Pasien dengan kanker payudara yang mencapai respon patologis lengkap (pCR) setelah pra operasi (Neoadjuvant) kemoterapi memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan penyakit residual; pCR menjadi baik pengganti dari kelangsungan hidup jangka panjang dan obat kanker payudara. Meskipun chemosensitivity relatif mereka, kurang dari 25% dari semua pasien dengan HER2 / neu negatif (0-2?), dan reseptor hormon (HR) tumor negatif, yang disebut '' TigaNegatif '' kanker payudara (TNBC) diperlakukan dengan standar kemoterapi pra operasi mencapai pCR. Di antara pasien dengan penyakit residual (tidak ada pCR) neoadjuvant berikutkemoterapi, pasien dengan TNBC memiliki prognosis terburuk dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Pasien-pasien ini tidak memiliki manfaat terapi yang ditargetkan berikutnya. Banyak penelitian telah ditujukan meningkatkan efektivitas kemoterapi neoadjuvant oleh termasuk agen sitotoksik yang berbeda, biologis pengubah, rejimen, dan jadwal. Sampai saat ini, selain dari trastuzumab untuk HRE2 / neu? tumor, tidak ada target agen dapat dianggap sebagai pilihan terapi standar untuk pengobatan sistemik primer. Kami dengan ini meninjau arusliteratur tentang kemoterapi neoadjuvant untuk kanker payudara, menekankan pengobatan TNBC. Kami juga membahas berpotensi strategi terapi baru yang menargetkan kelompok berisiko tinggi ini.

PengantarTerapi neoadjuvant merupakan yang sangat baik dalam model vivountuk menguji aktivitas perawatan langsung, mengukur interaksiantara pengobatan dan tumor biomarker, mengevaluasi biomarkerdengan nilai prediktif dan untuk menilai treatmentinducedmodifikasi dalam biologi tumor. Pengaturan ini bisamemungkinkan untuk penilaian lebih cepat dari khasiat pengobatan.Beberapa strategi telah diuji untuk meningkatkan lengkaprespon patologis (pCR) tingkat. Kami akan meringkas secara singkathasil uji coba ini berfokus pada pasien dengan beroperasi,HER2 / neu kanker payudara negatif, dan kita akan membahasstrategi baru mungkin untuk memasukkan dalam pra operasi yangpengobatan.

Tanggapan patologis sebagai endpoint

Pasien dengan kanker payudara yang mencapai pCR setelah pra operasi(Neoadjuvant) kemoterapi menikmati ditingkatkanprognosis dibandingkan dengan mereka yang tetap dengan sisapenyakit; pCR menjadi pengganti yang baik dari kelangsungan hidup jangka panjangdan menyembuhkan kanker payudara [1]. Bahkan, pencapaianpCR adalah salah satu pengganti yang paling kuat untuk jangka panjanghasil sementara pementasan patologis di operasi berikutpengobatan pra operasi masih mempertahankan makna prognostik yang[1, 2]. Hal ini penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa keduadefinisi dan metode penilaian pCR bervariasiStudi di. Definisi yang lebih ketat termasuk tidak adanyadari semua sel tumor invasif dan non-invasif di kedua payudaradan ketiak [3], sedangkan yang lain mendefinisikan pCR sebagai tidak adanya

tumor invasif pada payudara terlepas dari nodal yangStatus [4, 5]. Tentu saja, definisi dan penilaianpCR dapat mempengaruhi tingkat dilaporkan secara independen dariaktivitas rejimen yang berbeda. Meskipun demikian dicatatbahwa, terlepas dari kriteria yang diterapkan, pasien yangmencapai pCR memiliki hasil yang lebih baik [3, 6, 7].Dalam analisis terbaru yang dilakukan oleh Guarneri et al. di1.731 pasien dengan kanker payudara yang menerima neoadjuvantkemoterapi, pCR didefinisikan sebagai hilangnya lengkapkarsinoma invasif di kedua payudara dan ketiakkelenjar getah bening. Sembilan puluh satu persen dari pasien menerimakemoterapi berbasis anthracycline, dan 66% menerimataxane tambahan. Setelah penyesuaian untuk prognostik lainnyafaktor, pasien yang mencapai pCR memiliki 0,41 kalirisiko kekambuhan dan 0,36 kali risiko kematian dibandingkandengan pasien yang tidak mencapai pCR. Di antara pasientanpa hormon reseptor (HR) ekspresi, PCR adalahdicapai dalam 24% dibandingkan dengan 8% pada pasien yang positif HR.Sebuah studi oleh Carey et al. [8] dievaluasi tanggapan untuk neoadjuvantkemoterapi di 107 pasien dengan stadium II dan IIIkanker payudara. Pasien menerima doxorubicin neoadjuvant(60 mg / m2) ditambah siklofosfamid (600 mg / m2) kemoterapi(AC) untuk empat siklus, baik sendiri atau sebagai yang pertamakomponen dari rejimen neoadjuvant AC-taxane berurutan.Semua pasien menerima kemoterapi neoadjuvant ACpada dosis konvensional untuk empat siklus. Dua puluh delapan (26%)menerima AC pada jadwal dosis-padat (setiap 2 minggu),sedangkan sisa pasien menerima AC pada setiap3 jadwal minggu. Sebagian besar pasien (80 dari 107, 75%) menerimakemoterapi neoadjuvant tambahan berikut AC, yangterutama yang terlibat baik paclitaxel atau docetaxel. PCR untukkemoterapi (didefinisikan sebagai tahap pasca operasi 0, tidak adakanker invasif) secara signifikan lebih baik di antara basal sepertisubtipe (27%), yang didefinisikan dalam penelitian ini sebagai imunohistokimiapengganti ER-, PR, dan HER2 / neutrofil, danHER2 / neu? / ER- (36%) subtipe versus gabungansubtipe luminal (7%; P = 0,01). Namun, meskipun awalchemosensitivity, pasien dengan basal-suka dan HER2 /neu? / subtipe ER- lebih buruk jauh DFS (P = 0,04)dan OS (P = 0,02) dibandingkan dengan subtipe luminal.Baru-baru ini, Liedtke et al. [9] menerbitkan sebuah analisis dariprospektif dikumpulkan Database klinis termasuk 1.118pasien yang menerima kemoterapi neoadjuvant di MDAnderson Cancer Center untuk tahap kanker payudara I-III dari1985-2004 dan untuk siapa informasi reseptor lengkapyang tersedia. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk

menggambarkan hubungan antara status reseptor triple-negative(ER- / PR / HER2 / neutrofil) dan penentu utama klinishasil, seperti respon terhadap kemoterapi neoadjuvant(Tingkat respon lengkap patologis di payudara dankelenjar getah bening [pCR]), perkembangan hidup bebas (PFS), sitespecificdistribusi kekambuhan, pasca-kekambuhan hidup,dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS). Dua ratus lima puluh limapasien (23%) yang ditunjuk sebagai memiliki '' Tiga Negatif ''kanker payudara (TNBC) dan 863 pasien (77%) yangditunjuk sebagai non-triple negative. Peningkatan tarif pCRdiamati untuk pasien dengan TNBC dibandingkan dengankanker payudara negatif non-tiga (22 vs 11%; rasio odds[OR] = 1,53; 95% CI = 1,03-2,26; P = 0,034). Itutarif pCR tertinggi dalam hubungan dengan TNBC diamatiuntuk pasien yang diobati dengan kemoterapi yang mengandungtaxane (mingguan / sekali setiap 3 minggu paclitaxel / docetaxel)diikuti oleh rejimen berbasis anthracycline (fluorouracil,doxorubicin, dan cyclophosphamide atau fluorouracil, epirubicin,dan siklofosfamid). Pasien dengan TNBC denganPenyakit sisa setelah kemoterapi neoadjuvant memilikisecara signifikan menurun OS dibandingkan dengan pasien dengankanker payudara negatif non-tiga dan penyakit residual(HR = 1,5; 95% CI = 1,3-1,8; P \ 0,0001) [9].Singkatnya, sayangnya \ 25% dari semua pasien denganHER2 / neu kanker payudara negatif negatif dan HR diperlakukandengan kemoterapi pra operasi standar mencapai pCR.Di antara pasien dengan penyakit residual (tidak ada pCR), yangTingkat kekambuhan kanker 40-50% pada 5 tahun [3]. Pasiendengan TNBC dan penyakit residual setelah kemoterapi neoadjuvantmemiliki prognosis terburuk dan OS [9]. Inipasien tidak memiliki manfaat terapi yang ditargetkan berikutnya.Oleh karena itu, masih ada ruang untuk perbaikandan penerapan strategi terapi baru yangmenargetkan ini subkelompok risiko tinggi pasien.Kemoterapi neoadjuvant untuk TNBCBeberapa studi telah membahas bagaimana meningkatkan khasiatkemoterapi dengan memasukkan anthracyclinebased berbedarejimen, kombinasi anthracycline-taxane,rejimen berurutan, dan jadwal dosis-padat. Baru-baruliteratur menunjukkan bahwa cacat molekul yang menimbulkanuntuk kanker payudara BRCA1 terkait juga terjadi di triplenegativekanker, dan bahwa pendekatan terapi bersamabisa sesuai. Karakteristik cacat DNA-repairkanker-BRCA1 terkait, terutama yang rusakrekombinasi homolog, memberi kepekaan terhadap tertentuagen sistemik [10, 11] yang bisa relevan dengan

pengobatan TNBC. Namun, bukti in vivo untukagen kemoterapi seperti jarang sampai saat ini, dengan banyakStudi yang baik retrospektif atau kecil seri kasus.Anthracycline-siklofosfamid dibandingkan orang lainAnthracycline mengandung rejimen yang berbeda, termasuk AC(Doxorubicin dan siklofosfamid), FAC (5-FU, doxorubicin,dan siklofosfamid), FEC (5-FU, epirubicin, dansiklofosfamid), pada dosis yang berbeda atau kombinasi denganagen lain seperti cisplatin atau vinorelbine telah diujidalam uji acak. Dalam sidang TOPIK [12], enam program dariAC q3w dibandingkan dengan enam program dari ECisF (epirubicin60 mg / m2, cisplatin 60 mg / m2 Q3 minggu dan 5FU 200mg / m2 / hari infus kontinyu selama 18 minggu) .Total dari 426pasien diacak: tidak ada perbedaan yang diamati padahal tingkat respons keseluruhan (Orrs: 75 vs 77%), klinisrespon lengkap (CCR) tarif (31 vs 34%), dan tingkat pCR(16% pada kedua kelompok). Baru-baru ini, kombinasi vinorelbinedan epirubicin (VE) telah dibandingkan dengan standarAC di 451 pasien kanker payudara beroperasi (TOPIK II trial).Di sini sekali lagi, aktivitas adalah serupa pada kedua kelompok pengobatan(Orrs 73 vs 74%, CCR tarif: 20 vs 24%, tarif pCR: 12 vs12%). VE rejimen yang lebih baik ditoleransi, denganpengecualian neuropati dan tromboflebitis; Namun,signifikan lebih penundaan dan pengurangan dosis yang diperlukandi VE lengan dibandingkan dengan AC [13]. Dalam fase lain IIIsidang, pemanfaatan dosis tinggi FEC (epirubicin 100 mg /m2) gagal menunjukkan keunggulan dibandingkan dengan dosis standarFEC (epirubicin 60 mg / m2) dalam hal Orrs (38 vs 36%)dan tingkat pCR (5% untuk kedua lengan) termasuk 84 beroperasipasien kanker payudara [14]. Empat program dari FAC rejimentelah dibandingkan dengan empat kursus tunggal agen paclitaxel(250 mg / m2 sebagai 24 jam infus q3w) di 174 wanita denganstadium penyakit II-IIIA, menampilkan Orrs sama (79 vs 80%,masing-masing), dengan pCR tingkat yang lebih tinggi pada kelompok FAC, meskipuntidak signifikan (16 vs 8%, P = 0,11) [15].Dalam hal, sebelumnya data yang diterbitkan [16] tidak secara rutinmenangkap informasi tentang HER2 / neu, sayangnya.The EBCTG mempublikasikan hasil dari enam meta-analisismenangani pertanyaan dari adjuvant anthracycline berbasisdibandingkan kemoterapi CMF berbasis, berdasarkan informasiberasal dari 14.000 pasien. Rata-rata, para anthracyclinerejimen diuji dalam uji coba ini menghasilkan payudararasio tingkat kematian kanker dari sekitar 0,62 dan 0,80, masing-masing(Yaitu, pengurangan angka kematian proporsional 38 dan 20%), diwanita yang lebih muda dari 50 dan pada mereka 50-69 tahun.Ini pengurangan proporsional sekitar independen

status ER. Dua seri kecil telah melaporkansensitivitas mengesankan BRCA1 terkait dan BRCA2-kanker payudara terkait dengan doxorubicin neoadjuvant dankemoterapi siklofosfamid [17, 18].Singkatnya, kombinasi berbasis anthracycline, yang diberikandengan siklofosfamid pada dosis standar, tampil superioruntuk anthracyclines lain atau kombinasi non-anthracyclines berbasispada pasien dengan TNBC. Namun, sebagian besar sebelumnyaStudi baik tidak prestratify oleh jenis molekul atau yangtidak bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dalam subkelompok. Masa Depan calonuji klinis diperlukan untuk secara jelas mendefinisikan TNBCsubtipe dan kemudian menguji agen sitotoksik spesifik yangakan lebih akurat menargetkan pasien dengan biologi yang sama.Antrasiklin-taxanes dibandingkan orang lainBeberapa penelitian telah dilakukan untuk mengevaluasi peranmenambahkan taxane untuk anthracyclines dalam kombinasi, secara berurutanatau dalam jadwal dosis-padat dalam pengaturan pra operasi.Studi ini tidak memberikan rincian mengenai diferensialtanggapan oleh subtipe molekul. Namun, retrospektif lainnyastudi tentang data yang diperoleh dari besar-acakpercobaan adjuvant memberikan wawasan yang lebih tentang manfaattaxane di TNBC.Kombinasi anthracycline-taxaneUji non-acak dari anthracyclines bersamaan danpaclitaxel atau docetaxel telah dilakukan [19]. The pCRTingkat dilaporkan dari uji coba non-acak berkisar dari5-26%; Namun, definisi pCR tidak seragamdi studi ini [20-28].Baru-baru ini, tahap II-III secara acak percobaan memilikidibandingkan kombinasi anthracycline-taxane dibandingkanrejimen berbasis anthracycline. Pada penyakit lokal lanjut,Semiglazov et al. [29] melaporkan tingkat pCR dari 25% denganempat kursus AP (doxorubicin dan paclitaxel) vs 10%untuk pasien yang diobati dengan empat siklus FEC. Dalam AngloStudi Celtic Koperasi Oncology Group, 363 pasiendengan tahap penyakit II-III secara acak baikAD (doxorubicin dan docetaxel) atau AC untuk enam program.Percobaan ini gagal menunjukkan perbedaan yang signifikan baiktanggapan lengkap klinis atau patologis (70 vs 61%dan 21 vs 24%, masing-masing) [30]. Dieras et al. [31]melaporkan hasil penelitian secara acak fase II diyang 200 tahap II-III perempuan kanker payudara secara acakuntuk AC atau AP (doxorubicin dan paclitaxel) untuk empatkursus. Sebuah pCR diamati pada 10% pasien yang menerimaAC, dan di 16% dari pasien yang menerima AP.Memperpanjang durasi kemoterapi neoadjuvant adalah

umumnya setuju untuk memimpin tarif pCR lebih tinggi. Namun, beberapapercobaan acak telah membahas masalah khusus ini. Sebuah pengadilanPayudara Austria dan Kanker kolorektal Study Group,dilakukan oleh Steger et al. [32], mengevaluasi tiga berbanding enamkursus ED (epidoxorubicin dan docetaxel) di 292pasien; tingkat pCR adalah 7,7% dalam tiga program lenganvs 18,6% dalam enam program lengan (P = 0,0045). Lebihpercobaan baru-baru ini telah dieksplorasi nilai perawatan berkepanjangandengan anthracycline non-resisten silang berurutan dantaxane kombinasi rejimen. Dalam Koperasi EropaPercobaan pada kanker payudara beroperasi, pasien dengan payudaratumor berukuran lebih dari 2 cm diacakuntuk menerima kemoterapi pasca operasi dengan empatsiklus doxorubicin diikuti oleh empat kursus CMF(A CMF?); pasca operasi doxorubicin-paclitaxel 9 4diikuti oleh CMF 9 4 (AP? CMF), atau pra operasiAP 9 4? CMF 9 4. Di lengan pra operasi, yang ORRadalah 78%, dengan 23% pCR tingkat [33].Anthracycline berurutan, taxanes, dan lain-lainPayudara Adjuvant Nasional Bedah dan usus Proyekprotokol B-27 adalah jauh sidang pra operasi terbesar; 2.411