PENDAHULUANWHO (World Health Organization) menyatakan bahwa

sekitar 1,9 miliyar manusia, sepertiga penduduk dunia ini, telah terinfeksi kuman tuberkulosis. Setiap detik ada satu orang yang terinfeksi kuman tuberkulosis di dunia ini, dan dalam dekade mendatang tiak kurang dari 300 juta orang akan terinfeksi oleh tuberkulosis. Setiap tahunnya sekitar 4 juta penderita baru tuberkulosis paru menular di dunia, ditambah lagi dengan penderita yang tidak menular. Artinya setiap tahun di dunia ini akan ada sekitar 8 juta penderita tuberkulosis paru, dan akan ada sekitar 3 juta oang meninggal setahunnya akibat penyakit ini.1,2,19,7

Dengan ditemukannya berbagai obat tuberkulosis antara tahun 1940-an sampai 1970-an maka angka tuberkulosis di berbagai negara Eropa dan Amerika menurun dengan angka tajam dari waktu ke waktu. Penurunan ini terjadi secara eksponensial dan merata setiap tahun, sehingga dapat berbentuk garis dalam skala logaritmik. Karena itu beberapa negara tadinya telah dapat memperkirakan bahwa tuberkulosis akan dapat dibasmi dari negara mereka.

Tapi belakangan tampak fenomena baru dan penurunan tajam ini tidak lagi terjadi . Beberapa faktor jelas berperan dalam melambatnya penurunan tuberkulois di dunia ini. Perpindahan penduduk, pengungsi akibat perang, kemiskinan dan inveksi HIV merupakan beberapa faktor yang berperan di dalamnya.

Penilaian secara global menunjukan bahwa TB mungkin salah satu infeksi oportunistik yang paling sering ditemukan bersamaan dengan infeksi human imunodeficiency virus (HIV)1,2,19,27

Makalah ini akan memahas mengenai masalah imuno patologi TB pada penderita HIV/AIDS.

MEKANISME PERTAHANAN TUBUH

Respons imun adalah respons tubuh berupa suatu urutan kejadian yang kompleks terhadap antigen, untuk mengeliminasi antigen tersebut. Respons imun ini dapat melibatkan berbagai macam sel dan protein, terutama sel makrofag, sel limfosit, komplemen dan sitokin. Yang saling berinteraksi secara kompleks. Mekanisme pertahanan tubuh terdiri dari mekanisme pertahanan nonspesfik dan mekanisme pertahanan spesifik.22,26

Mekanisme pertahanan nonspesifik disebut juga komponen nonadaptif atau innate, atau imunitas alamiah, artinya mekanisme pertahanan yang tidak ditujukan hanya untuk satu jenis antigen, tetapi untuk berbagai macam antigen. Imunitas alamiah sudah ada sejak bayi lahir dan terdiri atas berbagai macam elemen nonspesifik. Jadi bukan pertahanan khusus untuk antigen tertentu.

2

Mekanisme pertahanan tubuh spesifik atau disebut juga komponen adaptif atau imunitas didapat adalah mekanisme pertahanan yang ditujukan khusus terhadap satu jenis antigen, karena itu tidak dapat berperan terhadap antigen jenis lain. Bedanya dengan pertahanan tubuh nonspesifik adalah bahwa pertahanan tubuh spesifik harus kontak atau ditimbulkan terlebih dahulu oleh antigen tertentu, baru ia akan terbentuk. Sedangkan pertahanan tubuh nonspesifik sudah ada sebelum ia kontak dengan antigen.22,26

Mekanisme Pertahanan Nonspesifik

Dilihat dari caranya diperoleh, mekanisme pertahanan nonspesifik disebut juga respons imun alamiah. Yang merupakan mekanisme pertahanan nonspesifik tubuh kita adalah kulit dengan kelenjarnya, lapisan mukosa dengan enzimnya, serta kelenjar lain dengan enzimnya seperti kelenjar air mata. Demikian pula sel fagosit (sel makrofag, monosit, polimorfonuklear) dan komplemen merupakan komponen pertahanan nonspesifik.

Permukaan Tubuh, Mukosa dan Kulit

Permukaan tubuh merupakan pertahanan pertama terhadap penetrasi mikroorganisme. Bila penetrasi mikroorganisme terjadi juga, maka mikroorganisme yang masuk akan berjumpa pelbagai elemen lain dari sistem imunitas alamiah.

Kelenjar dengan Enzim dan Silia yang Ada pada Mukosa dan Kulit

Produk kelenjar menghambat penetrasi mikroorganisme, demikian silia pada mukosa. Enzim seperti lisozim dapat pula merusak dinding sel mikroorganisme.

Komplemen dan Makrofag

Jalur alternatif komplemen dapat diaktifasi oleh berbagai macam bakteri secara langsung sehingga eliminasi terjadi melalui proses lisis atau fagositosis oleh makrofag atau leukosit yang distimulasi oleh opsonin dan zat kemotaktik, karena sel-sel ini mempunyai reseptor komplemen-komplemen (C3b) dan reseptor kemotaktik. Zat kemotaktik akan memanggil sel monosit dan polimorfonuklear ke tempat mikroorganisme dan memfagositnya.

Protein fase akut

Protein fase akut adalah protein plasma yang dibentuk tubuh akibat adanya kerusakan jaringan. Hati merupakan tempat utama sintesis protein fase akut. C-reative protein (CRP) merupakan salah satu protein fase akut. Dinamakan CRP oleh karena pertama kali

3

protein ini dikenal karena sifatnya yang dapat mengikat protein C dari pneumokok. Interaksi CRP juga akan mengaktivasi komplemen jalur alternatif yang akan melisis antigen.

Sel ‘Natural Killer’ (NK) dan Interferon

Sel NK adalah sel yang dapat membunuh sel yang dihuni virus atau sel tumor. Interferon adalah zat yang diproduksi oleh sel leukosit dan sel yang terinfeksi virus, yang bersifat dapat menghambat replikasi virus di dalam sel dan meningkatkan aktivasi sel NK.22,26

MEKANISME PERTAHANAN SPESIFIK

Bila pertahanan non spesifik belum dapat mengatasi invasi mikroorganisme maka imunitas spesifik akan terangsang. Mekanisme pertahanan spesifik adalah mekanisme pertahanan yang diperankan oleh sel limfosit, dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya seperti sel makrofag dan komplemen. Dilihat dari caranya diperoleh maka mekanisme pertahanan spesifik disebut juga respons imun didapat.

Imunitas spesifik hanya ditujukan terhadap antigen tertentu yaitu antigen yang merupakan ligannya (pasangannya). Disamping itu, respons imun spesifik juga menimbulkan memori imunologis yang akan cepat bereaksi bila host terpajan lagi dengan antigen yang sama dikemudian hari. Pada imunitas didapat, akan terbentuk antibodi dan limfosit efektor yang spesifik pada antigen yang merangsangnya, sehingga terjadi eliminasi antigen.

Sel yang berperan dalam imunitas didapat ini adalah sel yang mempresentasikan antigen (APC=antigen presenting cell=makrofag) sel limfosit T dan limfosit B. Sel limfosit T dan limfosit B masing-masing berperan pada imunitas selular dan imunitas humoral. Sel limfosit T meregulasi respons imun dan melsis sel target yang dihuni target antigen. Sel limfosit B akan berdiferensiasi menjadi sel plasma dan memproduksi antibodi yang akan menetralkan atau meningkatkan fagositosis antigen dan lisis antigen oleh komplemen, serta meningkatkan sitotoksisitas sel yang mengandung antigen yang dinamakan proses antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC)22,26

Imunitas Selular

Imunitas selular adalah imunitas yang diperankan oleh limfosit T dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya. Limfosit T adalah limfosit yang berasal dari sel pluripotensial yang pada embrio terdapat pada yolk sac; kemudian pada hati dan limpa, lalu pada susum tulang. Pada perkembangan sel pluripotensial yang

4

akan menjadi limfosit T memerlukan lingkungan timus untuk menjadi limfosit T matur.

Di dalam timus, sel prekusor limfosit T akan mengekspresikan molekul tertentu pada permukaan membrannya yang akan menjadi ciri limfosit T. Molekul-molekul pada permukaan membran ini dinamakan juga petanda permukaan atau surface marker, dan dapat dideteksi oleh antibodi monoklonal yang dengan WHO diberi nama dengan huruf CD, yang artinya cluster of differentiation. Secara garis besar, limfosit T yang meninggalkan timus dan masuk ke dalam darah perifer (limfosit T matur) terdiri dari limfosit T dengan petanda permukaan molekul CD4 dan limfosit T dengan petanda permukaan molekul CD8. Sel limfosit CD4 sering juga dinamakan sel T4 dan sel limfosit CD8 dinamakan sel T8.

Disamping munculnya petanda permukaan, di dalam timus juga terjadi penataan kembali gen (gene rearrangement) untuk nantinya dapat memproduksi molekul yang nantinya merupakan reseptor antigen pada permukaan sel limfosit T (TCR). Jadi pada waktu meninggalkan timus, setiap limfosit T sudah memperlihatkan reseptor terhadap antigen diri (self antigen) biasanya mengalami aborsi dalam timus sehingga umumnya limfosit yang keluar dari antigen timus tidak bereaksi terhadap antigen diri.

Secara fungsional, sel limfosit T dibagi atas limfosit T memori dan limfosit T efektor. Limfosit T memori terdiri atas limfosit CD4 memori dan limfosit CD8 memori. Sedangkan, limfosit T efektor terdiri atas limfosit T sitotoksik (Tc=CD8) yang melesis sel target, dan limfosit T CD4 yang akan mengaktifkan makrofag, sel B dan sel lainnya. 22,26

PENANGKAPAN DAN PRESENTASI ANTIGEN

Respon imun spesifik dimulai ketika reseptor pada limfosit mengenali antigen. Limfosit B dan T mengenali jenis antigen yang berbeda. Reseptor di limfosit B yaitu antibodi yang terikat di membran (membrane-bound antibody) dapat mengenali berbagai makromolekul (protein, polisakarida, lipid dan asam nukleat) serta bahan-bahan kimia kecil yang terlarut atau terdapat di permukaan sel. Sebaliknya, limfosit T hanya dapat mengenali fragmen peptida dari antigen protein, dan hanya jika peptida tersebut dipresentasikan oleh molekul tertentu di sel pejamu.22,26

PENGENALAN ANTIGEN OLEH LIMFOSIT T

Sebagian besar limfosit T mengenali antigen peptida yang terikat pada molekul major histocompatibility complex (MHC) yang terdapat di antigen-presenting cell (APC). Pada setiap individu,

5

berbagai klon sel T dapat mengenali suatu peptida apabila peptida tersebut dipresentasikan oleh MHC. Sifat sel T ini disebut restriksi MHC (MHC restriction). Setiap sel T mempunyai spesifisitas ganda. Hal ini berarti T cell receptor (TCR) mengenali peptida antigen dan juga mengenali molekul MHC yang membawa peptida tersebut.

Sel yang berfungsi khusus untuk menangkap antigen mikroba dan mengikatnya supaya dapat dikenali oleh limfosit T dinamakan antigen-presenting cell (APC). Limfosit T naif memerlukan presentasi antigen oleh APC agar dapat memulai respon imun.22,23,24,26

PENANGKAPAN ANTIGEN PROTEIN OLEH APC

Antigen protein dari mikroba yang memasuki tubuh akan ditangkap oleh APC, kemudian terkumpul di organ limfoid perifer dan dimulailah respons imun. Mikroba masuk ke dalam tubuh terutama melalui kulit, saluran gastrointestinal, dan saluran napas. Epitel merupakan pertahanan fisik terhadap infeksi. Epitel mengandung sekumpulan APC yang tergolong dalam sel dendrit. Di kulit, sel dendrit epidermal disebut sebagai sel Langerhans. Sel dendrit di epitel ini masih imatur karena tidak efisien untuk menstimulasi sel T.

Antigen mikroba yang memasuki epitel akan ditangkap oleh sel dendrit dengan cara fagositosis (untuk antigen partikel) atau pinositosis (untuk antigen terlarut). Sel dendrit memiliki reseptor untuk berikatan dengan mikroba. Reseptor tersebut mengenali residu manosa terminal (terminal mannose residue) yang terdapat pada glikoprotein mikroba namun tidak ada pada glikoprotein mamalia. Ketika makrofag dan sel epitel bertemu dengan mikroba, epitel tersebut mengeluarkan sitokin tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin 1 (IL-1). Sitokin tersebut bekerja pada sel dendrit yang telah menangkap antigen dan menyebabkan sel dendrit terlepas dari epitel.

Sel dendrit mempunyai reseptor terhadap kemokin yang diproduksi di kelenjar getah bening yang penuh dengan sel T. Kemokin tersebut akan mengarahkan sel dendrit untuk masuk ke pembuluh limfe dan menuju ke kelenjar getah bening regional. Selama proses migrasi, sel dendrit bermaturasi dari sel yang berfungsi menangkap antigen menjadi APC yang dapat menstimulasi limfosit T. Bentuk dari maturasi ini yaitu molekul MHC dan konstimulator disintesis dan diekspresikan di permukaan APC.

Jika suatu mikroba berhasil menembus epitel dan memasuki jaringan ikat/parenkim, mikroba tersebut akan ditangkap oleh sel dendrit imatur dan dibawa ke kelenjar getah bening. Antigen terlarut di saluran limfe diambil oleh sel dendrit yang berada di kelenjar getah bening, sedangkan antigen di dalam darah diambil oleh sel dendrit yang berada di limpa. Antigen protein dari mikroba

6

yang masuk ke dalam tubuh akan dikumpulkan di kelenjar getah bening sehingga dapat bertemu dengan limfosit T. Sel T naif bersirkulasi terus-menerus dan melewati kelenjar getah bening paling tidak satu kali sehari. Proses pertemuan APC dan sel T naif di kelenjar getah bening sangat efisien. Jika suatu antigen mikroba masuk ke dalam tubuh, respon sel T terhadap antigen ini akan dimulai di kelenjar getah bening regional dalam 12-18 jam.

Berbagai jenis APC mempunyai fungsi yang berbeda dalam respons imun tergantung sel T (T cell-dependent immune respons). Interdigitating dendritic cells merupakan APC yang paling poten dalam mengaktivasi limfosit T naif. Sel dendrit tidak hanya menyebabkan dimulainya respons sel T namun juga mempengarugi sifat respons tersebut. Misalnya, terdapat beberapa jenis sel dendrit yang dapat mengarahkan diferensial sel T CD4 naif menjadi suatu populasi yang berfungsi melawan satu jenis mikroba. Sel APC yang lain yaitu makrofag yang tersebar di semua jaringan. Pada respons imun selular, makrofag memfagosit mikroba untuk mempresentasikannya ke sel T efektor, yang kemudian mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba. Limfosit B yang teraktivasi akan mencerna antigen protein dan mempresentasikannya ke sel T helper; proses ini berperan penting dalam perkembangan respons imun humoral. Selain itu, semua sel T yang berinti dapat mempresentasikan antigen dari mikroba di dalam sitoplsma ke sel T sitotoksik.

Sel APC berperan penting dalam memulai respons sel T CD8 terhadap antigen mikroba intraseluler. Sebagian mikroba (misalnya virus) dapat menginfeksi sel pejamu dengan cepat dan hanya dapat diatasi dengan cara penghancuran sel tersebut oleh sel T sitotoksik. Virus dapat menginfeksi semua jenis sel pejamu (tidak hanya APC saja), dan sel-sel ini tidak dapat memproduksi sinyal yang diperlukan untuk mengaktivasi sel T. Mekanisme yang terjadi pada keadaan ini adal sel APC memakan sel yang terinfeksi dan mempresentasikan antigen ke limfosit T CD8. Hal ini disebut sebaai cross-presentation, artinya suatu jenis sel (yaitu APC) mempresentasikan antigen dari sel lain (yaitu sel yang terinfeksi) kemudian mengaktivasi limfosit T naif sehingga menjadi spesifik untuk antigen tersebut. Sel APC yang memakan sel terinfeksi juga dapat mempresentasikan antigen ke limfosit T CD4.22,23,24,25,26

7

Gambar 1. Molekul-molekul asesoris dari sel T limfosit(dikutip dari 26)Limfokin

Limfokin akan mengaktifkan makrofag dengan menginduksi pembentukan reseptor Fc dan C3B pada permukaan makrofag sehingga mempermudah melihat antigen yang telah berikatan dengan antibodi atau komplemen, dan dengan sendirinya mmpermudah fagositosis. Selain itu limfokin merangsang produksi dan sekresi berbagai enzim serta metabolit oksigen yang bersifat bakterisid atau sitotoksik terhadap antigen (bakteri, parasit, dan lain lain) sehingga meningkatkan daya penghancuran antigen oleh makrofag.

Aktivitas lain untuk eliminasi antigen

Bila antigen belum dapat dilenyapkan maka makrofag dirangsang untuk melepaskan faktor fibrogenik dan terjadi pembentukan jaringan granuloma serta fibrosis, sehingga penyebaran dapat dibatasi.

Sel Th aktif juga akan merangsang sel B untuk berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi. Sebagai hasil akhir aktivasi ini adalah eliminasi antigen. Selain eliminasi antigen, pemajanan ini juga menimbulkan sel memori yang kelak bila terpajanan lagi dengan antigen serupa akan cepat berproliferasi dan berdiferensiasi.

Imunitas humoralImunitas humoral adalah imunitas yang diperankan oleh sel limfosit B dengan atau tanpa bantuan sel imunokompeten lainnya. Tugas sel B akan dilaksanakan oleh imunoglobin yang disekresi oleh sel

8

plasma. Terdapat lima kelas imunoglobin yang kita kenal, yaitu IgM, IgG, IgA,IgD, dan IgE

Limfosit B juga berasal dari sel pluripotensial yang perkembangannya pada mamalia dipengaruhi oleh Lingkungan bursa fabricius dan pada manusia oleh lingkungan hati 26

PATOGENESIS INFEKSI HIV

Penyakit HIV dimulai dengan infeksi akut yang tidak dapat diatasi sempurna oleh respons imun, adaptif, dan berlanjut menjadi infeksi jaringan limfoid perifer yang kronik dan progresif. Perjalanan penyakit HIV diikuti dengan memeriksa jumlah virus di dalam plasma dan jumlah sel T CD4 + dalam darah. Infeksi primer HIV pada fetus dan neonatus terjadi pada situasi sistim imun imatur, sehingga penjelasan berikut merupakan ilustrasi patogenesis yang khas dapat diikuti pada orang dewasa. 15,26

Infeksi primer terjadi bila virion HIV dalam darah, semen, atau cairan tubuh lainnya dari seseorang masuk ke dalam sel orang lain melalui fusi yang diperantarai oleh reseptor gp 120 atau gp41. Tergantung dari tempat masuknya virus, sel T CD 4 + dan monosit di darah, atau sel T CD4+ dan makrofag di jaringan mukosa merupakan sel yang pertama terkena. Sel dendrit di epitel tempat masuknya virus akan menangkap virus kemudian bermigrasi ke kelenjar getah bening. Sel dendrit mengekspresikan protein yang berperan dalam pengikatan envelope HIV, sehingga sel dendrit berperan besar dalam penyebaran HIV ke jaringan limfoid. Di jaringan limfoid, sel dendrit dapat menularkan HIV ke sel T CD4+ melalui kontak langsung antar sel. 18,26,28

Beberapa hari setelah paparan pertama dengan HIV, replikasi virus dalam jumlah banyak dapat dideteksi di kelenjar getah bening. Replikasi inin menyebabkan viremia disertai dengan sindrom HIV akut ( gejala dan tanda nonspesifik seperti infeksi virus lainnya) . Virus menyebar ke seluruh tubuh dan menginfeksi sel T subset CD4 atau T helper, makrofag dan sel dendrit di jaringan limfoid perifer. Setelah penyebaran infeksi HIV, terjadi respons imun adaptif baik humoral maupun selular terhadap antigen virus. Respons imun dapat mengontrol sebagian dari infeksi dan produksi virus, yang menyebabkan berkurangnya viremia dalam 12 minggu setelah paparan pertama.

Setelah infeksi akut, terjadilah fase kedua dimana kelenjar getah bening dan limpa menjadi tempat replikasi HIV dan destruksi sel. Pada tahap ini, sistem imun masih kompeten mengatasi mikroba oportunistik dan belum muncul manifestasi klinis infeksi HIV, sehingga fase ini disebut juga masa laten klinis ( clinical

9

latency period). Pada fase ini jumlah virus rendah dan sebagian besar sel T perifer tidak mengandung HIV. Kendati demikian, penghancuran sel T CD 4+ dalam jaringan limfoid terus berlangsung dan jumlah sel T CD4+ yang bersikulasi semakin berkurang. Lebih dari 90 % sel T yang berjumlah 1012 terdapat dalam jaringan limfoid, dan HIV diperkirakan menghancurkan 1~2 x 109 sel T CD4+ di jaringan limfoid dan sirkulasi.

Pada fase kronik progresif, pasien rentan terhadap infeksi lain, dan respons imun terhadap infeksi tersebut akan menstimulasi produksi HIV dan destruksi jaringan limfoid. Transkripsi gen HIV dapat ditingkatkan oleh stimulus yang mengaktivkan sel T, seperti antigen dan sitokin (misalnya TNF) yang diproduksi sistem imun alamiah sebagai respons terhadap infeksi mikroba, sangat efektif untuk memacu produksi HIV. Jadi, pada saat sistem imun berusaha menghancurkan mikroba lain, terjadi pula kerusakan terhadap sistem imun oleh HIV.

Penyakit HIV berjalan terus ke fase terakhir dan letal yang disebut AIDS dimana terjadi destruksi seluruh jaringan limfoid perifer, jumlah sel T CD4+ dalam darah kurang dari 200 sel/ mm3, dan viremia HIV meningkat drastis. Pasien AIDS menderita infeksi oportunistik, neoplasma, kaheksia (HIV wasting syndrome), gagal ginjal (nefropati HIV) dan degenerasi susunan saraf pusat (ensefalopati HIV).18,26,28

Mekanisme Imunodefisiensi

Infeksi HIV menyebabkan terganggunya fungsi sistem imun alamiah dan didapat.Gangguan yang paling jelas adalah pada imunitas selular, dan dilakukan melaluiBerbagai mekanisme yaitu efek sitopatik langsung dan tidak langsung.

Virus HIV adalah retrovirus yang merupakan virus RNA dengan kelengkapan enzim transkriptase reversi sehingga membuatnya mampu memperbanyak diri secara khusus. Molekul CD4 terdapat pada sel limfosit dan sel-sel dalam jalur monosit-makrofag yang merupakan antigen ptanda sel imun tubuh. Infeksi HIV dengan bantuan ko-reseptor kemokin pada sel T atau monosit, atau melalui kompleks molekul adhesi pada sel dendrit dikenal sebagai dendrit-cell specific intercellular adesion molecule-grabbing nonintegrin (DC-SIGN). Antigen gp120 GI berikatan dengan CD4 serta ko-reseptor kemokin CXCR4 dan CCR5, dan dengan mediasi antign gp41 virus akan terjadi fusi dan internalisasi HIV. Dalam sel CD4 sampul HIV akan terbuka dan RNA yang muncul akan membuat kopi DNA dengan bantuan enzim transkripsitase reversi yang selanjutnya akan berintegerasi dengan DNA penjamu dengan bantuan integrase, DNA virus yang terintegrasi ini disebut provirus.26,28

10

Bila sel pejamu mendapat ransangan dan teraktivasi, misalnya oleh infeksi mikroba, makan akan terjadi respons berupa transkripsi serangkaian gen sel tersebut. Aktivasi normal tersebut akan mengaktifkan pula provirus sehingga terbentuk RNA HIV dan protein regulator dan dengan kelengkapan potein serta membran sel pejamu ia akan keluar melalui proses budding sebagai virus lengkap yang siap untuk menginfeksi sel CD4 lainnya. Provirus HIV dapat berdiam laten terintegrasi dengan sel pejamu selama beberapa bulan atau tahun, terhindar dari pengawasan sistem imun dan bahkan obat anti retrovirus.

Selain reseptor utama molekul CD4 dan koreseptor kemokin maka pada tahun 2008 telah diindentifikasi pula molekul adhesi integrin α4ß7 sebagai reseptor penting lainnya untuk HIV. Integrin α-4ß7 merupakan molekul sel T CD4 sebagai reseptor untuk proses homing ke daerah mukosa usus. Ikatan protein gp120 HIV dilakukan oleh gugus tripeptida dalam lengkung (loop) gp120 yang mirip dengan ligand alamiah α4ß7 , akan mengaktivasi molekul LFA-1 sehingga terjadi pembentukan sinaps virus yang memudahkan penyebaran HIV dari sel ke sel secara efisien.20,21,26

Pentingnya peranan berbagai mekanisme tidak langsung terhadap berkurangnya sel T CD4+ pada pasien HIV masih belum jelas dan kontroversial.

Gangguan sistem imun pada pasien HIV dapat dideteksi bahkan sebelum terjadi kekurangan sel T CD4+ yang signifikan. Gangguan ini mencakup penurunan respons sel T terhadap antigen, penurunan respons sel T sitotoksik terhadap infeksi virus, dan lemahnya respons imun humoral terhadap antigen walaupun kadar IgE total mungkin meningkat .Disregulasi produksi sitokin pada infeksi HIV juga akan mengakibatkan aktivasi sel CD4 cenderung ke arah aktiasi sel TH2, yaitu aktivasi imunitas humoral (Sel B). Terjadi aktivasi sel B poliklonal sehingga kadar imunoglobulin serum meningkat, yang dapat mengakibatkan pula produksi autoantibodi dengan akibat terjadinya penyakit autoimun seperti purpura trombositopenik idiopatik dan neutropenia imun. Aktivasi poliklonal sel B ini juga dapat membuat sel B menjadi refrakter sehingga tidak dapat bereaksi dengan antigen baru.

Mekanisme terjadinya gangguan ini masih belum jelas. Dikatakan bahwa gangguan ini akibat efek langsung HIV terhadap sel T CD4+

dan efek gp120 yang berikatan dengan sel yang tidak terinfeksi. CD4 yang berikatan dengan gp120 tidak dapat berinteraksi dengan MHC kelas II pada APC, sehingga respons sel T terhadap antigen dihambat. Selain itu penempelan gp120 pada CD4 ini akan mengeluarkan sinyal untuk menurunkan fungsi sel T. Beberapa studi menunjukan bahwa proporsi sel TH1 (mensekresikan IL~4 dan IL~10)meningkat pada HIV. Perubahan ini dapat menjelaskan kerentanan pasien HIV terhadap infeksi mikroba intraseluler karena

11

IFN-ال berperan untuk aktivasi, sedangkan IL-4 dan IL-10 untuk menghambat pemusnahan mikroba oleh makrofag.14,16,26,28

Protein Tat berperan dalam patogenesis imunodefisiensi akibat HIV. Di dalam sel T, Tat berinteraksi dengan berbagai protein regulator seperti P300 koaktivator transkripsi, yang mengganggu fungsi sel T misalnya sintesis sitokinin. Tat tidak hanya dapat masuk ke nukleus, namun dapat pula melewati membran plasma dan memasuki sel di dekatnya.

Makrofag, sel dendrit dan sel dendrit folikular juga berperan penting dalam infeksi HIV dan progresifitas imunodefisiensi.- Makrofag mengekspresikan CD4 jauh lebih sedikit dibandingkan sel TH , tetapi mengekspresikan koreseptor CCR5 sehingga rentan terhadap infeksi HIV. Beberapa strain HIV cenderung menginfeksi makrofag karena predileksi ikatan dengan koreseptor CCR5 di makrofag daripada koreseptor CXCR4 pada sel T. Makrofag relatif resisten terhadap efek sitopatik HIV, mungkin karena diperlukan ekspresi CD4 yang tinggi untuk terjadinya virus-induced cytotoxicity. Makrofag juga terinfeksi melalui fagositosis sel terinfeksi atau endositosis irion HIV yang diselubungi antibodi. Karena makrofag dapat terinfeksi namun sulit untuk dibunuh oleh virus, makrofag menjadi resevoir HIV. Makrofag yang terinfeksi HIV akan terganggu fungsinya dalam hal presentasi antigen dan sekresi sitokinin.26,28

- Seperti makrofag, sel dendrit tidak secara langsung dirusak oleh infeksi HIV. Sel dendrit dan sel makrofag dapat menginfeksi sel T naif selama proses presentasi sehingga dianggap sebagai jalur yang penting dalam kerusakan sel T.- Sel dendrit folikular (FDC) di kelenjar getah bening dan limpa menangkap HIV dalam jumlah besar di permukaanya, sebagian melalui ikatan virus dan antibodi. Meskipun FDC tidak terinfeksi secara efisien berkontribusi dalam patogenesis efisiensi imun melalui virus HIV yang terikat di permukaan selnya yang mampu menginfeksi maksrofag dan sel T CD4 di kelenjar getah bening.-Sel ini turut berperan pada imunodefisiensi akibat HIV melalui dua cara. Pertama, permukaan ini merupakan resevoir HIV sehingga dapat menginfeksi dan sel T CD4+ di kelenjar getah bening. Kedua fungsi ini di dalam respon imun terganggu sehingga pada akhirnya sel ini juga akan dihancurkan oleh HIV.

Replikasi virus tersebut akan mempergunakan komponen pejamu yang dapat mengakibatkan perubahan jumlah dan struktur sitokin yang diproduksi sel pejamu. Replikasi sel HIV di dalam sel makrofag membuat sel makrofag menjadi resevoir HIV sehingga dapat ditranspor oleh monosit ke organ lain seperti paru dan otak.

Adanya gangguan produksi sitokin oleh sel makrofag akan menghambat maturasi sel prekusor T CD4 sehingga jumlah sel T CD4 perifer berkurang.

Di samping itu, meskipun jumlah sel T CD4 belum banyak menurun, fungsinya sudah terganggu. Hal ini disebabkan karena

12

antara lain sel APC (antigen presenting cell) yang sudah terinfeksi HIV tidak dapat mempresentasikan antigen lagi sehingga sel T CD4 tidak terstimulasi. Lagipula, molekul gp120 dan gp41 mempunyai strukstur yang homolog dengan domain molekul MHC gp120 dan gp41 virus akan bereaksi silang dengan molekul kelas II, akibatnya antibodi yang terbentuk terhadap molekul MHC kelas II yang terdapat pada sel APC, sehingga sel APC tidak dapat mempresentasikan antigen dan sel CD4 tidak terstimulasi.14,26,28

RESPONS IMUN TERHADAP HIV

Pada pasien HIV terjadi respons imun humoral dan selular terhadap produk gen HIV. Respons awal terhadap infeksi HIV serupa dengan pada infeksi virus lainnya dan dapat menghancurkan sebagian besar virus di dalam darah dan sel T yang bersirkulasi. Kendati demikian, respons imun ini gagal untuk menghilangkan semua virus, dan selanjutnya infeksi HIV mengalahkan sistem imun pada sebagian besar individu.

Terdapat 3 karakteristik respons imun terhadap HIV. Pertama, respons imun dapat berbahaya pada pejamu, misalnya menstimulasi uptake virus yang teropsonisasi kepada sel yang tidak terinfeksi melalui endositosis yang diperantarai Fc reseptor atau melalui eradikasi sel T CD4+ yang mengekspresikan antigen virus oleh sel T sitotoksik CD8+. Kedua, antibodi terhadap HIV merupakan petanda infeksi HIV yang digunakan secara luas untuk uji tapis tetapi sedikit yang memiliki efek netralisasi. Ketiga, pembuatan vaksin HIV memerlukan pengetahuan tentang epitop virus yang paling mungkin menstimulasi imunitas protektif.

Respons imun awal terhadap infeksi HIV mempunyai karakteristik ekspansif masif sel T sitotoksik CD8+ yang spesifik terhadap protein HIV. Respons antibodi terhadap berbagai antigen HIV dapat dideteksi dalam 6-9 minggu setelah infeksi, namun hanya sedikit bukti yang menunjukkan bahwa antibodi mempunyai efek yang bermanfaat untuk mengontrol infeksi. Molekul HIV yang menimbulkan respons antibodi terbesar adalah glikoprotein envelope, sehingga terdapat titer anti-gp 120 dan anti gp41 yang tinggi terhadap sebagian besar pasien HIV. Antibodi anti-envelope merupakan inhibitor yang buruk terhadap infektifitas virus atau efek sitopatik. Terdapat antibodi netralisasi dengan titer rendah pada pasien HIV. Antibodi netalisasi ini dapat menginaktifasi HIV in vitro. Terdapat pula antibodi yang memperantarai ADCC. Semua antibodi ini spesifik terhadap gp 120. Belum ditemukan korelasi antara titer antibodi dengan keadaan klinis. Uji tapis standar untuk HIV menggunakan imunofluroensi atau enzyme-linked immunoassay untuk mendeteksi anibodi anti-HIV pada serum. Setelah dilakukan uji tapis dengan hasil positif, sering dilanjutkan dengan western blot atau radioimmunoassay untuk mendeteksi antibodi spesifik terhadap protein virus tertentu. 18

13

PATOGENESIS TUBERKULOSIS PARU

Tuberkulosis primer terjadi pada individu yang terpapar pertama kali dengan kuman tuberkulosis, sedangkan tuberkulosis paru kronik (reaktivasi atau pasca primer) adalah hasil aktifasi infeksi tuberkulosis pada suatu fokus dorman yang terjadi beberapa tahun lalu. 2,3

Ketika mikobakteria dapay mencapai paru-paru, terdapat empat kemungkinan yang akan terjadi, yaitu: 1) respon imun awal penjamu dapat mematikan mikobakteria secara efektif; 2) Mikobakteria cepat tumbuh dan bermultiplikasi yang akan menimbulkan manifestasi klinis (TB primer); 3)Mikobakteria menjadi dormant dan tidak pernah menimbulkan penyakit (infeksi laten); 4)Mikobakteria laten akan tumbuh menibulkan manifestasi klinis (TB reaktifasi)2,4

14

RESPON IMUNITAS TERHADAP TUBERKULOSIS Akibat klinis infeksi M. Tuberculosis lebih dipengaruhi oleh sistem imunitas seluler daripada imunitas humoral Orang yang menderita kerusakan imunitas seluler seperti terinfeksi HIV dan gagal ginjal kronik mempunyai resiko tuberkulosis yang lebih tinggi. Sebaliknya orang yang menderita kerusakan imunitas humoral seperti penyakit sickle cell dan mieloma multipel tidak menunjukkan peningkatan predisposisi terhadap tuberkulosis Bukti secara eksperimental menunjukan bahwa pertahanan anti mikrobakteri adalah makrofag dan limfosit T sebagai pendukung proteksi atau kekebalan1,3,6,9

Koordinasi antara fagosit mononuklear atau makrofag berperan sebagai efektor utama sedangkan limfosit T sebagai perlindungan yang optimal. Aktifasi anti mikrobial dikontrol oleh limfosit T melalui mediator terlarut yang dikenal sebagai sitokinin. Sel lain seperti netrofil dan sel NK dapat menunjukan efek mikobakteristatik secara in vitro , sedangkan sel eosinofil dapat memakan mikrobakteri akan

Gambar 2. Keseimbangan antara M.tuberculosis dan sistem imun pejamu 4

15

tetapi peranannya sebagai pertahanan imunitas secara in vivo belum diketahui. M tuberkulosis yang terhirup dan masuk ke paru akan ditelan oleh makrofag alveolar , selanjutnya makrofag akan melakukan 3 fungsi penting yaitu; 1) menghasilkan ensim proteolitik dan metabolit lain yang mempunyai efek mikobakterisidal ; 2) menghasilkan mediator terlarut ( sitokinin) sebagai respon terhadap M. Tuberkulosis berupa IL-1 , IL -6 , TNF ( Tumor necrosis factor alfa)TGF ß( Transforming growth factor beta) dan 3) memproses dan mempresentasikan antigen mikrobakteri pada limfosit T Sitokin yang dihasilkan makrofag mempunyai potensi untuk menekan efek imunoregulator dan menyebabkan manifestasi klinis terhadap tuberkulosis. IL~I merupakan pirogen endogen menyebabkan demam sebagai karekteristik tuberkulosis. IL~6 akan meningkatkan produksi imunoglobulin oleh sel B yang teraktivasi, menyebabkan hiperglobulinemia yang banyak dijumpai pada pasien tuberkulosis. TGF ß berfungsi sama dengan IFN untuk meningkatkan produksi metabolit nitrit oksida dan membunuh bakteri dan dibutuhkan untuk pembentukan granuloma untuk mengatasi infeksi mikrobakteri. Selain itu TNF dapat menyebabkan efek patogenesis seperti demam, turunnya berat badan dan nekrosis haringan yang merupakan ciri khas tuberkulosis (5,11) . Pada pasien tuberkulosis TNF juga berperan untuk meningkatkan kerentanan sel T melakukan apoptosis baik secara spontan maupun oleh stimulasi M. Tuberculosis secara in vitro. IL~10 menghambat produksi sitokinin oleh monosit dan limfosit sedangkan TGF ß menekan proliferasi sel T dan menghambat fungsi efektor makrofag 3,30

Karbohidrat dan komponen glikolipid pada dinding sel mikrobakteri sama fungsinya dengan protein yang disekresikan yaitu akan meningkatkan efek imunosupresi makrofag pada pasien tuberkulosis Lipoarabinomanan, suatu komplek heteropolisakarida yang terletak pada membran sel mikrobakteri akan menekan respons proliferasi terhadap M. Tuberculosis melalui rangsangan terhadap makrofag untuk melepaskan sitokin imunosupresif seperti IL~10. Lipoarabinomanan akan menghambat aktivitas makrofag oleh IFN dan akan mengambil radikal bebas oksigen serta menghambat kerusakan oleh patogen intra seluler. Dengan menghindari aktivasi makrofag, lipoarbinomanan yang berasal dan strain M. Tuberculosis virulen berperan sebagai faktor yang menyebabkan organisme lolos dari mekanisme eliminasi sitokin. 3,11,30

RESPON SEL LIMFOSIT TLimfosit T merupakan mediator obligat kekebalan, mereka

tidak bekerja sendiri tapi harus berinteraksi dengan sel-sel imun respon lainnya untuk mencapai resistensi yang optimal.1,4 Semua populasi sel T (CD4 /, CD8 / dan sel /) berperan dalam proteksi. Sel T yang mengekspresikan reseptor /,95% lebih terdiri

16

dari sel T post timus terdapat pada organ perifer dan darah. Sebaliknya sel T / hanya sedikit terdapat pada darah tersebut, tetapi lebiha banyak terdapat pada jaringan mukosa paru-paru. Bukti bahwa sel T / sangat diperlukan untuk resistensi tuberkulosis berdasarkan percobaan bahwa tikus mutant yang dihilangkan sel T / dengan cara delesi gen yang mengkode sel sel T / relatif resisten terhadap infeksi BCG subletal selama 4 minggu infeksi, kemudian pertumbuhan BCG meningkat dan akhirnya tikus tersebut akan mati karena infeksi BCG.2

1)SEL LIMFOSIT T CD4+Sel lifosit T / dapat dibagi menjadi sel T CD4+ yang

mengenal peptida antigenik yang dipresentasikan oleh molekul MHC kelas II dan sel T CD8+ yang mengenal peptida antigenik yangdipresentasikan oleh molekul HC kelas I. Sel T CD4+ berperan penting dalam sistem pertahanan terhadap tuberkulosis. Tikus yang mengalami deplesi sel T CD4+ yang sebelumnya terinfeksi M. Bovis, terbukti tidak dapat mengontrol pertumbuhan sel T CD8+ menunjukkan efek yang berbeda. Selain itu transfer adoptif sel T CD4+ pada binatang yang telah disensitisasi akan memberi perlindungan terhadap tuberkulosis. Deplesi sel T CD4+ karena infeksi HIV ditandai dengan meningkatnya kerentanan terhadap tuberklosis primer dan reaktivasi.2,4

Berdasarkan studi eksperimental dan studi tuberkulosis pada manusia menunjukan bahwa deplesi sel T CD4+ akan memperburuk infeksi oleh M. Tuberkulosis dan BCG. Konsisten dengan penemuan tersebut menunjukan bahwa tikus mutan dengn definisi gen MHC II, sehingga fungsi aktif sel T CD4+ tidak ada, maka tikus tersebut akan mati karena infeksi virus HIV juga dapat mengakibatkan tuberkulosis pada pasien AIDS.4

Berdasarkan fungsinya Sel T CD4+ dibedakan menjadi 2 sub populasi yaitu sel Th1 dan Th2. Sel Th1 menghasilkan IFN , IL~2 dan limfotoksin yang berfungsi meningkatkan aktivitas mikrobisidal makrofag serta menimbulkan hipersensitifitas tipe lambat . Sedangkan sel Th2 menghasilkan IL~4, IL~5, IL~6 dan IL~10 yang berfungsi merangsang diferensiasi dan pertumbuhan sel B. Sel Th1 dan sel Th2menghasilkan IL~3, GM-CSF (Granulocyt Macrophage-Colony Stimulating Factor) dan TNF. Baik Th1 dan Th2 berpengaruh terhadap manifestasi infeksi oleh patogen intra seluler melalui produksi interferon, sedangkan sel Th2 akan memperburuk penyakit melalui IL-4.2

Data yang telah dipublikasikan menunjukan bahwa jenis sitokin yang diproduksi sebagai respons terhadap M. Tuberculosis masih diperdebatkan. Beberapa studi menunjukan bahwa klon sel T CD4+ yang reaktif terhadap M.tuberculosis adalah Th1 yang menghasilkan IFN dalam konsetrasi tinggi dan IL-4 dan II-5 dalam konsentrasi rendah. Penelitian lain menunjukan bahwa klon sel T yang reaktif terhadap M. Tuberculosis akan menghasilkan IFN dan IL-4 atau IFN , IL-2 , IL-5 dan IL-10, Studi terakhir melaporkan

17

beberapa klon akan mngekspresikan mRNA terhadap IL-4 ,meskipun IL-4 tidak terdeteksi pada supernatan kultur sel.

Meskipun beberapa penelitian menitik-beratkan pada fungsi sel T CD4+ yang berperan sebagai antimikobakteri melalui produksi sitokin dan aktivasi makrofag, mekanisme lain dan sel T pada sel pertahanan tubuh adalah melalui sitolisis langsung oleh makrofag dan sel fagosit yang terinfeksi M. Tuberculosis . Kultur sel T sitolik yang spesifik terhadap M.tuberculosis secara in vitro adalah sel T CD4+ dan aktivitas sel tersebut pada lokasi penyakit meningkat dibandingkan pada sel darah tepi. Beberapa makrofag yang terinfeksi M.tuberculosis mempunyai potensi antimikrobakteri yang rendah sehingga basil terhindar dari system imun hospes. Sel T sitolitik yang mengenal antigen mikrobakteri dapat melisiskan makrofag tersebut sehingga basil yang dilepaskan akan dimakan dan dibunuh oleh makrofag dengan aktivitas mikrobakteri yang lebih tinggi. Selain itu sel T sitolik dapat berperan sebagai scanvenger dengan melisiskan makrofag yang mati sehingga dapat dikatabolis oleh sel mononuclear di sekitarnya.4

2)SEL LIMFOSIT T CD8+Sel T CD8+ merupakan populasi sel T sitolik yang mempunyai

fungsi pertahanan terhadap pathogen intraseluler pada binatang percobaan. Tidak seperti sel CD4+, sel T CD8+ tidak menghasilkan IL-2 tetapi lebih bergantung pada sumber eksogen. Peran sel T CD8+ dapat dibuktikan dengan percobaan bahwa deplesi sel T CD8+ akan memperburuk infeksi M.tuberculosis dan BCG pada tikus, dan transfer sel T CD8+ yang selektif akan melindungi terhadap tuberculosis. Penelitian lain menggunakan tikus mutan dengan delesi sel gen 2-MHC kelas I sehingga sel T CD8+ tidak berfungsi secara aktif, maka tikus akan mati dengan cepat karena infeksi M.tuberculosis tetapi tidak dengan infeksi BCG.2,4 Namun sel T CD8+ jarang diidentifikasikan pada tuberculosis manusia. Sel T CD8+ tidak terkonsentrasi secara selektif pada lokasi penyakit (site of disease) pada pasien tuberculosis dan parahnya tuberculosis pada pasien HIV tidak terpengaruhi oleh jumlah sel T CD8+. Sebaliknya tidak ada korelasi antara tes tuberculin kulit positif dan proteksi terhadap tuberculosis dapat disebabkan oleh karena tes tuberculin tidak dapat digunakan untuk mengetahui aktivitas sel T CD8 sitotoksik.

Berbagai studi in vitro menunjukkan bahwa sel T CD4+ yang reaktif terhadap mikobakterium sangat potensial menghasilkan IFN . Namun IFN juga dihasilkan oleh sel T CD8+ yang spesifik terhadap mikobakterium . Sitokin merupakan mediator utama resistensi tuberculosis. Sel T CD4+ dan sel T CD8+ yang reaktif mikobakterium juga mengekspresikan aktifitas sitolik yang spesifik yaitu; dapat melisiskan makrofag yang telah disensitisasi antigen mikobakterial atau terinfeksi BCG atau M.tuberculosis. Kedua fungsi tesebut dapat ditunjukkan secara in vitro tetapi juga proteksi secara in vitro. 4

18

3)SEL LIMFOSIT T/Beberapa bukti menunjukkan bahwa sel T /berperan pada

respon imunitas awal terhadap infeksi M. tuberculosis. Selain sel T /, sel lain juga menghasilkan IFN dan mengekspresikan aktivitas sitolitik yang berperan pada resistensi. Sel NK maupun sel T / menghasilkan IFN dan melisiskan sel target yang tersensitisasi mikobakterium. M. tuberculosis relatif resisten terhadap makrofag. Keberadaan M tuberculosis pada individu sehat selama beberapa tahun tanpa menyebabkan penyakit menunjukkan bawa sistem imun gagal menghilangkan patogen tersebut dan harus mengandalkan efek mikobakteri-sidal dan penghambatan pertumbuhan mikobakteri Sel limfosit T / pada orang dengan tes tuberkulin negatif dan pada bayi baru lahir akan berproliferasi sebagai respon terhadap M. tuberculosis. Berdasarkan penelitian menunjukkan bahwa frekuensi sel T / yang reaktif terhadap M. tuberculosis berkisar antara 5-40%. Hal ini menunjukkan bahwa sel T /pada manusia mempunyai kapasitas untuk mengenal antigen mikobakteri. Rechallenge atau infeksi ulang dengan M. tuber-culosis tidak meningkatkan jumlah sel T /, hal ini menunjukkan bahwa sel tersebut tidak berperan pada respon anamnese. Persentase sel T / tidak mengalami peningkatan dalam darah orang sehat maupun pasien tuberkulosis. Sel T / berperan pada respon imunitas awal yaitu pada paru-paru dan limfo nodi pasien yang baru terinfeksi M. tuberculosis, sebelum terbentuk respon sel T α/β. Sel T / yang reaktif terhadap M. tuber-culosis akan menghasilkan IFN , TNF, IL-2,IL-4, IL-5 dan IL-10 sama dengan sitokin yang dihasilkan oleh sel T α/β. Selain itu supernatan dari sel T / yang dirangsang oleh M. tuberculosis akan meningkatkan agregasi makrofag dan selanjutnya berperan pada pembentukan granuloma.4

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE LAMBAT . Reaksi hipersensitivitas tipe lambat (delayed type hyper-sensitivity) adalah reaksi yang tidak melibatkan antibodi tetapi melibatkan sel-sel limfosit. Pemindahan hipersensitivitas ini dapat dilakukan dengan memindahkan limfosit T. Reaksi tipe IV juga disebut reaksi tipe lambat karena timbul lebih dari 12 jam setelah pemaparan antigenRespon hipersensitivitas tipe lambat terhadap M tuber-culosis dapat dilakukan dengan tes kulit tuberkulin yaitu suntikan intradermal dengan PPD (Purified Protein Derivatif). Reaksi tuberkulin mencapai puncaknya 48-72 jam setelah pemaparan. Reaksi ini dapat diikuti dengan reaksi yang lebih lambat yang ditandai dengan agregasi dan proliferasi makrofag membentuk granuloma yang menetap selama beberapa minggu

Respon sensitivitas tipe lambat tidak identik dengan imunitas protektif. Tes kulit tuberkulin negatif pada orang sehat menujukkan tidak adanya infeksi M. tuberculosis sebelumnya dan tidak adanya

19

populasi sel T memory yang reaktif terhadap M. tuberculosis. Pada pasien dengan infeksi tuberkulosis atau sakit tuberkulosis, tes kulit tuberkulin negatif merupakan hasil dari proses yang berhubungan dengan respon hipersensitivitas tipe lambat, seperti infeksi HIV dan tuberkulosis itu sendiri4

Patogenesis TB dan HIV Tuberkulosis adalah penyakit menular yang disebabkan oleh

kuman Mycobacterium tuberculosis. Organisme ini ber-sifat intraseluler dan banyak menyerang organ paru. Respon imunitas seluler memegang peranan penting, karena respon imunitas humoral kurang berperan, sehingga memerlukan koordinasi yang baik antara sel fagosit mononuklear dan sel limfosit T untuk mendapatkan perlindungan yang optimal. Dengan meningkatnya infeksi HIV/AIDS maka resiko terkena tuberkulosis menjadi semakin tinggi, sehingga diperlukan respon imun yang protektif dan vaksin yang benar-benar efektif untuk mengatasi infeksi tuberkulosis.

Pada individu immunocompetent, selama infeksi primer MTB, makrofag akan memakan organisme dan memproses serta mempresentasikan antigen mikobakterial ke sel-T . Sel cluster of differentiation (CD)-4 akan mengeluarkan sitokin yang bisa meningkatkan kemampuan makrofag untuk mencerna dan membunuh mycobacterial. Pada kebanyakan orang infeksi TB bisa ditahan sehingga penyakit TB tidak terjadi, walaupun sejumlah kecil kuman akan dorman dan tinggal di dalam tubuh. Kenyataan secara klinis penyakit TB terjadi kira-kira pada 10% orang terinfeksi, baik itu segera setelah infeksi primer atau setelah bertahun-tahun kemudian (reaktivasi TB). Hal ini diperkirkan berhubungan dengan kerusakan fungsi sel T atau makrofag, atau keduanya sekaligus, namun demikian setelah ada infeksi HIV, perburukan kondisi ekonomi dan pelayanan kesehatan masyarakat, maka angka 10% tersebut harus dipertimbangkan atau diteliti kembali.

Karakteristik utama infeksi HIV adalah penurunan progresif dan kelainan fungsi sel CD4, ditambah dengan kerusakan fungsi makrofag dan monosit. Sel CD4 dan makrofag berperan utama dalam pertahanan antimikobakterial. Kelainan fungsi sel-sel ini menyebabkan pasien yang terinfeksi HIV memiliki resiko tinggi untuk mendapatkan infeksi primer atau reaktivasi TB. Bukti epidemiologi menunjukkan bahwa infeksi HIV meningkatkan resiko inti droplet yang terinfeksi. Selama infeksi awal (primer) yang terjadi pada individu yang immunocompetent, makrofag alveoler akan memakan, memproses dan mempresentasikan antigen mikobakterial ke sel T CD4, menyebabkan sel T melepas sitokin-sitokin yang akan menarik dan merangsang limfosit dan makrofag untuk berpartisipasi lebih jauh dalam respons imun.7

Sekitar 90% individu yang immunocompetent memiliki daya tahan tubuh yang baik, sehingga mencegah infeksi yang terjadi penyakit secara klinis. Sisanya TB yang aktif akan timbul segera setelah infeksi primer (5%) atau setelah 1 tahun kemudian, ketika

20

sell-mediated-immunity memburuk karena usia tua atau karena proses imunosupresif yang lain (5%).

Acquired immunodeficiency syndrom (AIDS) disebabkan oleh HIV terdapat 2 jenis HIV, yaitu HIV-1 dan HIV-2. Keduanya menyebabkan AIDS tapi pada infeksi HIV-1, AIDS timbul lebih cepat. HIV verkembang baik di sel limfosit yang disebut CD4 (limfosit T).

Infeksi HIV ditandai dengan disfungsi dan penurunan progresif sel CD4 sehingga aktivitas makrofag berkurang. Sel ini berperan penting dalam pertahanan antimikobakterial, oleh karena itu infeksi HIV akan menyebabkan pembentukan TB paru primer, reaktivasi TB laten dan penyebaran hematogen ekstrapulmoner. TB paru yang terjadi setelah infeksi HIV, dipercaya terutama sebagai akibat reaktivasi, walaupun dalam hal ini infeksi primer juga sangat mungkin terjadi.

Sel CD menghasilkan sitokin interferon-y yang berperan penting memperantarai pertahanan imun manusia melawan infeksi MTB. Interferon-y mengaktivasi makrofag untuk menghambat pertumbuhan mikobakterial intrasel. Seseorang dengan kelainan genetik yang mengakibatkan penurunan produksi interferon-y akan menyebabkan penyakit yang berat dan fatal akibat infeksi mikobakterial. Infeksi HIV mengakibatkan penurunan selektif sel T, CD4 dan infeksi HIV yang progfresif disertai penurunan kapasitas sel T untuk memproduksi interferon-y, shingga seseorang yang terinfeksi HIV memiliki risiko yang tinggi untuk menderita TB baik secara primer maupun reaktivasi., serta reinfeksi lagi oleh kuman TB eksogen.

Penelitian di laboratorium menunjukkan bahwa infeksi MTB mengganggu produksi sitokin proinflamasi seperti misalnya tumor nekrosis faktor a (TNF-a) yang bisa meningkatkan regulasi repliki retrovirus intrasel. Risiko kematian pasien HIV yang disertai TB, dua kali lebih banyak daripada pasien infeksi HIV saja. Dengan jumlah CD4 yang sama banyak, sebagian besar kematian ini lebih disebabkan oleh progresitivitas infeksi HIV daripada TB.

HIV merupakan faktor risiko utama yang menyebabkan TB aktif. Potensi mengalami TB aktif adalah lebih 40% terjadi pada pasien dengan HIV, sedangkan 5% terjadi pada pasien tanpa HIV. Risiko terjadinya reaktivitas infeksi TB adalah 2,5-15% setiap tahun pada pasien dengan HIV dan kurang dari 0,1% setiap tahun pada pasien tanpa HIV. Tuberkulosis dapat mempercepat progresivitas infeksi HIV ke AIDS. Pasien dengan koinfeksi HIV-TB mempunyai viral load kurang lebih satu log lebih besar daripada pasien yang tidak menderita TB.

Perluasan ikatan M.tuberculosis pada sel epitel atau makrofag alveolar mungkin menggambarkan faktor resiko untuk berkembangnya penyakit TB. Kolektin, protein yang strukturnya termasuk dalam kelompok protein surfaktan,mannose binding lectins (MBLs)dan C1q tampaknya penting dalam hal ini. Protein surfaktan A (SP-A=Surfact protein A) memfasilitasi fagositosis M.tuberculosis yang teropsonisasi maupun tidak melalui ikatan baik

21

pada makrofag,sel pneumosittipe 2 atau neutrofil.1,5,9 Pada individu yang terinfeksi virus HIV dilaporkan mempunyai kadar Sp-A yang meningkat dalam paru parunya, ini berakibat ikatan mikobakteria pada makrofag alveolar menjadi tiga kali lebih besar. Kadar Sp-A dan ikatan mikobakteria pada makrofag alveolar berhubungan terbalik dengan jumlah limfosit CD4 di darah tepi.10 Sp-A juga mempunyai kemampuan up regulation fungsi reseptor makrofag dan menginduksi pembentukan ROI (reactive oxygen intermediates)dan zat kemotatik oleh makrofag.11 Protein surfaktan yang lain yaitu Sp-D (Surfactant protein D) yang dihasilkan oelh sel Clara dan sel alveolar tipe II mempunyai ikatan yang dominan terhadap LAM (Lipoarabinomannan) dari M tuberculosis strain patogenik sedangkan ikatan dengan strain avirulen sangat minimal. Ikatan yang kuat antara Sp-D dengan mikobakteria strain patogenik ini akan mengurangi fagositosis oleh makrofag alveolar. Hal ini menimbulkan hipotesis bahwa perbedaan konsentrasi dari protein surfaktan yang berbeda berhubungan dengan resiko terjadinya infeksi TB. 1,5,11

Kuman TB mempunyai komponen penting yaitu Lipoarabinomannan (LAM) yang memiliki kemampuan luas menghambat pengaruh imunoregulator. LAM merupakan komplek hetreopolisakarida yang tersusun dari pospatidilinositol, berperan langsung dalam pengendalian pengaruh sistem imun sehingga kuman TB tetap mampu mempertahankan kelangsungan hidupnya.13 Dalam upaya mempertahankan kehidupannya tersebut kuman TB juga menekan proliferasi limfosit T, menghambat aktivasi makrofag, dan menetralisasi pengaruh tosik radikal bebas. Di sisi lain LAM mempengaruhi makrofag dan sebagai induktor transkripsi m RNA sehingga mampu menginduksi produksi dan sekresi sitokin termasuk TNF, granulocyte-macrophage-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, dan IL10. Pengaruh sitokin tersebut menghambat peran antimikrobial, memicu gejala demam, mengakibatkan nekrosis jaringan. Tetapi LAM tidak menginduksi transkripsi mRNA dari sitokin yang mestinya diproduksi limfosit seperti linfotoksin, IFN-γ, IL-2, IL-3, IL4. Struktur yang lebih sederhana dari LAM adalah limpomannan (LM) dan phosphatidylinositol mannosides (PIM). LM tidak memiliki arabian, sementara PIM memiliki arabian dan residu mannan. LAM, LM, dan PIM meginduksi transkripsi mRNA sitoksin sehingga dapat memicu munculnya manifestasi klinis tuberkulosis seperti demam, penurunan berat badan, nekrosis jaringan dan kaheksia. Menurunnya status imun dan status nutrisi akibat kuman TB ini maka tuberkulosis dapat mempercepat perjalan infeksi HIV menuju AIDS. 7,8

Pasien dengan koinfeksi TB-HIV mempuyai viral load kurang lebih satu log lebih besar daripada pasien yang tidak mengalami infeksi TB. Terjadinya peningkatan kepadatan viral load ini akibat pengaruh kuman TB terhadap produksi sitokin (IL-1, IL-6, TNFα). Sitoksin proinflamatori tersebut menginduksi-aktivasi NκKB sehingga terjadi aktivasi provirus yang semula tenang pada fase

22

laten, serta percepatan replikasi HIV. Angka mortalitas pada koinfeksi TB-HIV kurang lebih empat kali lebih besar daripada pasien yang hanya mengalami TB saja.17,29

DAFTAR PUSTAKA

1. Crevel RV.Ottenhoff TH, Meer JW. Innate immunity to

mycobacterium tuberculosis.Clin microbiol Rev 2002; 15 (2) :

294-309

2. Schluger NW, ROM WN. The host immune response to

tuberculosis.AM J Respir Crit Care Med 1998; 157: 679-91

3. Adler JJ, Rose DN. Transmission and pathogeresis of

tuberculosis. Dalam: Rom WN , Garay SM, penyunting

Tuberculosis. Edisi ke 1 Boston: Little Brown and Co;

1996.h.129-40

4. Ulrichs T, Kaufman SH. Cell-mediated immune response.

Dalam: Rom WN, Garay SM, penyunting tuberculosis Edisi ke

2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins ;2004 .h. 258-62

5. Schlesinger L.S Phagocytosis and toll like receptor in

tuberculosis. Dalam : Rom WN , Garay SM, penyunting .

Tuberculosis.Edisi ke 2 . Philadelphia: Lippincott;Williams &

Wilkins ; 2004.h.203-14

6. Smith S, Jacobs RF, Wilson CB. Immunobiology of childhood

tuberculosis:

A window on the ontogeny of celluler immunity. J pediatr

1997; 131: 16-26

7. Havlir D V,Barnes PF.Tuberculosis in Patients with human

Immunodeficiency virus infection.N Eng J

Med.1999;340(5).367-373

8. Zhang Y,Nakata K,Weiden M,Rom WN.Mycobacterium

tuberculosis Enchances Human Immunodeficiency Virus-1

23

Replication by Transcriptional Activation at Long Terminal

Repeat.J Clin Invest.1995;95:2324-2330

9. Ernst JD. Macrophage receptors to Mycobacterium

tuberculosis . Infect

Immun 1998; 66(4): 1277-81

10. Downing JF, Pasula R, Wright JR, Twigg HL, Martin WJ.

Surfactant protein

A promotes attachment of Mycobacterium tuberculosis to

alveolar macrophages during infection with human

immunodeficiency virus. Proc

Nati Acad Sci USA 1995; 92: 4848-52

11. Ferguson JS, Voelker DR, McCormack FX, Schlesinger LS.

Surfactant

Protein D binds to Mycobacterium tuberculosis bacili and

lipoarabinomannan via Carbohydate-lectin interactions

resulting in reduced phagocytosis of bacteria by

macrophages. J Immunol 1999; 163 : 312-21

12. Bermudez LE, Goodman J. Mycobacterium tuberculosis

invades and

Replicates within type II alveolar cells. Infect immun 1996;

64(4) 1400-6

13. Nigou J, Zelle-Rieser C, Gilleron M, Thurner M, Puzo G.

Mannosylated

Lipoarabinoannans inhibit IL-12 production by dendritic cells:

evidence

For negative signal delivered through the annose receptor. J

immunol 2001 ;166: 7477-85

14. Hel z, McGhee JR, Mestecky J.HIV infection: first battle

decides the war

Trends immunol 2006 ;27:274-81

15. Tiemessen CT,Kuhn L. Immune pathogenesis of pediatric HI-

V-1 infection.

Curr HIV/AIDS Rep. 2006;3:13-9

24

16. Jefferys R. Immune activation in HIV infection. More than just

markers.

TAGline 2007;13:12

17. Wodarz D, Levy DN. Human immunodeficiency virus

evolution towards

reduced replicative fitness in vivo and the development of

AIDS. Proc

R Soc B 2007;27:2481-90

18. Gray CM, Walker B. The immune response to HIV. Dalam:

Volberding PA,

Sande ME, Lange J, Greene WC , Galant J, penyunting.

Global HIV/AIDS

Medicine. Philadelphia: Saunders Elsevier 2008 hal 39-50.

19. Johns-Lopez EC, Cennino JD, Ellner JJ. HIV-associated

Tuberculosis. Dalam: Volberding PA, Sande ME, Lange J, Greene

WC , Galant J, penyunting. Global HIV/AIDS Medicine.

Philadelphia: Saunders Elsevier 2008 hal 333-337.

20. Arthos J, Cicala C, Martinelli E , Macleod K , Van Ryk D, Wei D,

dkk. HIV-1

Envelope protein binds to and signals through integrin α4 ß7,

the gut

mucosal homing receptor for peripheal T cells. Nat Immonol

2008;9:301-

9

21. Sattentau Q. HIV’s gut feeling. Nat Immunol 2008;9:225-7 N.

22. Abbas AK, Lichtman AH, Phillai S. Cellular and molecular

immunology. Edisi ke 6. Philadelphia Elsevier Saunders, 2007.

23. LaRosa FD, Orange JS. Lymphocytes. J Allergy Clin Immunol

121,2. 2008;364-368.

24. Novak N, Bieber T. Dendritic Cells as Regulators of immunity

and tolerance. J Allergy Clin Immunol 121,2. 2008; 370-374

25

25. Chapel H,Haeney M,Misbah S,Snowden N. Infection. Dalam:

Essentials of Clinical Immunology. Edisi ke-4. London;Blackwell

Science, Ltd.1999 ;h. 31-49

26. Abbas AK, Lichtman AH, Phillai S. Cellular and molecular

immunology. Edisi ke 5. Philadelphia Elsevier Saunders,

2005;464-476

27. Fitz Gerald JM, Houston S. Tuberculosis : 8. The disease in

association with HIV infection. CMAJ 1999; 161 (1): 47-51

28. Nasronudin. Patofisiologi infeksi HIV. Dalam : Barakbah J,

Soewandoyo E, Suharto, Hadi U, Astuti WD, penyunting, HIV &

AIDS Pendekatan Biologi Molekular, Klinis, dan Sosial.

Surabaya: Airlangga University Press 2007 hal 19-25

29. Nasronudin. Interaksi HIV-TB . Dalam : Barakbah J,

Soewandoyo E, Suharto, Hadi U, Astuti WD, penyunting, HIV &

AIDS Pendekatan Biologi Molekular, Klinis, dan Sosial.

Surabaya: Airlangga University Press 2007 hal 181-182

30. Condos R, Rom WN. Cytokine response in tuberculosis. Dalam:

Rom WN, Garray SM, penyunting. Tuberculosis. Edisi ke-2.

Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins; 2004. H.285-99

26