Patogenesis pasti HCC tidak diketahui. Namun jelas bahwa hepatokarsinogenesis merupakan suatu proses bertingkat yang melibatkan interaksi antara faktor eksogen dan faktor endogen, mekanisme karsinogen langsung (misalnya bahan kimia tertentu dan karsinogenesis virus (HBV)) dan karsinogenik tidak langsung (misalnya nekroinflamasi kronis). Proses nekroinflamasi kronis ditandai oleh destruksi berulang parenkim hepar yang disertai stimulasi regenerasi dan remodelling hepar yang terus-menerus. Bahan-bahan sitokin dan imunomodulator seperti interleukin, interferon, tumor necrosis factor-, protease, dan faktor-faktor pertumbuhan dilepaskan dan dapat memicu timbulnyafokus-fokus praganas dari hepatosit yang mengalami displasia yang dapat berujung pada transformasi ganas. Patogenesis molekuler HCC tidaklah seragam. HCC adalah tumor yang secara genetik sangat heterogen, dengan abnormalitas kromosom yang multipel walaupun tidak semuanya terekspresi pada suatu HCC. Mutasi gen DNA, modifikasi epigenetik dari gen supresor tumor, kerentanan genetik akibat polimorfisme genetik dalam enzim-enzim yang memetabolisme obat, berbagai faktor pertumbuhan (seperti misalnya insulin-like growth factors, epidermal growth factors/EGF, transforming growth factor-/TGF-) tampaknya memiliki peran dalam patogenesis HCC.

Gambar 5. Skema patogenesis HCC merupakan proses bertingkatDikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010

Secara makroskopis, tumor berwarna putih, padat, kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Sering ditemukan trombus tumor di dalam vena hepatika atau porta intrahepatik. Apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosir dapat terjadi melalui peningkatan turn over sel hati yang diinduksi oleh cedera dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal tersebur menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular, atau inaktivasi gen supresir tumor disertai umumnya penurunan kemampuan penanganan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor pertumbuhan dan angiogenikMetastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe, atau infiltrasi langsung, Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan bena hepatika, vena porta, atau vena kaval dapat terjadi metastasis pada varises esofagus dan paru. Metastasis sistemik dapat terjadi pada kelenjar getah bening di porta hepatis hingga ke mediastinum. Metastasis pada peritonium dapat menimbulkan asites gemmoragik (stadium terminal).

Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatan perputaran (turnover) sel hati yang diinduksi oleh cedera (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivas onkogen selular atau inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan kurang baiknya penanganan DNAmissmatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virus kronis, alkohol dan penyakit metabolik seperti hemokromatosis dan defisiensi antitrypsin-alfa 1, mungkin menjalankan peranannya terutama melalui jalur ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis).Hilangnya heterozigositas (LOH =lost of heterozygosity) juga dihubungkan dengan inaktivasi gen supresor tumor. LOH dan delesi alelik adalah hilangnya satu salinan (kopi) dari bagian tertentu suatu genom. Pada manusia, LOH dapat terjadi di banyak bagian kromosom. Infeksi HBV dihubungkan engan kelainan di kromosom 17 atau pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagai agen mutagenic insersional non selektif. Integrasi acapkali menyebabkan terjadinya beberap perubahan dan selanjutnya mengakibatkan proses translokasi, duplikasi terbalik, delesi dan rekombinan. Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen seluler penting lain. Dengan analisisSouthern Blot, potongan (sekuen) HBV yang telah terintegrasi ditemukan di dalam jaringan tumor/HCC, tidak ditemukan di luar jaringan tumor. Produk gen X, lazim disebut HBx, dapat berfungsi sebagai transaktivator transkripsional dari berbagai gen seluler yang berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Ini menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlibat pada hepatokarsinogenesis oleh HBV.Di wilayah endemic HBV ditemukan hubungan yang bersifat dose-dependent antara pajanan AFB1 dalam diet dengan mutasi pada kodon 249 dari p53. Mutasi ini spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam DNA tumor. Mutasi gen p53 terjadi pada sekitar 30% kasus HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumornya.Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh terjadinya sirosis. Ini menunjukkan peranan penting dari proses cedera hati kronik diikuti oleh regenerasi dan sirosis pada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV.