan rantai polisakarida molekul glikogen yang sudah

ada (suatu primer glikogen) dimana ujung pereduksi glikogen melekat ke protein

glikogenin. Untuk memperpanjang rantai glikogen ditambahkan residu glukosil dari

UDP-glukosa ke ujung non pereduksi pada rantai oleh glikogen sintase. Karbon

anomerik masing-masing residu glukosil diikatkan ke hidroksil pada karbon 4 residu

glukosil terminal melalui ikatan α-1,4. Setelah panjang rantai mencapai 11 residu,

potongan yang terdiri dari 6-8 residu diputus oleh amilo-4:6 transferase dan

85

diletakkan kembali ke sebuah unit glukosil melalui ikatan α-1,6. Kedua rantai terus

memanjang sampai cukup panjang untuk menghasilkan dua cabang baru. Proses ini

berlanjut hingga dihasilkan molekul yang bercabang lebat. Glikogen sintase, enzim

yang melekatkan residu glukosil dalam ikatan 1,4 merupakan pengatur langkah

dalam jalur ini.

Sintesis molekul primer glikogen baru juga terjadi. Glikogenin, protein tempat

melekatnya glikogen, melakukan glikosilasi sendiri (autoglikosilasi) dengan

melekatkan sebuah residu glukosil ke OH pada residu serin.

Penguraian glikogen

Diuraikan oleh dua enzim, glikogen fosforilase dan enzim pemutus cabang.

Enzim glikogen fosforilase mulai bekerja diujung ranta dan secara berturut-turut

memutuskan residu glukosil dengan menambahkan fosfat ke ikatan glikosidat

terminal, sehingga terjadi pelepasan glukosa 1-fosfat. Namun glikogen fosforilasi

tidak dapat bekerja pada ikatan glikosidat pada 4 residu glukosil yang terletak paling

dekat dengan titik cabang karena rantai cabang secara steris menghambat

perlekatan ke tempat katalitik enzim. Enzim pemutus cabang yang mengkatalisis

pengeluaran 4 residu yang terletak paling dekat dengan titik cabang, memiliki dua

aktivitas katalitik : enzim ini bekerja sebagai 4:4 transferase dan 1:6 glukosidase.

Sebagai 4:4 transferase, enzim pemutus cabang mula-mula mengeluarkan sebuah

unit yang mengandung 3 residu glukosa dan menambahkannya ke ujung rantai yang

lebih panjang melalui suatu ikatan α-1,4. Satu residu glukosil yang tersisa dicabang

1,6 dihidrolisis oleh amilo-1,6-glukosidase dari enzim pemutus cabang, yang

menghasilkan glukosa bebas. Dengan demikian terjadi pebebasan glukosa dan

sekitar 7-9 residu glukosa 1-fosfat untuk setiap titik cabang.

Pengaturan Sintesi Dan Penguraian Glikogen

Pengaturan sintesis glikogen di jaringan yang berbeda bersesuaian dengan

glikogen masing-masing. Glikogen hati berfungsi terutama sebagai penyokong

glukoisa darah dalam keadaan puasa atau saat kebutuhan sangat meningkat, dan

jalur penguraian serta sintesis tersebut diatur terutama oleh perubahan

insulin/glikogen dan oleh kadar glukosa darah yang mencerminkan ketersediaan

glukosa dalam makanan.

86

Penguraian glikogen hari juga fiaktifkan oleh epinefrin yang dilepaskan

sebagai respon terhadap olahraga, hipoglikemia atau situasi stress lainnya dimana

terjadi peningkatan kebutuhan yang segera akan glukosa darah.

Sebaliknya diotot rangka, glikogen berfungsi sebagai cadangan unit glukosil

untuk pembentukan ATP dan oleh Ca2+ yang dibebaskan selama kontraksi. Epinefrin

yang dibebaskan sevagai respon dari olahraga dan situasi stress lainnya juga

mengaktifkan glikogenolisis otot rangka. Dalam keadaan puasa simpanan glikogen

pada otot dalam keadaan istirahat dan sedikit.

METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS

Walaupun di sebagian besar jaringan glikolisis terutama berfungsi

menghasilkan ATP, namun di hati jalur ini memiliki fungsi tambahan yang berubah

sesuai keadaan fisiologis. Setelah maan, glikolisis menghasilkan karbon untuk

sintesis asam lemak di hati dan untuk pembentukan gliserol 3-fosfat, yang

bergabung dengan asam lemak untuk membentuk triasilgliserol yang disekresikan

dalam VLDL. Selama puasa, banyak reaksi dalam proses glikolisis berbalik sewaktu

hati menghasilkan glukosa untuk memperahankan kadar glukosa darah. Proses

pembentukan glukosa ini deisebut glukoneogenesis.

Glukoneogenesis yang terutama terjadi di hati adalah jalur untuk membentuk

glukosa dari senyawa bukan karbohidrat. Pada manusia prekursor glukosa yang

utama adalah laktat, gliserol dan asam amino terutama alanin. Kecuali tiga urutan

kunci, reaksi dalam glukoneogenesis merupakan kebalikan dari langkah pada

glikolisis. Urutan glukoneogenesis yang tidak menggunakan enzim glikolisis adalah

perubahan (a) piruvat menjadi fosfoenolpiruvat, (b) fruktosa 1,6-bifosfat menjadi

fruktosa 6-fosfat, dan (c) glukosa 6-fosfat menjadi glukosa. Langkah-langkah ini

memerlukan enzim pengatur.

87

METABOLISME GLUKOSA DI HATI

Bagi sebagian besar di jaringan di dalam tubuh, glukosa berfungsi sebagai

bahan bakar. Glukosa mertupakan bahan bakar utama untuk jaringan tertentu

seperti otak dan sel darah merah. Setelah makan, sumber glukosa darah adalah

makanan. Hati mengoksidasi glukosa dan menyimpan kelebihannya sebagai

glikogen. Hati juga menggunakan jalur glikolisis untuk mengubah glukosa menjadi

piruvat, yang menghasilkan karbon untuk sintesis asam lemak. Gliserol 3-fosfat yang

dihasilkan dari zat antara glikolitik, bergabung dengan asam lemak membentuk

triasilgliserol, yang disekresikan ke dalam darah dalam lipoprotein densitas sangat

rendah (very low density lipoproteins , VLDL). sSelama puasa, hati melepaskan

glukosa ke dalam darah sehingga jaringan yang bergantung pada glukosa tidak

mengalami kekeurangan energi. Dua mekanisme yang berperan dalam proses ini

adalah glikogenolisis dan glukoneogenesis. Hormon, terutama insulin dan glukagon,

menentukan apakah glukosa mengalir melalui jalur glikolisis atau apakah reaksi

terebut berbalik sehingga terjadi pembentukan glukosa melalui glukoneogenesis.

88

GLIKOLISIS

Pengaturan Glukokinase

Glukokinase enzim hati yang melakukan fosforilarisasi glukosa, meiliki Km ntuk

glukosa. Oleh karena itu, enzim ini paling efektif setelah makan, saat kadar glukosa

di vena porta hepatis tinggi. Enzim ini diinduksi oleh insulin.

Pengaktifan Glikolisis oleh Fruktosa 2,6-Bisfosfat

Peningkatan kadar insulin dalam darah dan penurunan kadar glukagon dalam darah

(yaitu peningkatan rasio insulin/glukagon darah) setelah makan makanan tinggi

karbohidrat meningkatkan konsentrasi frukrosa 2,6-bisfosfat. Senyawa ini bukan

merupakan zat antara pada jalur glikolitik, tetapi suatu aktivator aosterik khusu

fosfofruktokinase-1 (PFK-1) yang bekerja seperti AMP. Konsentrasinya meningkat

didalam sel saat kadar insulin meningkat dan glukagon menurun yaitu setelah

makan-makanan tinggi karbohidrat.

Fruktosa 2,6-bifosfat dihasilkan dalam jaringan oleh enzim

fosfofruktokinase2/fruktosa 2,6-bisfosfatase. Namanya yang luar biasa panjang

mengisyaratkan bahwa enzim ini memiliki fungsi ganda (yaitu bifungsional). Saat

89

rasio insulin/glukagon tinggi (setelah makan), enzim mengalami defosforilasi,

aktivitas fosfofruktokinase-2 meningkat dan enzim ini mensintesis fruktosa 2,6

bifosfat dari fruktosaa 6-fosfat dan ATP (Gmbar 27.3). Sewaktu rasio

insulin/glukagon rendah (selama berpuasa), enzim mengalami fosforilasi oleh protein

kinase A. Fosforilasi meningkatkan aktivitas fosfatase dan menghambat aktifitas

kinase enzim bifungsional ini. Dan fruktosa 2,6-bifosfat diubah kembali menjadi

fruktosa 6 fosfat. Perhatikan bahwa reaksi ini bukan merupakan pemngembalian

sederhana dari reaksi sintesis fruktosa 2,6-bifosfat. Sintesis menggunakan ATP,

tetapi perubahan fruktosa 2,6-bifosfat menjadi fruktosa 6-fosfatmengahsilkan fosfat

inorganik dan bukan ATP.

Walaupun fruktosa 2,6-bifosfat telah ditemukan disejumlah jaringan, fungsi enzim ini

hanya dipahami di hati (tempat fruktosa 2,6-bifosfat mengatur glikolisis dan

glukoneogenesis) dan jaringan adiposa (tempat fruktosa 2,6-bifosfat mengatur

glikolisis). Setelah makan-makanan tinggi karbohidrat fosfofruktokinase2/fruktosa

2,6-bisfosfatase mengalami defosforilasi. Akibatnya kadar fruktosa 2,6-bifosfat

meningkat, fosfofruktokinase-1 menjadi aktif, dan terjadi perasangan glikolisis,

sehingga glukosa diubah menjadi asam lemak di hati. Selama puasa kadar fruktosa

2,6-bifosfat menurun karena enzim bifungsional fosfofruktokinase2/fruktosa 2,6-

bisfosfatase mengalami fosforilasi dan berfungsi terutama sbagai suatu fosfatase.

Sewaktu kadar fruktosa 2,6-bifosfat rendah kecepatan glikolisis menurun karena

fosfofruktokinase-1 menjadi tidak diaktifkan. Pengaktifan fosfofruktokinase-1 oleh

fruktosa 2,6-bifosfat dan AMP bersifat sinerginetik (Gbr.27.4.). Glikolisis tidak hanya

harus menghasilkan karbon untuk sintesis asam lemak (dan untuk jalur biosintetik

lain), tetapi juga menghasilkan ATP untuk menjalankan proses tersebut.

90

Pengaturan Glikolisis oleh Piruvat Kinase

Glikolisis di hati juga diatur oleh kerja insulin dan glukagon pada langkah

yang dikatalisis oleh piruvat kinase (gmbr 27.5). Selama puasa, glukagon

menyebabkan pengaktifan protein kinase A. Selain memfosforilasi enzim yang

berperan dalam metabolisme glikogen, kinase ini juga memfosforilasi piruvat kinase,

mengubahnya menjadi bentuk yang kurang aktif. Setelah makan-makanan tinggi

91

karbohidrat, kadar insulin yang tinggi dan kadar glukagon yang rendah menurunkan

aktivitas protein kinase A dan merangsang fosfatase yang melakukan defosforilasi

terhadap piruvat kinase. Dengan fosforilasi menyebabkan piruvat kinase menjadi

lebih aktif. Fungsi utama mekanisme pengaturan ini adalah menghambat glikolisis

selama puasa saat jalur yang sebaliknya glukoneogenesis diaktifkan.

Piruvat kinase diaktifkan oleh fruktosa 1,6-bisfosfat. Mekanisme ini disebut

mekanisme “feed forward” dan mengaktifkan enzim yang mengkatalisis reaksi

berikutnya. Inhibitor alosentrik ATP dan alanin menurunkan aktivitas piruvat kinase,

saat jalur yang sebaliknya glukoneogenesis diaktifkan. (Gmbr.27.4)

GLUKONEOGENESIS

Glukoneogenesis, proses sintesis glukosa dari prekusor bukan karbohidrat,

terjadi terutama di hati pada keadaan puasa. Pada keadaan kelaparan yang ekstrim,

korteks ginjal juga dapat membentuk glukosa. Sebagian besar glukosa yang

dihasilkan oleh korteks ginjal digunakan oleh medula ginjal, tetapi sebagian glukosa

dpat masuk dalam aliran darah. Diawali dengan piruvat, sebagian besar langkah

pada glukoneogenesis adalah hanya kebalikan dari reaksi pada glikolisis

(Gmbr.27.6). Sebenarnya jalur-jalur berbeda hanya di tiga titik. Enzim yang berperan

dalam mengkatalisis reaksi ini diatur sedemikian rupa sehingga yang utama adalah

glikolisis atau glukoneogenesis, bergantung pada keadaan fisiologis.

92

Sebagian besar langkah glukoneogenesis menggunakan enzim yang

sama dengan enzim yang mengkatalisis proses glikolisis. Aliran karbo tentu saja

dalam arah yag berlawanan. Terdapat tiga urutan reaksi pada glukoneogenesis yang

berbeda dengan langkah padanan pada glikolisis. Ketiganya melibatkan perubahan

piruvat menjadi fosfenol piruvat (PEP) dan reaksi yang mengeluarkan fosfat dari

fruktosa 1,6-bifosfat untuk membentuk fruktosa 6 fosfat dan dari glukosa 6-fosfat

membentuk glukosa (lihat gbr. 27.6). Selama glukoneogenesis prubahan piruvat

menjadi fosfopiruvat dikatalisis oleh serangkaian enzim dan bukan satu enzim

seperti yang digunakan pada glikolisis. Reaksi yang mengeluarkan fosfat dari

fruktosa 1,6-bifosfat dan dari glukosa 6-fosfat masing-masing menggunakan sebuah

enzim yang berbeda dengan enzim padanan pada glikolisis. Walaupun selama

glikolisis terjadi penambahan fosfat oleh kinase yang menggunakan ATP, selama

glukoneogenesisfosfat dikeluarkan oleh fosfatase yng membebaskan Pi. Dengan

93

demikian, langkah glukoneogenetik ini secara energetis lebih mudah terjadi daripada

apabila pada reaksi-reaksi tersebut dihasilkan ATP.

PREKURSOR PADA GLUKONEOGENESIS

Pada manusia, tiga sumber karbon yang utama adalah untuk

glukoneogenesis adalah laktat, gliserol dan asam amino terutama alanin. Laktat

dihasilkan oleh glikolisis anaerobik di jaringan misalnya otot yang sedang bekerja

atau sel darah merah. Gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol di jaringan

adiposa, dan asam amino terutama berasal dari simpanan asam amino di otot yang

mungkin berasal dari penguraian protein otot . Alanin, asam amino glukoneogenik

utama, dibenyuk d otot dari asam amino lain dan dari glukosa.

PEMBENTUKAN ZAT ANTARA GLUKONEOGENIK DARI SUMBER KARBON

Sumber karbon untuk glukoneogenesis membentuk piruvat, zat antara pada siklik

asam trikarboksilat (ATK), atau zat antara bagi glikolisis dan glikoneogenesis.

LAKTAT, ASAM AMINO DAN GLISEROL

Piruvat dibentuk di hati dari prekursor glukoneogenik yaitu laktat dan alanin. Laktat

dehidrogenase mengoksidasi laktat menjadi piruvat dan menghasilkan NADH dan

alanin aminotransferase mengubah alanin menjadi piruvat.

PROPIONAT

Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil, yang terutama diperoleh dari

sayuran dalam makanan, menghasilkan propionil KoA dari 3 karbon di ujung-w

rantai itu.

JALUR GLUKONEOGENESIS

PERUBAHAN PIRUVAT MENJADI FOSFOENOL PIRUVAT

Piruvat mengalami karboksiasi oleh piruvat karboksilaseuntuk membentuk

oksaloasetat. Enzim ini, yang memerlukan biotin, adalah katalisator reaksi

anaplerotik pada siklus asam trikarboksilat.

94

PERUBAHAN FOSFOENOLPIRUVAT MENJADI FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT

Langkah glukoneogenesis, selanjutnya berlangsung di sitosol. Fosfoebnolpiruvat

membalikkan langkah pada glikolisis untuk membentuk gliseraldehida 3-fosfat.

Untuk setiap 2 molekul gliseraldehida 3-fosfat yang terbentuk, 1 diubah menjadi

dihidroksiaseton fosfat (DHAP). Kedua triosa fosfat ini, DHAP dan gliseraldehida 3-

fosfat , berkondensasi untuk membentuk fruktosa 1,6-bifosfat melalui kebalikan dari

reaksi aldolase. Karena membnetuk DHAP, gliserol masuk ke dalam jalur

glukoneogenik pada tahap ini.

PERUBAHAN FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT MENJADI FRUKTOSA 6-FOSFAT

Enzim fruktosa 1,6 bifosfate membebaskan fosfat inorganik dari fruktosa 1,6-bifosfat

untuk membebaskan fruktosa 6-fosfat. Enzim glikolitik, fosfofruktokinase-1, tidak

mengkatalisis reaksi ini melainkan suatu reaksi yang melibatkan ATP. Dalam reaksi

glukoneogenetik berikutnya, fruktosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh

isomerase yang sama dengan isomerase digunakan pada glikolisis

PERUBAHAN GLUKOSA 6-FOSFAT MENJADI GLUKOSA

Glukoasa 6-fosfate memutuskan P1. Dari glukosa 6-fosfat dan membebaskan

glukosa bebas untuk masuk kedalam darah. Enzim glikolitik glukokinase yang

mengkatalisis reaksi sebaliknya memerlukan ATP.

Glukosa 6-fosfate terletak di membran retikulum endoplasma . Glukosa 6-fosfatase

digunakan tidak saja pada glukoneogenesis, tetapi juga untuk menghasilkann

glukosa darah dari pemecahan glikogen hati.

JALUR PENTOSA FOSFAT

Jalur pentosa fosfat merupakan jalur metabolisme alternatif untuk oksidasi

glukosa di mana tidak ada ATP yang dihasilkan. Produk utamanya adalah NADPH,

suatu pereduksi yang diperlukan dalam beberapa proses anabolisme (untuk

95

biosintesis asam lemak, kolesterol, dan steroid lain) dan ribosa-5 fosfat yang

merupakan komponen struktural nukleotida dan asam nukleat (Ribosa untuk

biosintesis asam nukleat).

Jalur pentosa fosfat merupakan jalur untuk sintesis tiga fosfat pentosa :

ribulosa 5 - fosfat, ribose 5 - fosfat, dan xylulose 5 - fosfat. Ribosa 5 – fosfat

diperlukan untuk sintesis RNA dan DNA. Jalur pentosa fosfat/heksosa monofosfat

menghasilkan NADPH dan ribosa di luar mitokondria. Kepentingan lain jalur pentosa

fosfat berlangsung dalam jaringan hepar, lemak, korteks adrenal, tiroid, eritrosit,

kelenjar mammae. NADPH juga penting dalam detoksifikasi obat oleh

monooksigenase, reduksiglutation.

Lintasan pentosa fosfat merupakan jalur alternatif untuk metabolisme glukosa.

Lintasan ini tidak menghasilkan ATP, tetapi mempunyai dua fungsi utama, yaitu :

a. Produksi NADPH untuk sintesis reduktif seperti biosintesis asam lemak serta

steroid.

b. Mencegah stress oksidatif dengan mengubah H2O2 menjadi H2O dan jika

tidak terdapat NADPH, H2O2 akan di ubah menjadi radikal bebas hidroksin

yang akan menyerang sel.

Pada sel darah merah, kegunaan pertama dari NADPH adalah untuk

mereduksi bentuk disulfid dari glutathione menjadi bentuk sulfhydril, reduksi

glutathione ini adalah untuk mempertahankan struktur normal dari sel darah merah

dan untuk menjaga bentuk hemoglobin dalam bentuk Fe2+. NADPH pada hati dan

payudara digunakan untuk biosintesis asam lemak.

Reaksi pentosa fosfat terjadi dalam sitosol. Enzim pada lintasan pentosa

fosfat seperti pada glikolisis ditemukan di dalam sitosol. Seperti pada glikolisis,

oksidasi dicapai lewat reaksi dehidrogenasi, tetapi dalam hal lintasan pentosa fosfat,

sebagai akseptor hidrogen digunakan NADP+ dan bukan NAD+. Tidak ada ATP

yang digunakan ataupun diproduksi pada jalur ini.

96

Reaksi pada Jalur Pentosa Fosfat

Jalur ini pada dasarnya adalah jalan memutar ke jalur glikolisis yang dalam

perjalanannya menghasilkan NADPH. Glukosa 6-fosfat mengalami dekarboksilasi

pada fase pertama oksidatif dari jalur tersebut dan produk diubah kembali menjadi

zat antara glikolisis pada fase kedua nonoksidatif dari jalur tersebut.

a. Fase Oksidatif Jalur Pentosa Foasfat

Reaksi dehidrogenasi glukosa 6-fosfat menjadi 6-fosfoglukonat terjadi lewat

pembentukan 6-fosfoglukonolakton yang dikatalisis oleh enzim glukosa-6-fosfat

dehidrogenase, suatu enzim yang bergantung NADP. Hidrolisis 6-fosfoglukonolakton

dilaksanakan oleh enzim glukonolakton hidrolase.

Tahap oksidasi yang kedua dikatalisis oleh enzim 6-fosfoglukonat

dehidrogenase, yang juga memerlukan NADP+ sebagai akseptor hidrogen.

Dekarboksilase kemudian terjadi dengan pembentukan senyawa ketopentosa , yaitu

ribulosa 5-fosfat. Reaksi mungkin berlangsung dalam dua tahap melalui intermediate

3-keto-6-fosfoglukonat.

97

Secara singkat, reaksi pada proses ini adalah :

Glukosa 6-phosphat + 2 NADP+ +H2O → ribulosa 5-phosphate + 2NADPH + 2H+ +

CO2

b. Fase Nonoksidatif Jalur Pentosa Fosfat

Pada fase yang kedua, ribulosa 5-fosfat dikonversi kembali menjadi glukosa 6-

fosfat oleh serangkaian reaksi yang terutama melibatkan dua enzim yaitu

transketolase dan transaldolase.

Ribulosa 5-fosfat kini berfungsi sebagai substrat bagi dua ennzim yang berbeda.

Ribulosa 5-fosfat 3-epimerase mengubah konfigurasi disekitar karbon 3 dari ribulosa

5 fosfat, dengan membentuk epimer xilulosa 5-pospat, yaitu senyawa ketopentosa

lainnya. Ribosa 5-fosfat ketoisomerase mengubah ribulosa 5-fosfat menjadi

senyawa aldopentosa yang bersesuaian, yaitu ribosa 5-fosfat yang merupakan

precursor bagi residu ribosa yang diperlukan dalam sintesis nukleotida dan asam

nukleat.

Transketolase memindahkan unit dua-karbon yang terdiri atas karbon 1 dan 2

dari sebuah ketosa kepada atom karbon aldehid pada gula aldosa. Oleh karena itu,

enzim ini lam dan sekaligus mengonversi gula aldosa menjadi ketosa dengan

bertambahnya dua atom karbon. Reaksi tersebut memerlukan vitamin B, yaitu

tiamin.

Enzim transketolase mengatalisis proses pemindahan unit dua karbon dari

xilulosa 5 fosfat kepada ribulosa 5 fosfat yang menghasilkan ketosa sedoheptulosa

7-fosfat 7 karbon dan aldosa gliseraldehid 3-fosfat. Kedua produk ini kemudian

memasuki reaksi lainnya yang dikenal sebagai reaksi transaldolasi. Enzim

transaldolase memungkinkan pemindahan moietas dihidroksiaseton tiga - karbon

(karbon 1-3), dari ketosa sedoheptulosa 7-fosfat kepada aldosa gliseraldehid 3-fosfat

untuk membentuk ketosa fruktosa 6-fosfat dan aldosa eritrosa 4-fosfat empat

karbon.

Kemudian berlangsung reaksi selanjutnya yang sekali lagi melibatkan enzim

transketolase dengan xilulosa 5-fosfat berfungsi sebagai donor glikoaldehid. Pada

98

keadaan ini, eritrosa 4-fosfat yang terbentuk di atas bertindak sebagai akseptor , dan

hasil reaksinya adalah fruktosa 6-fosfat serta gliseraldehid 3-fosfat.

Rute Pembentukan Ribosa 5-Fosfat

Dalam kondisi fisiologis, reaksi dalam bagian nonoksidatif jalur pentosa fosfat semua

bersifat reversible. Dengan demikian, ribosa 5-fosfat untuk sintesis purin dan

pirimidin dapat dihasilkan dari zat antara jalur glikolitik, serta dari fase oksidatif jalur

pentosa fosfat. Urutan reaksi yang menghasilkan ribosa 5 fosfat dari glikolisis:

2 fruktosa-6 P + gliseraldehida-3-P -> 2 xilulosa-5-P + ribosa 5-P

2 xilulosa-5-P -> 2 ribulosa-5-P

2 ribulosa-5-P -> 2 ribosa-5-P

Untuk menghasilkan ribosa 5-fosfat dari jalur oksidatif:

Glukosa-6-P -> ribulosa-5-P -> ribosa-5-P

Ribosa 5-fosfat kemuadian masuk kedalam jalur untuk sintesis nukleutida dan tidak

membentuk zat antara glikolisis.

Peran Jalur Pentosa Fosfat dalam Pembentukan NADPH

Pada umumnya, fase oksidatif jalur pentosa adalah sumber utama NADPH

dalam sel. NADPH menghasilkan ekuivalen reduksi untuk reaksi biosintetik, dan

untuk reaksi oksidasi-reduksi yang berperan dalam perlindungan terhadap toksisitas

spesies oksigen reaktif. Sistem pertahananyang diperantai oleh glutation terhadap

stress oksidatif sering ditemukan pada semua jenis sel (termasuk sel darah merah),

dan kebutuhan akan NADPH untuk mempertahankan kadar glutation tereduksi

mungkin merupakan penyebab mengapa jalur pentosa fosfat terdapat di semua jenis

sel yang berbeda. NADPH juga digunakan untuk jalur anabolik, misalnya

pembentukan asam lemak, pembentukan kolestrol, dan pemanjangan rantai asam

lemak.

99

Masuknya glukosa 6-fosfat ke dalam jalur pentosa fosfat dikontrol oleh

konsentrasi NADPH di dalam sel. NADPH adalah inhibitor produk yang kuat bagi

glukosa 6-fosfat dehidroginease, enzim pertama dlam jalur tersebut. Di hati, sintesis

asam lemak dari glukosa adalah rute utama reoksidasi NADPH. Sintesis glukosa 6-

fosfat dehodroginease hati, seperti enzim kunci pada glikolisis dan sintesis asam

lemak, diinduksi oleh peningkatan rasio insulin setelah makan makanan tinggi

karbohidrat.

Jalur jalur yang memerlukan NADPH

- Detoksifikasi :

Reduksi glutation yang teroksidasi

Monooksigenase sitokrom p450

- Sintesis reduktif

Pembentukan asam lemak

Pemanjangan rantai asam lemak

Pembentukan kolestrol

Pembentukan neurotransmitter

Pembentukan nukleotida

JALUR UNTUK INTERKONVERASI GULA

Glukosa berada di pusat metabolism karbohidrat dan merupakan gula utama dalam

makanan. Gula lain dalam makanan diubah menjadi zat antara metabolism glukosa,

dan nasib gula-gula tersebut sejajar dengan nasib glukosa. Apabila diperlukan

karbohidrat selain glukosa untuk membentuk proteoglikan, gangliosida, dan

100

senyawa lain yang mengandung karbohidrat, karbohidrat tersebut disintesis dari

glukosa.

Fruktosa, gula paling banyak kedua yang terdapat dalam makanan orang

dewasa, masuk ke dalam tubuh terutama dalam bentuk monosakarida atau sebagai

bagian dari sukrosa. Gula ini di metabolis terutama di hati (dan sedikit di metabolis di

usus halus dan ginjal) oleh fosforilasi di posisi-satu dan perubahan menjadi zat

antara jalur glikolitik. Produk utama metabolismenya dalam hati meliputi piruvat,

laktat, glukosa, dan glikogen. Fruktosuria esensial (defisiensi fruktokinase) dan

intoleransi fruktosa herediter (suatu defisiensi aktivitas fruktosa 1-fosfat aldolase

pada aldolase B) adalah gangguan metabolism fruktosa herediter.

Gula diubah menjadi bentuk alcohol oleh aldose reduktase dalam jalur poliol.

Fruktosa dapat disintesis dari sorbitol, gula alcohol glukosa, di vesikula seminalis

dan jaringan lain. Di lensa mata, peningkatan kadar sorbitol pada diabetes mellitus

dan galaktitol (gula alcohol dari galaktosa) pada galaktosemia berperan

menimbulkan katarak.

Banyak jalur interkonversi gula atau pembentukan turunan gula

menggunakan gula aktif yang melekat kenukleotida. UDP-Glukosa, misalnya dapat

mengalami epimerisasi menjadi UDP-galaktosa, dan galaktosa kemudian

dipindahkan ke glukosa untuk membentu laktosa di kelenjar payudara. UDP-Glukosa

juga dapat dioksidasi menjadi UDP-glukuronat, dan glukuranat dipindahkan ke

bilirubin atau suatu senyawa xenobiotic agar senyawa tersebut menjadi lebih mudah

larut dalam air dan lebih mudah diekskresi. Gula nukleotida juga memberikan residu

gula untuk membentuk ikatan glikosidat dengan protein dan untuk memperpanjang

rantai karbohidrat pada glikoprotein dan proteoglikan.

Galaktosa dimakan terutama sebagai laktosa. Galaktosa diubah menjadi

glukosa 1-fosfat melalui fosforilasi dan pengaktifan menjadi UDP-gula. Galaktosemia

klasik, suatu defisiensi galaktos itu ridili transferase, menyebabkan penimbunan

galaktosa 1-fosfat dan inhibisi metabolism glikogen dan jalur yang memerlukan

UDP-gula.

101

PROTEOGLIKAN, GLIKOPROTEIN DAN GLIKOLIPID

Selain berfungsi sebagai bahan bakar, karbohidrat sering melekat pada

protein dan lemak dari proteoglikan, glikoprotein dan glikolipid. Gugus karbohidrat ini

memilki banyak jenis fungsi yang berbeda. Proteoglikan terdiri dari sebuah protein

inti yang secara kovalen melekat pada banyak rantai linier glikosaminoglikan yang

panjang yang mengandung pengulangan rumit disakarida. Disakarida yang

berulang-ulang tersebut biasanya mengandung sebuah heksosmin dan asam uronat

dan gula ini sering bersulfat. Pembentukan proteoglikan berawal dari perlekatan gula

ke residu serin atau treonin protein. Kujung non pereduksi terjadi penambahan gula

secara sekuensial dengan UDP-gula berfungsi sebagai prekusor . Proteoglikan

disekresikan dari sel dn membentuk matriks ekstrasel (Gambar 30.1)

Letak proteoglikan, glikoprotein dan glikolipid. Protein yang mengandung

karbohidrat biasanya ditemukan diluar sel, di vesikel yang terbungkus membran

didalam sel, atau dimembran sel. Glikolipid terletak di membran sel.

Glikoprotein mengandung rantai karbohidrat yang berukuran pendek

(oligosakarida) dan biasanya bercabang. Oligosakarida-oligosakarida ini umumnya

terdiri dari glukosa, galaktosa dan turunan aminonya. Selain itu sering dijumpai

manosa, L fukosa dan asam N-asetilneuraminat (NANA). Rantai karbohidrat tumbuh

melalaui penambahan gula secara sekuensial ke residu serin atau treonin pada

protein, UDP-Gula adalah prekusornya. Rantai karbohidrat bercabang juga dapat

melekat ke nitrogen amida asparagin pada protein. Dalam hal ini, rantai tersebut

disintesis pada dolikol fosfat dan kemudian dipindahkan ke protein. Glikoprotein

dijumpai dalam mukus, dalam darah, dikompartemen dalam sel (seperti lisosom),

102

dalam matriks ekstrasel, dan terbenam dalam membran sel dengan bagian

karbohidrat menonjol kedalam ruang ekstrasel.

Glikolipid termasuk dalam kelas sfingolipid. Glikolipid disintesis dari UDP-gula

yang menambahkan monosakarida secara sekuensial ke gugus hidroksimetil lemak

seramida . Glikolipid sering mengandung cabang-cabang asam N-asetilneuroaminat

yang terbentuk dari CMP-NANA . glikolipid ditemukan di membran sel dengan

bagian karbohidrat menojnjol dari permukaan sel. Karbohidrat ini, serta sebagian

dari karbohidrat glikoprotein , berfungsi sebagai faktor pengenalan sel.

Proteoglikan

Struktur dan fungsi

Proteoglikan dijumpai di dalam cairan sinovium sendi, cairan vitreosa mata,

dinding arteri dan tulang serta tulang rawan. Proteoglikan adalah komponen utama

matriks ekstrasel atau bahan dasar (ground substance), suatu bahan gelatinosa

yang membentuk jala antara sel-sel. Proteoglikan berinteraksi dengan protein dalam

matriks, misalnya kolagen, dan elastin (yang memiliki peran struktural), fibronektin

(yang berperan dalam adhesi dan migrasi sel) dan laminin (yang ditemukan di

lamina basalis, misalnya glomerulus ginjal).

Proteoglikan adalah protein yang mengandung banyak rantai

glikosaminoglikan. Glikosaminoglikan adalah polisakarida panjang tidak bercabang

yng tersusun dari pengulangan unit-unit disakarida. Disakarida yang berulang-ulang

tersebut biasanya mengandung asam uronat dan heksosamin dan sering bersulfat.

Akibatnya mereka membawa muatan negatif, terhidrasi dan berfungsi ebagai

pelumas. Setelah dibentuk, proteoglikan disekresikan dari sel dengan demikian

proteoglikan berfungsi diluar sel. Karena rantai glikosaminoglikan yang panjang dan

bermuatan negatif saling tolak-menolak, proteoglikan menempati tempat yang

sangat luas dan berfungsi sebagai saringan molekular, menentukan substansi mana

yang akan mendekati dan meninggalkan sel. Sifat proteoglikan juga berperan

menghasilkan kekenyalan pada substansi seperti tulang rawan, sehingga substansi

tersebut dapat mengalami reekspansi dan kompresi.

Terdapat paling sedikit tujuh jenis glikosaminoglikan yang berbeda dalam

monosakarida yang terdapat yang terdapat dalam unit disakarida yang berulang-

ulang-kondroitin sulfat, dermatan sulfat, heparin, hparin sulfat, asam hialuronat dan

keratan sulfat I dan II. Kecuali asam hialuronat, glikosaminoglikan terikat ke protein,

103

biasanya melekat secara kovalen ke residu serin atau treonin . Keratan sulfat I

melekat ke asparagin.

Pembentukan

Komponen protein proteoglikan dibentuk di retikulum endoplasma. Protein

masuk ke dalam lumen organel, tempat terjadinya glikolisis awal. UDP-Gula

berfungsi sebagai prekusor yang menambahakan unit-unit gula, satu per satu, mula-

mula ke protein lalu ke ujung non pereduksi rantai karbohidrat yang sedang tumbuh.

Perlekatan glikosaminoglikan ke protein. Gula tersebut berikatan dengan

residu serin atau treonin pada protein. A dan B mencerminkan gula pada disakarida

yang berulang-ulang. Glikolisasi berlansung mula-mula di lumen retikulum

endoplasma dan kemudian di kompleks golgi. Setelah dibentuk proteoglikan

disekresikan dari sel. Strukturanya mirip dengan sikat pembersih botol, dengan

banyak rantai glikosaminoglikan memanjang dari inti protein (gambar 30.6).

Proteoglikan dapat membentuk agregasi berukuran besar dan melekat secara

nonkovalen melalui suatu protein “penghubung” ke asam hialuronat. Proteoglikan

berinteraksi dengan protein fibrnektin yang melekat ke protein membrn sel integrin.

Serat-serat kolagen yang berikatan silang juga berhubungan dengan kompleks ini

membentuk matriks ekstrasel (gambar 30.8)

104

Tabel 1 Beberapa fungsi spesifik glikosaminogen

Glikosaminoglikan Fungsi

- Asam hialuronat

- Kondroitin sulfat

- Keratan sulfat

- Dermatan sulfat

- Heparin

- Heparin sulfat

- Migrasi sel dalam: embriogenesis, morfogenesis,

penyembuhan luka

- Pembentukan tulang, tulang rawan, kornea

- Kejernihan kornea

- Kejernihan kornea, Pengikatan LDL ke dinding

plasma

- Antikoagulan (mengikat antitrombin III),

Menyebabkan pelepasan lipoprotein lipase dari

dinding kapiler

- Komponen fibroblas kulit dan dinding aorta,

sering ditemukan dipermukaan sel.

105

GLIKOPROTEIN

Struktur dan Fungsi

Glikoprotein mengandung rantai karbohidrat jau lebih pendek daripada

proteoglikan. Rantai oligosakarida ini sering bercabang-cabang dan tidak

mengandung disakarida yang berulang-ulang. Sebagian besar protein dalam darah

adalah glikoprotein. Protein-protein tersebut berfungsi sebagai hormon, antibodi,

enzim (emasuk beerperan dalam pembekuan darah) dan sebagai komponen

struktural matriks ekstrasel. Kolagen mengandung unit-unit galaktosil dan disakarida

yang terdiri dari galaktosil-glukosa yang melekat pada residu hidroksilisin. Sekresi

penghasi mukus, misalnya musin liur adalah glikoprotein. Walaupaun sebagian

besar glikoprotein disekresikan dari sel, namun sebagian glikoprotein mengalami

segregasi dalam lisosom tempat glikoprotein tersebut berfungsi sebagai enzim

lisosom yang menguraikan berbagai jenis bahan intrasel dan ekstrasel.terbentuk

glikoprotein lain seperti protein sekretorik, tetapi bagian hidrofobik protein tetap

melekat kemembran sel sedangkan karbohidrat menonjol kedalam ruang ekstrasel

(Gambar 30.11). glikoprotein ini berfungsi sebagai reseptor bagi senyawa seperti

hormon, sebagai protein transpor, dan sebagai tempat pengenalan sel-ke-sel dan

perlektan sel. Bakteri dan virus juga berikatan dengan tempat-tempat ini.

GLIKOLIPID

106

Struktur dan Fungsi

Glikolipid adalah turunan lemak sfingosin. Sfingolipid ini mencakup

serebrosida dan gangliosida. Mereka mengandung seramida, dengan gugus

karbohidrat melekat kegugus hidroksimetilnya. Glikolipid berperan dalam komunikasi

antar sel. Oligosakarida yang komposisinya identik terdapat pada glikolipid dan

glikoprotein yang berhubungan dengan membran sel, tempat oligosakarida berfungsi

sebagai faktor pengenalan sel.

DAFTAR PUSTAKA

Dawn., et al. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta: EGC

107

METABOLISME LEMAK

Lipid adalah molekul-molekul biologis yang tidak larut di dalam air tetapi larut di

dalam pelarut-pelarut organik.

Asam lemak merupakan sekelompok senyawa hidrokarbon yang berantai panjang

dengan gugus karboksilat pada ujungnya. Asam lemak memiliki empat peranan

utama. Pertama, asam lemak merupakan unit penyusun fosfolipid dan glikolipid.

Molekul-molekul amfipatik ini merupakan komponen penting bagi membran

biologi.Kedua, banyak protein dimodifikasi oleh ikatan kovalen asam lemak, yang

menempatkan protein-protein tersebut ke lokasi-lokasinya pada membran . Ketiga,

asam lemak merupakan molekul bahan bakar. Asam lemak disimpan dalam bentuk

triasilgliserol, yang merupakan ester gliserol yang tidak bermuatan. Triasilgliserol

disebut juga lemak netral atau trigliserida. Keempat, derivat asam lemak berperan

sebagai hormon dan cakra intrasel.

Sebagian besar lemak yang terdapat di dalam tubuh akan masuk ke

dalam kategori asam lemak dan triasilgliserol; gliserofosfolipid dan sfingolipid:

eikosanoid; kolesterol, garam empedu, dan hormone steroid; derta vitamin

larut lemak. Lemak-lemak ini memiliki satu sifat yang sama: relative tidak larut

dalam air.

Asam lemak yang disimpan sebagai triasiligriserol, berfungsi sebagai

bahan bakar, dan merupakan sumber utama energy tubuh. Gliserofosfolipid,

yang mengandung asam – asam lemak ester, ditemukan di membrane dan

dalam lipoprotein darah antarmuka (interface) antara komponen lemak

struktur – struktur tersebut dengan air di sekelilingnya. Lemak lemak

membrane ini membentuk sawar hidrofobik di antara kompartemen –

kompartemen subselular serta antara konstituen – konstituen sel dan

lingkungan ekstrasel. Asam lemak polyunsaturated yang mengandung 20

karbon membentuk eikolsanoid; lipid ini mengatur banyak proses di dalam

sel.

Kolesterol berperan menstabilkan lapis ganda (bilayer) fosfolipid pada

membrane. Kolesterol berfungsi sebagai prekusor garam garam empedu.

108

Senyawa mirip detergen yang berfungsi dalam proses pencernaan dan

penyerapan lemak. Kolesterol juga berfungsi sebagai prekusor hormone

steroid yang memiliki banyak fungsi, termasuk mengatur metabolism,

pertumbuhan, dan reproduksi.

Vitamin larut lemak adalah lemak yang berperan dalam aneka ragam

fungsi seperti penglihatan, pertumbuhan, dan diferensasi ( vitamin A ),

pembekuan darah ( vitamin K ), pencegahan kerusakan oksidatif pada sel

( vitamin E ), dan metabolism kalsium ( vitamin D 0.

Trigliserol, lemak utama dalam makanan, terutama dicerna di dalam

lumen usus. Produk – produk pencernaan tersebut diubah kembali menjadi

trigliserol di dalam sel epitel usus, yang lalu dikemas dalam liprotein yang

dikenal sebagai kilomikron, dan dieskresikan ke dalam limfe. Akhirnya

kilomikron masuk ke dalam darah dan berfungsi sebagai salah satu

lipoprotein untama dalam darah.

Lipoprotein berdensitas sangat rendah ( very low density lipoproteins,

VLDL ) dibentuk di hati, terutama dari karbohidrat makanan. Lipogenesis

merupakan proses perubahan glukosa menjadi asam lemak, yang kemudian

mengalami esterifikasi ke gliserol untuk membentuk trigliserol yang terkemas

dalam VLDL dan disekresikan ke luar hati.

Triasiligliserol pada kilomikron dan VDl dicerna oleh lipoprotein lipase

( LPL), suatu enzim yang melekat pada sel endotel kapiler. Asam asam

lemak yang dibebaskan kemudian diserap oleh otot dan jaringan lain untuk di

oksidasi menjadi CO2 dan air untuk menghasilkan energy. Setelah makan,

asam lasam lemak ini diserap oleh jaringan adipose dan disimpan sebagai

trigliserol. ( Marks, Dawn B. 2000 )

Fungsi lipid

Ada beberapa fungsi lipid di antaranya:

1. Sebagai penyusun struktur membran sel

Dalam hal ini lipid berperan sebagai barier untuk sel dan mengatur aliran material-

material.

2. Sebagai cadangan energi

109

Lipid disimpan sebagai jaringan adiposa

3. Sebagai hormon dan vitamin

Hormon mengatur komunikasi antar sel, sedangkan vitamin membantu regulasi

proses-proses biologis

Jenis-jenis lipid

Terdapat beberapa jenis lipid yaitu:

1. Asam lemak, terdiri atas asam lemak jenuh dan asam lemak tak jenuh

2. Gliserida, terdiri atas gliserida netral dan fosfogliserida

3. Lipid kompleks, terdiri atas lipoprotein dan glikolipid

4. Non gliserida, terdiri atas sfingolipid, steroid dan malam

Asam lemak

Rentang ukuran dari asam lemak adalah C12 sampai dengan C24. Ada dua macam

asam lemak yaitu:

1. Asam lemak jenuh (saturated fatty acid)

Asam lemak ini tidak memiliki ikatan rangkap

2. Asam lemak tak jenuh (unsaturated fatty acid)

Asam lemak ini memiliki satu atau lebih ikatan rangkap

110

Asam-asam lemak penting bagi tubuh

Simbol

numerik

Nama

UmumStruktur

Keteranga

n

14:0Asam

miristatCH3(CH2)12COOH

Sering

terikat

dengan

atom N

terminal

dari

membran

plasma

bergabung

dengan

protein

sitoplasmik

16:0Asam

palmitatCH3(CH2)14COOH

Produk

akhir dari

sintesis

asam lemak

mamalia

16:1D9Asam

palmitoleatCH3(CH2)5C=C(CH2)7COOH

18:0Asam

stearatCH3(CH2)16COOH

18:1D9 Asam oleat CH3(CH2)7C=C(CH2)7COOH

18:2D9,12 Asam

linoleat

CH3(CH2)4C=CCH2C=C(CH2)7COOH Asam

lemak

111

esensial

18:3D9,12,15Asam

linolenat

C

H3CH2C=CCH2C=CCH2C=C(CH2)7COOH

Asam

lemak

esensial

20:4D5,8,11,14

Assam

arakhidona

t

CH3(CH2)3(CH2C=C)4(CH2)3COOH

Prekursor

untuk

sintesis

eikosanoid

Gliserida netral (lemak netral)

Gliserida netral adalah ester antara asam lemak dengan gliserol. Fungsi dasar dari

gliserida netral adalah sebagai simpanan energi (berupa lemak atau minyak). Setiap

gliserol mungkin berikatan dengan 1, 2 atau 3 asam lemak yang tidak harus sama.

Jika gliserol berikatan dengan 1 asam lemak disebut monogliserida, jika berikatan

dengan 2 asam lemak disebut digliserida dan jika berikatan dengan 3 asam lemak

dinamakan trigliserida. Trigliserida merupakan cadangan energi penting dari sumber

lipid.

Apa yang dimaksud dengan lemak (fat) dan minyak (oil)? Lemak dan minyak

keduanya merupakan trigliserida. Adapun perbedaan sifat secara umum dari

keduanya adalah:

1. Lemak

- Umumnya diperoleh dari hewan

- Berwujud padat pada suhu ruang

- Tersusun dari asam lemak jenuh

2. Minyak

- Umumnya diperoleh dari tumbuhan

- Berwujud cair pada suhu ruang

- Tersusun dari asam lemak tak jenuh

112

Fosfogliserida (fosfolipid)

Lipid dapat mengandung gugus fosfat. Lemak termodifikasi ketika fosfat mengganti

salah satu rantai asam lemak.

Penggunaan fosfogliserida adalah:

1. Sebagai komponen penyusun membran sel

2. Sebagi agen emulsi

Lipid kompleks

Lipid kompleks adalah kombinasi antara lipid dengan molekul lain. Contoh penting

dari lipid kompleks adalah lipoprotein dan glikolipid.

Lipoprotein

Lipoprotein merupakan gabungan antara lipid dengan protein.

Ada 4 klas mayor dari lipoprotein plasma yang masing-masing tersusun atas

beberapa jenis lipid, yaitu:

Perbandingan komposisi penyusun 4 klas besar lipoprotein

1. Kilomikron

Kilomikron berfungsi sebagai alat transportasi trigliserid dari usus ke jaringan

lain, kecuali ginjal

2. VLDL (very low - density lypoproteins)

VLDL mengikat trigliserid di dalam hati dan mengangkutnya menuju jaringan

lemak

113

3. LDL (low - density lypoproteins)

LDL berperan mengangkut kolesterol ke jaringan perifer

4. HDL (high - density lypoproteins)

HDL mengikat kolesterol plasma dan mengangkut kolesterol ke hati.

Lipid non gliserida

Lipid jenis ini tidak mengandung gliserol. Jadi asam lemak bergabung dengan

molekul-molekul non gliserol. Yang termasuk ke dalam jenis ini adalah sfingolipid,

steroid, kolesterol dan malam.

Sfingolipid

Sifongolipid adalah fosfolipid yang tidak diturunkan dari lemak. Penggunaan primer

dari sfingolipid adalah sebagai penyusun selubung mielin serabut saraf. Pada

manusia, 25% dari lipid merupakan sfingolipid.

Kolesterol

Selain fosfolipid, kolesterol merupakan jenis lipid yang menyusun membran plasma.

Kolesterol juga menjadi bagian dari beberapa hormon.

Kolesterol berhubungan dengan pengerasan arteri. Dalam hal ini timbul plaque pada

dinding arteri, yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah karena arteri

114

menyempit, penurunan kemampuan untuk meregang. Pembentukan gumpalan

dapat menyebabkan infark miokard dan stroke.

Kortison

Malam/lilin (waxes)

Malam tidak larut di dalam air dan sulit dihidrolisis. Malam sering digunakan sebagai

lapisan pelindung untuk kulit, rambut dan lain-lain. Malam merupakan ester antara

asam lemak dengan alkohol rantai panjang.

Ester antara asam lemak dengan alkohol membentuk malam

Metabolisme lipid

Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral,

yaitu trigliserid (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil

dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang

masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal

(vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur

ini.

115

Struktur miselus. Bagian polar berada di sisi luar, sedangkan bagian non polar

berada di sisi dalam

Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka

diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam

sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera

dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang

disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe

dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron

ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa.

Struktur kilomikron. Perhatikan fungsi kilomikron sebagai pengangkut trigliserida

Simpanan trigliserida pada sitoplasma sel jaringan adiposa

Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-

asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut,

dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini

dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid,

116

trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan

menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan

ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke

jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty

acid/FFA).

Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak

dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak

mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida

sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber

energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet

maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan

trigliserida ini dinamakan lipolisis.

Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA.

Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein,

asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga

dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA

dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan

sebagai trigliserida.

Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami

kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami

steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak

juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan

aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat

menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis

metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian.

117

Kolesterol

Aseto asetat

hidroksi butirat Aseton

Steroid

Steroidogenesis

Kolesterogenesis

Ketogenesis

Diet

Lipid

Karbohidrat

Protein

Asam lemak

Trigliserida

Asetil-KoA

Esterifikasi Lipolisis

Lipogenesis Oksidasi beta

Siklus asam sitrat

ATP

CO2

H2O

+ ATP

Ikhtisar metabolisme lipid

Metabolisme gliserol

Gliserol sebagai hasil hidrolisis lipid (trigliserida) dapat menjadi sumber energi.

Gliserol ini selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolisme karbohidrat yaitu

glikolisis. Pada tahap awal, gliserol mendapatkan 1 gugus fosfat dari ATP

membentuk gliserol 3-fosfat. Selanjutnya senyawa ini masuk ke dalam rantai

respirasi membentuk dihidroksi aseton fosfat, suatu produk antara dalam jalur

glikolisis.

118

Gliserol

Reaksi-reaksi kimia dalam metabolisme gliserol

Oksidasi asam lemak (oksidasi beta)

Untuk memperoleh energi, asam lemak dapat dioksidasi dalam proses yang

dinamakan oksidasi beta. Sebelum dikatabolisir dalam oksidasi beta, asam lemak

harus diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Dengan adanya ATP dan Koenzim

A, asam lemak diaktifkan dengan dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase

(Tiokinase).

Aktivasi asam lemak menjadi asil KoA

Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang. Asam

lemak rantai panjang ini akan dapat masuk ke dalam mitokondria dengan bantuan

senyawa karnitin, dengan rumus (CH3)3N+-CH2-CH(OH)-CH2-COO-.

119

Membran mitokondria internaKarnitin palmitoil transferase IIKarnitin

Asil karnitintranslokase

KoA Karnitin

Asil karnitin Asil-KoA

Asil karnitin

Beta oksidasi

Membran mitokondria eksterna

ATP + KoA AMP + PPi

FFA Asil-KoA

Asil-KoA sintetase(Tiokinase)

Karnitin palmitoil transferase I

Asil-KoA KoA

Karnitin Asil karnitin

Mekanisme transportasi asam lemak trans membran mitokondria melalui mekanisme

pengangkutan karnitin

Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalam mitokondria dijelaskan sebagai

berikut:

Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan dikatalisir oleh

enzim tiokinase.

Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim karnitin palmitoil

transferase I yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil

karnitin. Setelah menjadi asil karnitin, barulah senyawa tersebut bisa menembus

membran interna mitokondria.

120

Pada membran interna mitokondria terdapat enzim karnitin asil karnitin

translokase yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan

karnitin keluar.

Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA

dengan dikatalisir oleh enzim karnitin palmitoiltransferase II yang ada di

membran interna mitokondria menjadi Asil Koa dan karnitin dibebaskan.

Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam

proses oksidasi beta.

Dalam oksidasi beta, asam lemak masuk ke dalam rangkaian siklus dengan 5

tahapan proses dan pada setiap proses, diangkat 2 atom C dengan hasil akhir

berupa asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat. Dalam

proses oksidasi ini, karbon β asam lemak dioksidasi menjadi keton.

Oksidasi karbon β menjadi keton

Keterangan:

121

Frekuensi oksidasi β adalah (½ jumlah atom C)-1

Jumlah asetil KoA yang dihasilkan adalah (½ jumlah atom C)

Oksidasi asam lemak dengan 16 atom C. Perhatikan bahwa setiap proses

pemutusan 2 atom C adalah proses oksidasi β dan setiap 2 atom C yang diputuskan

adalah asetil KoA.

122

Aktivasi asam lemak, oksidasi beta dan siklus asam sitrat

Telah dijelaskan bahwa asam lemak dapat dioksidasi jika diaktifkan terlebih dahulu

menjadi asil-KoA. Proses aktivasi ini membutuhkan energi sebesar 2P. (-2P)

Setelah berada di dalam mitokondria, asil-KoA akan mengalami tahap-tahap

perubahan sebagai berikut:

1. Asil-KoA diubah menjadi delta2-trans-enoil-KoA. Pada tahap ini terjadi rantai

respirasi dengan menghasilkan energi 2P (+2P)

2. delta2-trans-enoil-KoA diubah menjadi L(+)-3-hidroksi-asil-KoA

3. L(+)-3-hidroksi-asil-KoA diubah menjadi 3-Ketoasil-KoA. Pada tahap ini terjadi

rantai respirasi dengan menghasilkan energi 3P (+3P)

4. Selanjutnya terbentuklah asetil KoA yang mengandung 2 atom C dan asil-KoA

yang telah kehilangan 2 atom C.

Dalam satu oksidasi beta dihasilkan energi 2P dan 3P sehingga total energi satu kali

oksidasi beta adalah 5P. Karena pada umumnya asam lemak memiliki banyak atom

C, maka asil-KoA yang masih ada akan mengalami oksidasi beta kembali dan

kehilangan lagi 2 atom C karena membentuk asetil KoA. Demikian seterusnya

hingga hasil yang terakhir adalah 2 asetil-KoA.

Asetil-KoA yang dihasilkan oleh oksidasi beta ini selanjutnya akan masuk siklus

asam sitrat.

Penghitungan energi hasil metabolisme lipid

Dari uraian di atas kita bisa menghitung energi yang dihasilkan oleh oksidasi beta

suatu asam lemak. Misalnya tersedia sebuah asam lemak dengan 10 atom C, maka

kita memerlukan energi 2 ATP untuk aktivasi, dan energi yang di hasilkan oleh

oksidasi beta adalah 10 dibagi 2 dikurangi 1, yaitu 4 kali oksidasi beta, berarti

hasilnya adalah 4 x 5 = 20 ATP. Karena asam lemak memiliki 10 atom C, maka

asetil-KoA yang terbentuk adalah 5 buah.

124

Setiap asetil-KoA akan masuk ke dalam siklus Kreb’s yang masing-masing akan

menghasilkan 12 ATP, sehingga totalnya adalah 5 X 12 ATP = 60 ATP. Dengan

demikian sebuah asam lemak dengan 10 atom C, akan dimetabolisir dengan hasil -2

ATP (untuk aktivasi) + 20 ATP (hasil oksidasi beta) + 60 ATP (hasil siklus Kreb’s) =

78 ATP.

Sebagian dari asetil-KoA akan berubah menjadi asetoasetat, selanjutnya

asetoasetat berubah menjadi hidroksi butirat dan aseton. Aseto asetat, hidroksi

butirat dan aseton dikenal sebagai badan-badan keton. Proses perubahan asetil-

KoA menjadi benda-benda keton dinamakan ketogenesis.

Proses ketogenesis

125

Lintasan ketogenesis di hati

Sebagian dari asetil KoA dapat diubah menjadi kolesterol (prosesnya dinamakan

kolesterogenesis) yang selanjutnya dapat digunakan sebagai bahan untuk disintesis

menjadi steroid (prosesnya dinamakan steroidogenesis).

126

Gambar Lintasan kolesterogenesis

Sintesis asam lemak

Makanan bukan satu-satunya sumber lemak kita. Semua organisme dapat men-

sintesis asam lemak sebagai cadangan energi jangka panjang dan sebagai

penyusun struktur membran. Pada manusia, kelebihan asetil KoA dikonversi menjadi

ester asam lemak. Sintesis asam lemak sesuai dengan degradasinya (oksidasi

beta).

Sintesis asam lemak terjadi di dalam sitoplasma. ACP (acyl carrier protein)

digunakan selama sintesis sebagai titik pengikatan. Semua sintesis terjadi di dalam

kompleks multi enzim-fatty acid synthase. NADPH digunakan untuk sintesis.

Tahap-tahap sintesis asam lemak ditampilkan pada skema berikut.

127

Tahap-tahap sintesis asam lemak

Penyimpanan lemak dan penggunaannya kembali

Asam-asam lemak akan disimpan jika tidak diperlukan untuk memenuhi kebutuhan

energi. Tempat penyimpanan utama asam lemak adalah jaringan adiposa. Adapun

tahap-tahap penyimpanan tersebut adalah:

- Asam lemak ditransportasikan dari hati sebagai kompleks VLDL.

- Asam lemak kemudian diubah menjadi trigliserida di sel adiposa untuk disimpan.

- Gliserol 3-fosfat dibutuhkan untuk membuat trigliserida. Ini harus tersedia dari

glukosa.

- Akibatnya, kita tak dapat menyimpan lemak jika tak ada kelebihan glukosa di

dalam tubuh.

Dinamika lipid di dalam sel adiposa. Perhatikan tahap-tahap sintesis dan degradasi

trigliserida

128

Jika kebutuhan energi tidak dapat tercukupi oleh karbohidrat, maka simpanan

trigliserida ini dapat digunakan kembali. Trigliserida akan dipecah menjadi gliserol

dan asam lemak. Gliserol dapat menjadi sumber energi (lihat metabolisme gliserol).

Sedangkan asam lemak pun akan dioksidasi untuk memenuhi kebutuhan energi

pula (lihat oksidasi beta).

129

DAFTAR PUSTAKA

Guyton AC, Hall JE, 1996, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi IX, Penerjemah:

Setiawan I, Tengadi LMAKA, Santoso A, Jakarta: EGC

http://www.biology.arizona.edu\biochemistry, 2003, The Biology Project-

Biochemistry

http://www.bioweb.wku.edu\courses\BIOL115\Wyatt, 2008, WKU Bio 113

Biochemistry

http://www.gwu.edu\_mpb, 1998, The Metabolic Pathways of Biochemistry, Karl

J. Miller

http://www.ull.chemistry.uakron.edu\genobc, 2008, General, Organic and

Biochemistry

http://www.wiley.com\legacy\college\boyer\0470003790\animations\

electron_transport, 2008, Interactive Concepts in Biochemistry: Oxidative

Phosphorylation

Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW, 2003, Biokimia Harper, Edisi

XXV, Penerjemah Hartono Andry, Jakarta: EGC

Stryer L, 1996, Biokimia, Edisi IV, Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah

Bagian Biokimia FKUI), Jakarta: EGC

Supardan, 1989, Metabolisme Lemak, Malang: Lab. Biokimia Universitas Brawijaya

Champe P C PhD , Harvey R A PhD. Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry

2nd .1994 , page 171 – 186.

Lehninger A, Nelson D , Cox M M .Principles of Biochemistry 2nd 1993

Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25th ed. Appleton & Lange. America 2000 :

Stryer L .1995. Biochemistry 4th , page 603 – 623 .

RUSDIANA METABOLISME ASAM LEMAK ©2004 Digitized by USU digital library 8

130

http://www.ull.chemistry.uakron.edu\genobc

http://www.wiley.com\legacy\college\boyer\0470003790\animations\electron_transport

http://www.wiley.com\legacy\college\boyer\0470003790\animations\electron_transport

http://www.gwu.edu\_mpb

http://www.bioweb.wku.edu\courses\BIOL115\Wyatt

http://www.biology.arizona.edu\biochemistry

Marks, Dawn B. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar : Sebuah Pendekatan Dasar.

Jakarta. EGC. Bagian VI. Hal 479.

131

PEMBAHASAN BIOKIMIA

Documents

Transcript of PEMBAHASAN BIOKIMIA