1

PROTOKOL PENGOBATAN

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK - 2013

(INDONESIAN CHILDHOOD ALL- 2013 PROTOCOL)

I. PENDAHULUAN

Rasionalisasi

Leukemia akut adalah keganasan primer di sumsum tulang , pada anak

merupakan 35 % dari kanker anak. Delapan puluh persen merupakan Leukemia

Limphoblastik Akut (LLA) dan 20 % Leukemia mieloblastik akut (LMA) . Leukemia

limfoblastik akut adalah penyakit keganasan yang berciri khas infiltrasi progresif dari

sel limfoid imatur dari sumsum tulang dan organ limfatik yang dikenal sebagai

limfoblas .Di Indonesia saat ini terdapat sekitar 80.000.000 anak dibawah usia 15

tahun. Diperkirakan ada sekitar 3000 kasus LLA baru anak setiap tahunnya.

Mostert dkk tahun 2006 di Yogyakarta melaporkan bahwa dari semua penderita

LLA, 35 % menolak pengobatan, 23% mengalami kematian yang berhubungan

dengan pengobatan, 22% mengalami perburukan atau kekambuhan dan 20 %

mengalami event- free survival. Temuan ini kurang lebihnya juga menggambarkan

situasi di Indonesia secara umum.

Sebagai negara yang berkembang Indonesia menghadapi masalah yang

sama dengan negara berkembang yang lain, seperti sistem pelaporan yang masih

belum baik, malnutrisi, infeksi, biaya protokol pengobatan dan pengobatan suportif

yang minimal. Di negara berkembang, banyak faktor berpengaruh negatif terhadap

hasil pengobatan LLA anak . Infeksi menjadi penyebab utama dari kematian pada

keganasan. Meskipun banyak kemajuan pada pengobatan antineoplastik, infeksi

masih menjadi komplikasi yang bermakna. Penderita mengalami berbagai keadaan

klinis keganasan dan imunodefisiensi akibat pengobatan ataupun karena proses

penyakitnya sendiri. Infeksi menjadi penyebab kematian dan kesakitan pada anak

dengan kanker, contohnya leukemia dapat mengganggu fungsi normal imunitas.

Obat yang digunakan untuk pengobatan leukemia bersifat mielosupresif dan toksik

2

pada epitel mukosa sehingga penderita berisiko terjadi infeksi bakteri dan atau

jamur.

Infeksi merupakan penyulit utama pada anak-anak dengan leukemia akut dan

menyebabkan kematian. Prevalensi infeksi pada penderita dikarenakan penggunaan

obat sitotoksik, kortikosteroid, antibiotik spektrum luas, lama rawat inap di rumah

sakit, gangguan pada imunitas seluler dan humoral, neutropenia, dan disfungsi

neutrophil.Meskipun didapatkan fakta bahwa infeksi parasit di usus lebih sering dan

masih menjadi masalah di negara berkembang, beberapa penelitian menemukan

bahwa tidak didapatkan infeksi parasit pada anak-anak dengan leukemia selama

pengobatan. Penemuan ini tidak dapat meyingkirkan kemungkinan terjadi infeksi

parasit pada saat diagnosis. Pengobatan dengan mebendazole dapat diindikasikan

sebelum memulai pemberian steroid.

Selain infeksi, malnutrisi juga mempunyai pengaruh yang signifikan

terhadaphasil pengobatanLLA.Malnutrisi dapat terjadi pada semua fase

pengobatan.Ada beberapa alasan terjadinya penurunan asupan gizi.Salah satunya

karena adanya sitokin-sitokin seperti tumor nekrosis alfa yang menyebabkan

anoreksia.Efek sitokin pro inflamasi sudah diteliti sebagai penyebab berbagai

fenomena metabolik pada kanker. Penyebab lain turunnya asupan gizi, anoreksia

dan efek pada gastrointestinal adalah kemoterapi dan radioterapi. Kerusakan

mukosa berhubungan dengan dosis obat, dosis obat yang tinggi pada terapi induksi

meningkatkan resiko toksisitas pada mukosa, pola peningkatan dosis, continuous

infusion(versus dosis bolus) dan pengobatan kombinasi kemoterapi.Dosis

kemoterapi yang tinggi sering menyebabkan mukositis oral yang nyeri sehingga

mengurangi asupan gizi sampai beberapa minggu.Efek pengobatan pada

gastrointestinal meliputi esofagitis dan enteritis dengan malabsorpsi dan diare

dimana terjadi peningkatan sensitivitas terhadap rasa pahit; fenomena

menyebabkan berkurangnya asupan gizi dan kesulitan pemberian suplemen

oral.Khan,2006 melaporkan bahwa penggunaan nasogastric tube feedingsangat

bermanfaat.Banyak penelitian melaporkan penderita yang mengalami kemoterapi

dan radioterapi mengkonsumsi jumlah nutrisi yang lebih sedikit, yang berisiko

menyebabkan terjadi keseimbangan energi yang negatif dan kekurangan

mikronutrien.Sebagai contoh, lebih dari 2/3 remaja LLA mengkonsumsi kurang dari

80% kebutuhan diet harian.

3

Demam dan netropenia pada penderita kanker merupakan keadaan gawat darurat

dan membutuhkan evaluasi rawat inap dan pengobatan antibiotik spektrum luas.

Pendekatan yang agresif disarankan karena 60% dari demam netropeniini

disebabkan oleh infeksi bakteri baik dengan atau tanpa bakteriemia.

Meskipun pendekatan ini mengurangi angka kematian, penderita dapat mengalami

efek yang tidak diinginkan seperti toksisitas anti mikroba, infeksi nosokomial,

superinfeksi jamur serta dampak psikologis dan finansial dari pengobatan di rumah

sakit. Santolaya dan kawan-kawan melaporkan pada penelitian prospektif,

multisenter,dengan tujuan mengevaluasi faktor risiko yang berhubungan dengan

infeksi bakterial pada anak-anak dengan kanker, netropeni dan demam. Pendekatan

yang selektif pada anak-anak dengan demam netropenia akan bermanfaat pada

populasi anak dengan kanker dan pada sistem pemeliharaan kesehatan pada

negara berkembang dan maju. Khususnya bagi penderita yang tinggal jauh dari

rumah sakit (perjalanan lebih dari 1 jam), antibiotik oral spektrum luas harus tersedia

di rumah dan harus segera diberikan bila penderita panas (contoh: ciprofloxacin).

Kemoterapi masih menjadi pengobatan satu-satunya penderita anak-anak

dengan LLA meskipun biayanya cukup tinggi.Beberapa negara menyediakan

protokol untuk menghemat biaya dengan tetap mempertimbangkan hasil

pengobatan(Veerman 1996).Pengobatan kemoterapi yang terdiri dari obat sitostatika

memiliki efek samping yang umum dan unik tergantung dari jenis obat.Sebagai

contoh Prednison dan deksametason, merupakan obat sitostatika yang paling murah

dan efektif pada ALL dan limfoma.Kedua obat ini merupakan steroid tetapi

mempunyai efek yang berbeda pada efek anabolik atau muscle building

steroid.Prednison dan deksametason menyebabkan berkurangnya massa otot,

kelemahan dan menyebabkan penumpukan lemak di wajah dan perut serta

menyebabkan hipertensi dan peningkatan kadar gula darah (diabetes). Semua dari

efek ini bersifat sementara dan memerlukan diet khusus, pengobatan diabetes atau

kontrol tekanan darah selama pemberian prednison atau deksametason.Sayangnya,

pengobatan steroid meningkatkan kemungkinan terjadinya infeksi yang serius.

Gejala panas dan nyeri akan berkurang sehingga akan menyulitkan diagnosis. Jika

steroid diberikan dalam jangka waktu yang lama akan menyebabkan kelemahan

pada tulang dan mudah patah pada tulang pinggul dan tulang belakang. Semua efek

samping ini harus diperhatikan selama fase pemberian kemoterapi.

4

Indonesia merupakan salah satu negara berkembang yang saat ini

melakukan revisi terhadap protokol LLA sebelumnya.Sedikit penelitian atau data di

Indonesia yang membahas tentang toksisitas kemoterapi.Data yang ada hanya

terbatas pada angka kematian berkisar 30% tanpa ada penjelasan penyebab

kematian pada anak-anak dengan LLA.Masih ada kemungkinan bahwa kombinasi

steroid dengan daunorubicin pada fase induksi menyebabkan tingginya angka

kematian. Pada beberapa senter menggunakan deksametason dan daunorubicin

pada fase induksi, tetapi di negara berkembang kombinasi ini tidak didukung oleh

pengobatan suportifyang intensif karena keterbatasan sumber daya dan sosio-

ekonomi keluarga. Diperlukan penelitian berkesinambungan untuk menyusun

protokol yang sesuai yang mampu memberikan hasil yang optimal pada penderita

anak dengan LLA di negara berkembang.Jika kita mengacu pada pengalaman

negara maju, mereka menyusun protokol dan mengevaluasi secara rutin sampai

mendapatkan protokol yang terbaik dengan sedikit efek samping dan hasil

pengobatan yang baik.

Beberapa kali telah diadakan pertemuan oleh Unit Koordinasi Kerja

Hematologi-Onkologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (UKK Hematologi-Onkologi IDAI)

untuk mengevaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006. Pertemuan ini

berupa antara lain : laporan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006

pada forum Kongres Nasional Ikatan Dokter Anak Indonesia dari masing-masing

institusi pendidikan dokter spesialis anak di seluruh Indonesia, rapat kerja untuk

mengevaluasi program UKK Hematologi Onkologi dan pertemuan khusus

membahas evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006 sehingga disepakati

hasil evaluasi/penyempurnaan protokol LLA Indonesia 2006 disebut sebagai

Protokol LLA Indonesia-2013.

5

II. TUJUAN

Tujuan pembuatan panduan protokol pengobatan LLA Indonesia 2013 ini adalah :

A. Tujuan umum

1. Menyediakan panduan pengobatanLLA anak di Indonesia.

2. Melakukan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2013

3. Meningkatkan keberhasilan pengobatan penderita LLA anak di Indonesia

B. Tujuan khusus

1. Untuk mengevaluasi hasil pemeriksaan sel blast darah tepi pada hari ke 8 setelah

mulai pengobatan dengan protokol LLA Indonesia 2013 .

2. Mengevaluasi dan menganalis hasil (event free survival rate/EFS) antara

Kelompok Risiko Biasa / standard risk (RB) dan Risiko Tinggi / high risk (RT)

pasien anak dengan LLA yang mendapat pengobatan dengan protokol ini.

4. Mengevaluasi efek samping penggunaan kemoterapi pada berbagai tahap dari

protokol LLA Indonesia 2013 .

5. Mengevaluasi dan menganalisis angka kekambuhan penderita LLA .

6. Mengevaluasi dan menganalisis putus obat (drop out)penderita LLA.

7. Mengevaluasi dan menganalisis penyebab kematian penderita LLA .

6

III. ALUR PENGGUNAAN PROTOKOL LLA INDONESIA-2013

# tidak perlu BMP ulang

* BMP ulang setelah fase induksi

Penilaian respons steroid dilakukan dengan menghitung jumlah sel blast darah tepi

pada hari ke-8. Pada kelompok SR, bila didapatkan jumlah sel blast> 1000/mm3

dikategorikan sebagai steroid poor response maka pasien digolongkan sebagai HR

dan selanjutnya diterapi dengan menggunakan protokol pengobatan HR. Sedangkan

bila blast< 1000/mm3, maka tetap berada sesuai kelompok risiko (steroid good

response)

7

IV. KRITERIA, DEFINISI DAN FOLLOW UP

Kriteria diagnosis

Diagnosis LLA berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium berupa

karakteristik morfologi dan pemeriksaan sitokimia dari aspirasi sumsum tulang.

Pemeriksaan morfologi menggunakan klasifikasi FAB ( French American British ).

Persentase sel blast yang ditemukan pada sumsum tulang minimal 25%. Jika

mungkin, dilakukan pemeriksaan immunophenotyping .

Klasifikasi LLA berdasarkan FAB

Secara umum diklasifikasikan berdasarkan morfologinya kemudian dimasukkan

dalam kriteria grup yang disebut dengan FAB group.

Tabel 2. FAB type L-1 dan L-2

Kriteria Skor

High Nuclear : citoplasmic ratio > 75% sel +

Low Nuclear : cytoplasmic ratio >25% dari sel -

Nucleous : 0-1 (kecil) > 75% dari sel +

Nucleoli : 1 atau lebih (prominent) > 25% dari sel -

Irregular/membran inti tidak teratur >25% sel -

Sel besar >50% dari sel (besar = 2x normal limfosit) -

(Bennett & Catovsky dkk 1981)

Tidak dimasukkan kriteria bila : a. kriteria Intermedia, b. inti membran regular> 75%

dan , c .

8

Dibutuhkan waktu untuk pemahaman kepada orangtua agar mengijinkan anaknya

untuk memulai terapi

Kriteria evaluasi terapi

a. Semua kasus LLA harus di registrasi dengan baik, evaluasi faktor risiko , dan

kemudian bandingkan hasil terapi yang kita peroleh dengan hasil terapi yang

ada diliteratur.

b. Hasil terapi induksi dievaluasi setelah terapi 6 minggu dengan melakukan

aspirasi sumsum tulang.

c. Remisi komplit (complete remission) :

Hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang didapatkan leukemic blast

kurang dari 5% dari 200 sel berinti

Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan darah tepi

Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan cairan cerebrospinal

Tidak didapatkan infiltrasi sel leukemi pada bagian organ tubuh yang lain.

d. Remisi tidak komplit (incomplete remission) :

Didapatkan 5-20% sel blast pada sumsum tulang. Dilakukan ulangan

pemeriksaan sumsum tulang 7-14 hari kemudian.

e. Kambuh/relap (Relapse) :

Lebih dari 20% blast diantara 200 sel inti pada sumsum tulang

Dan/ atau didapatkan leukemic blast pada darah tepi

Dan/atau cerebromeningeal leukemia ; adanya limfoblast pada apusan

dari sample cairan serebrospinal yang diambil dengan interval 24 jam

Dan/ atau adanya leukemic infiltrate ditempat lain

9

Biopsi testis harus dilakukan dengan dugaan adanya relaps testis

Definisi Risiko Biasa (Standar Risk) :

- Tidak didapatkan tanda-tanda dari Risiko tinggi

Definisi dari Risiko tinggi (High Risk) :

- Pada saat didiagnosis : salah satu dari kriteria dibawah ini

o Umur < 1 tahun atau > 10tahun

o Leukosit > 50.000 x 109/L

o Massa mediastinum > 2/3 dari diameter rongga thorak

o Terdapat > 15/3 ( 5 m) sel leukemia di cairan liquor serebrospinal

(Cerebrospinal-meningeal leukemia)

o T-cell leukemia

o Mixed leukemia (bilineage leukemia)

- Lebih dari 1000 sel blast/m3 pada pemeriksaan darah tepi setelah 1 minggu

mulai terapi pada LLA kelompok risiko biasa (RB)

Pasien dengan B-sel leukemia/limfoma (FAB morfologi L-3) harus diterapi dengan

protokol khusus.

- Remisi hematologi jika sel blast ditemukan kurang dari 5% pada sumsum

tulang. Persentase ini dihitung dari 200 sel berinti.

- Remisi komplit :terjadiremisi hematologi dan tidak adanya sel leukemia pada

darah tepi, cairan serebrospinal dan bagian tubuh.

10

V. PENGOBATAN

I. Persiapan sebelum mengawali pemberian sitostatika.

Untuk mencegah akan kerusakan ginjal lebih lanjut karena pengrusakan oleh sel

leukemia selama induksi :

Awal terdiagnosis:hidrasi yang adekuat dengan mempertahankan diuresis 1-2

ml/kg/jam

- Untuk pasien dengan jumlah leukosit > 100.000 /mm3 atau sudah terjatanda

sindrom lisis tumor (lihat lampiran hiperleukositosis)

- Transfusi :Dianjurkan untuk mempertahankan kadar hemoglobin> 10 g/dl

selama pelaksanaan kemoterapi.

Catat berat badan guna mengontrol kelebihan cairan, bila perlu beri

furosemid

Kadar Hb optimal untuk pemberian sitostatika adalah > 8 g/dl.Namun setelah

pemberian sitostatika selesai, transfusi komponen sel darah merah

diberikan hingga kadar Hb mencapai > 10 g/dl (oksigenasi jaringan

dianggap cukup optimal pada kadar Hb 8 12 g/dl ) (untuk lebih jelasnya

lihat lampiran transfusi darah)

Saat pemberian intratekal yang pertama, bila trombosit < 50.000/mm3, beri

transfusikomponen trombosit (lihat lampiran tranfusi darah)

Dianjurkan untuk memeriksa immature plateletfraction(IPF).

Bila ada trombositopenia disertai dengan tanda perdarahan mutlak

diberitransfusi konsentrat trombosit.

Jika trombositopenia berkepanjangan, dapat diberikan transfusi

trombositbersamaan tindakan intratekal (IT), atau segera setelah selesai

melakukan IT.

11

Transfusi plasma segar beku menjadi pilihan bila ada perdarahan yang disebabkan

karena faktor koagulasi, yang dibuktikan dengan pemanjangan darijalur

intrinsik dan atau ekstrinsik dari pemeriksaan faal hemostasis.

-Nutrisi

Direkomendasikan untuk pemberian nutrisi yang adekuat sebelum memulai

kemoterapi terutama pada kasus malnutrisi, intake kalori harus dipastikan,

jangan ragu menggunakan NGT (nasogastric tube). (lihat lampiran nutrisi)

- Pengendalian infeksi

Wajib mencuci tangan sebelum dan sesudah memeriksa pasien.

Periksa rutindan menjaga kebersihan mulut dan mandi sikat gigi,hindari

terjadinya luka dan perdarahan gusi dengan jangan menggosok gigi terlalu

keras.

Tidak diperlukan profilaksis antibiotik,maupun anti jamur (utamanya derivat azol

; flukonazol,itrakonazol) maupun dekontaminasi usus. Jika terdapat sepsis,

pemberian sitostatika menunggu perbaikan keadaan umum minimal 3x24

jam dengan pemberian antibiotika intravena, jika infeksi ringan, pemberian

sitostatika bersamaan dengan antibiotika.

Oral Hygiene : sikat gigi, kumur dengan antiseptik apapun. Kontrol ke dokter

gigi untuk perawatan gigi /kebersihan mulut/ bebas dari fokus infeksi pada

saat sakit dan tiap 6 bulan.

Konsul sejawat ahli THT untuk mencari fokus infeksi

Parasit : obat cacing (mebendazol 500 mg dosis tunggal atau 2x100 mg

selama 3 hari; albendazol 200 mg dosis tunggal; pirantel pamoat 10-12,5

mg/kgBB) dapat diberikan pada anak yang baru didiagnosis.

Pengobatan cotrimoxasolprofilaksis (dosis 4mg/kg trimethoprim dan 20mg/kg

sulfamethoxazole) dosis 2 kali per hari selama 3 hari per minggu merupakan

rekomendasi kuat untuk mencegah infeksi dari jerovecii,diberikan segera

setelah selesai fase konsolidasi.

- Pemeriksaan status gizi senantiasa dilakukan pada awal pengobatan, setelah

induksi, konsolidasi, reinduksi, dan rumatan sebelum blok steroid.

12

Pemeriksaan status nutrisi termasuk :

-. Anamneses riwayat tumbuh kembang

-. Antropometri

Berat badan dan tinggi badan diukur dengan menggunakan WHO growth

chart. -

- Pemeriksaan laboratorium : evaluasi hitung jenis, Na, K, Ca, P, ureum,

kreatinin,albumin, SGOT, SGPT, bilirubin direk, bilirubin total.asam urat, pH urin

II. Pemberian Sitostatika

1.Fase Induksi

Sitostatika yang digunakan pada pengobatan induksi terdiri dari prednisone

(PRED), vincristine (VCR), L-Asparaginase (L-Asp), Daunorubicin (DNR), dan

methotrexate ( MTX ) intratekal.

Prednisone(PRED) :

- digunakan pada Risiko Biasa (RB) dan Risiko Tinggi (RT).

- Pada RB, window period diberikan dosis 60 mg/m2 per oral dibagi dalam 3

dosis selama 1 minggu. Selanjutnya diberikan 40 mg/m2 selama 5 minggu (total

6 minggu). Setelah 5 minggu dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi

separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada hari ke 42.

- Pada RT dosis ditingkatkan secara bertahap.

Jika BMP tertunda hingga 7-10 hari setelah prednisone selesai, harus

diwaspadai terjadinya risiko rebound cell ( hematogones ).

13

RISIKO BIASA

Fase Induksi

Minggu 0 1 2 3 4 5 6

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison

60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus

L-Asp 7500 IU/mg2 SK

Blas LCS

Blas darah tepi *

BMP

* Bila BMP tidak remisi, induksi dilanjutkan sesuai denganminggu ke-5 protokol RT

Bila tidak dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor , terapi intratekal hanya

menggunakan MTX, Bila dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor,menggunakan

MTX tripledrug (MTX/deksametason/ara-C ), 2x seminggu dilakukan sampai

negatif 3x berturut-turut

Apabila terjadi relaps CNS akan dikelola secara khusus.

DNR dosis 30 mg/m2, bila tidak ada dapat diganti Doxorubicin 20 mg/m.

RISRISIKO TINGGI

Window

ww 40 mg/m2

14

Fase induksi

Minggu 0 1 2 3 4 5 6

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison

60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus

L-Asp 7500 IU/mg2 SK

Blas LCS

Blas darah tepi *

BMP

Vinkristin (VCR) :

- Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada hari 7, 14, 21, 28, 35 dan 42 (dalam

10 ml NaCl 0,9% secara bolus IV pelan dalam 5 menit).

Daunorubisin (DNR)intravena :

- untuk risiko biasa diberikan 2 x selama induksi yaitu hari ke 21 dan ke 28

dengan dosis 30 mg/m2.

- untuk pasien risiko tinggi dosis 30 mg/m2 , diberikan 4 kali pada hari ke-21, 28,

35,dan ke 42( DNR dilarutkan dalam NaCl 0,9 % 100 cc diberikan secara drip

IV dalam 1 jam ). Bila tidak tersedia adanya DNR, dapat diganti dengan

Daunorubicin dengan dosis 20 mg/m2.

L- Asparaginase (L-Asp) (jenis L-Asp E coli) :

40 mg/m2

15

- Pada risiko biasa dan risiko tinggi diberikan mulai hari ke 1 minggu ke 4 hingga

akhir minggu ke 5 (untuk RB), minggu ke enam untuk RT

- Diberikan 3 kali selang sehari dalam seminggu, sehingga total pemberian

dalam 2 minggu adalah 6 kali, dan 9 x untuk penderita RT

- Dosis 7500 Unit/m2 subkutan maksimal 2 mL per lokasi suntikan. Sebaiknya

meggunakan paronal karena waktu paruh dan keefektivan (toksisitas) berbeda

dengan merk lain dari Asparaginase.

- Bisa diberikan secara iv dalam 100 ml cairan diberikan dalam 1-2 jam, atau i.m

dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi, atau setelah L-Asp diaspirasi

dalam syringe, ditambahkan 0,5 1 ml lidocain dalam syringe yang sama (tidak

dikocok agar tidak tercampur), kemudian berikan im pelahan-lahan.

- Dalam kasus alergi L-Asp, harus diberikan L-Asp dari Erwinia dengan dosis

20000 IU/m2/dosis.

- Risiko hipersensitif/anafilkasis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi pada

pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada fase

reinduksi.

- Jika ada trombositopenia dalam pemberian im, maka berikan transfusi

trombosit terlebih dahulu.

Metotreksat (MTX) triple drug intratekal.

- Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

- Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor). Gunakan 3

ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur Dosis

< 1 tahun 1 tahun 2 tahun 3 tahun

6 mg/kali 8 mg/kali 10mg/kali 12mg/kali

16

Beberapa hal yang perlu diingat

1. Luas permukaan tubuh bisa dilihat dari tabel perkiraan permukaan tubuh

berdasarkan dari BB dan TB dari Gehan dan George (lihat appendix-II). Pada

bayi (anak dibawah 1 tahun dengan BB < 10kg), dosis yang diberikan

berdasarkan formula sbb ;

Dosis =dosis dalam mg/m2=.....mg/kg

30

( Dikutip dari Gehan & George : Perkiraan luas permukaan tubuh berdasar BB

dan TB, Chancer Chemoter Rep. 1970; 54:225-35)

BB < 6 kg : reduksi 50%

BB 6 -10 kg/< 1 tahun : reduksi 30%

2. Ikutilah protokol secara tepat selam induksi ini. Lekopeni atau trombositopeni

bukan merupakan indikasi untuk mengurangi dosis VCR, deksametason dan L-

Asp pada fase ini. Begitu juga dosis DNR pada risiko tinggi harus diberikan

secara penuh terlepas dari parameter hematologi.

3. Ketika terjadi reaksi alergi terhadap L-Asparaginase (produk dari E-coli), terapi

tetap bisa dilanjutkan dengan L-Asp dari Erwinia Caratova dengan dosis yang

sama atau bisa diberikan antihistamin sebagai profilaksis.

Penggunaan L-asp dihentikan bila terjadi gangguan fungsi hati yang berat,

pankreatitis atau hiperglikemia simtomatis. Jika sudah mencapai nilai normal, L-

Asp bisa dilanjutkan kembali dan dapat diberikan setengah dosis. Jika terjadi

hipofibrinogenemia (

17

6. Periksa glukosa urin minimal 1 kali seminggu.

7. Bila jumlah lekosit 100.000/mm3, ada organomegali dan atau hiperurikemia :

beri allopurinol 200 mg/m2/hari p.o. selama 3 7 hari.

-Minggu pertama :

-Stabilisasi kondisi pasien. Masalah yang paling sering ditemukan adalah

infeksi, anemia, trombositopenia, dan neutropenia.

- Beri antibiotika dengan spekrum luas jika demam dan jumlah netrofil rendah.

- Bila anemia,dibutuhkan tranfusi.Jika Hemoglobin < 4g% dengan ancaman

dekompensasi cordis , maka tranfusi diberikan pelan-pelan disertai diuretik.

- Timbang berat badan secara secara berkala untuk mengetahui adanya

kelebihan cairan .

- Pengawasan yang ketat terhadap kemungkinan sindroma tumor lisis

Pemeriksaan urine lengkap, ukur produksi urin, danperiksa serum elektrolit (Na,K,

Ca, P)kreatinin serum, jika ada sindroma tumor lisis terapkan

managemensindroma tumor lisis .

-Netropenia yang terjadi saat induksi disebabkan karena leukemianya, bukan

karena steroid, vincristine, L-Asp, karena itu , steroid dan vincristine dapat

dilanjutkan.

- Amati tanda-tanda infeksi

- Jika suhu tubuh oral atau aksila> 38C, lakukan pemeriksaan fisik, cek CRP, dan

kultur darah, , urine, swab tenggorok dan lesi kulit ,termasuk lesi anal dan

sekitarnya dengan jumlah netrofil 500-1000dan tidak ada fokus infeksi, pasien

tidak pada kondisi sakit akut, tunggu beberapa jam kemudian cek CRP dan

kultur darah ulang. Jika tidak didapatkan fokus infeksi tapi panas,segera

Berikan antibiotika spektrum luas.

- Pasien dengan jumlah netrofil < 500,

18

- lakukan pemeriksaan laboratorium dan kultur dan berikan antibiotika iv dengan

segera.

-Antibiotika spectrum luas harus mencakup gram positif dan gram negatif .

Penggunaaan antibiotika berdasar pada hasil tes kepekaan antibiotik (TKA) dan

antibiotika yang tersedia dimasing masing rumah sakit .

- Jika setelah 72 jam, masih panas, neutropenia < 500 dan anak tidak membaik,

dianjurkan pemberian anti jamur.

Pada masa induksi, eradikasi sel leukemia merupakan hal yang terpenting,

sehingga sitostatika : PRED, VCR, dan L-Asp diberikan dengan dosis penuh,

mungkin DNR bisa ditunda sementara.

2.Konsolidasi

RISIKO BIASA

Minggu 8 9 10 11 12

MTX IT

HD-MTX 1000 mg/m2/IV

Leukovorin 15 mg/m2/kali

6 MP 50 mg/m2/po

RISIKO TINGGI

19

Minggu 8 9 10 11 12 13

MTX IT

HD-MTX 1000 mg/m2/iv

Leukovorin 15 mg/m2/kali

Siklofosfamid

1000 mg/m2 infus (dengan MESNA)

6 MP 50 mg/m2/po

Pada fase konsolidasi, pemberian metotreksat dosis tinggi (HD-MTX)dengan

leukovorin rescue memerlukan perhatian yang khusus.

HD-MTX

- Sehari sebelum pemberian HD-MTX, pasien harus dalam kondisi klinis yang

baik(adekuat) dengan hasil pemeriksaan lab :

Lekosit 2000/mm3

Trombosit 75000/ mm3

Fungsi ginjal normal (ureum dan kreatinin tidak > 4 kali batas normal)

Peningkatan kimia enzim hati (S tidak lebih dari 10 kali dari batas atas nilainormal.

Alkaline urine (pH >6.5 tapi < 8.0)

Tidak ada infeksi, diare, mucositis

Tidak ada gangguan kencing

- Seminggu sebelum pemberian HD MTX, diberikan bicnat oral.

- Saat pemberian HD-MTX

Berikan alkalinisasi urine dengan cara memberikan cairan hidrasi 2-3 L/m2/24 jam

ditambah bicnat 40 meq/L selama 4 jam sehingga pH urine dibawah 8.

Pemberian HD-MTX- selama 24 jam, kemudian hidrasi dilanjutkan selama 24 jam,

Leucovorin (injeksi/oral) diberikan 42 jam sejak dimulainyaHD-MTX, diberikan

selama 2 hari berturut-turut setiap 6 jam.

Tanda-tanda toksisitas: ulkus pada mulut (oral ulcer), toksisitas pada ginjal,

toksisitas pada liver ( >5x normal transaminase), atau infeksi, dan pemberian

20

tambahan 3 dosis tiap 6 jam. cotrimoksazol oral sementara dihentikan pada

saat pemberian HD-MTX.

Jika muncul efek samping yang berat (uncontrolled side effect), seperti gagal liver,

gagal ginjal, atau gangguan neurologi, pemberian HD-MTX dan semuanya

ditunda.

Hindri pemberian cotrimoksazol, obat anti inflamasi non steroid (NSAID), dan

penisilin bersamaan dengan HD-MTX. Leucovorin diberikan 15 mg/m2 iv

pada 42,48, dan 54 jam setelah dimulainya HD-MTX.

Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya dengan dosis yang maksimal dapat

ditoleransi. Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat

perut kosong (setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan

malam) dan bukan dengan susu. Pemeriksaan fungsi hati selama

pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3 bulan.

Metotreksat (MTX) triple drug intrathecal.

- Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

- Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor).

- Gunakan 3 ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur dan dosis pemberian MTX it

Umur Dosis

< 1 tahun 1 tahun 2 tahun 3 tahun

6 mg/kali 8 mg/kali 10mg/kali 12mg/kali

Cyclophosphamide

- Dosis 1000 mg/m2, diberi awal minggu ke 9 dan 13, tanpa dibarengi dengan

pemberian Mesna

21

3. Intensifikasi

RISIKO TINGGI

Minggu 14 15 16 17 18

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison 40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus

Citarabin 75 mg/m2 IV

Pemberian Citarabin secara IV bolus 3x seminggu berturut-turut.

Prednison (PRED) :

- Diberikan sesudah makan dengan dosis 40 mg/m2 selama 4 minggu. Setelah 4

minggu (akhir minggu ke 16) dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi

separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada akhir minggu ke 17.

Vincristine :

- Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada awal minggu 14,15,16,17 (dalam 10

ml cairan normal saline secara IV pelan dalam 5 menit).

- Selesai intensifikasi, konsul neurologi.

Daunorubicin (DNR)intravena :

- Diberikan 2 x awal minggu ke 14 dan 16 dengan dosis 30 mg/m2(dalam 1 jam

IV).

Citarabine

- Dosis : 75 mg/m2, diberikan pada minggu ke 15 dan 17, 3 kali dalam seminggu.

22

Pada fase ini mulai diberikan cotrimoksazol profilkasis dengan dosis 2-3

mg/kgbb/dosis (maksimal 2 x 80 mg/hari) diberi 3 kali seminggu.

MTX i.t

- MTX it triple drug diberikan pada minggu ke 15 dan 17 (cara pemberian dan

pedoman pemberian intratekal ini sama seperti pada fase induksi dan

konsolidasi).

4. Rumatan (Maintenance)

- Untuk risiko biasa (RB), fase rumatan dimulai pada minggu ke 13 dan berakhir

pada minggu 110, sementara yang risiko tinggi (RT) dimulai minggu ke 18,

dan akan berakhir pada minggu ke 118

- Agar mendapat outcome yang baik , pemberian dosis yang tepat pada fase

rumatan merupakan hal yang esensi. Bergantung pada kondisi sensitifitas

anak terhadap kemoterapi.

- Persyaratan untuk mengawali rumatan.

kondisi umum baik.

tidak ada infeksi.

Hematologi baik, Hb 10 g/dl, minimal hitung ANC 500, trombosit

>50.000/mm3 tidak ada perdarahan.

fungsi hati dan ginjal baik.

6 MP dan MTX

- Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya menggunakan dosis maksimal

yang dapat ditoleransi.

- Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat perut kosong

(setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan malam) dan

bukan dengan susu.

- Pemeriksaan fungsi hati selama pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3

bulan. Bila ada indikasi dapat dilakukan setiap saat.

23

- Disarankan pemberian MTX p.o malam hari. Hentikan pemberian obat ini bila

terjadi kenaikan SGOT/SGPT > 10 kali nilai normal. Pengobatan dengan MTX

ini juga harus dihentikan bila ada pneumonia.

- Pertahankan jumlah lekosit diantara 2000 - 4000/mm3 pada saat terakhir

pemberian 6-MP.

Deksametason

- Selama pemberian deksametason nilai lekosit akan meningkat, itu merupakan

reaksi yang normal. Catatan, bahwa hal tersebut dapat menjadi indikasi untuk

menurunkan ataupun menaikkan dosis.

Catatan Penting :

- Ajusted dose diatas selalu sama pada kedua jenis obat .

- Pada pengobatan fase rumatan ini, leukopenia (lekosit < 2000/mm3 ) dapat

berkaitan dengan sensitivitas individu terhadap kemoterapi, infeksi, efek

samping cotrimoksazol, atau kondisi relaps hematologi.

24

- Pada leukopenia persisten , yang tidak disebabkan infeksi atau relaps,

pemberian obat sitostatika lebih diprioritaskan dibandingcotrimoksazol.

Hentikan pemberian cotrimoksazol, bila tidak ada peningkatan lekosit setelah

1 minggu pemberian 6 MP dan MTX.

Indikasi untuk adjusting dosis dan menurunkan dosis 6MP dan MTX

- Lekopenia pada pasien tanpa cotrimoksazol.

Pada hitung lekosit 1000-2000/mm3:dberikan setengah dosis.

Nilai hitung lekosit < 1000/mm3hentikan sitostatika sampai jumlah lekosit

2000/mm3

- Lekopenia pada pasien dengan cotrimoksazol.

Lekosit< 2000/mm3, pemberian cotrimoksazol dihentikan sementara itu

sitostatika dapat diteruskan jika kondisi anak stabil.

Setelah 1 minggu jika tidak ada perubahan, 6-MP dan MTX dapat diberikan

dengan dosis separuh.

Jika tidak ada perubahan setelah pemberian sitostatika maka sitostatika

dihentikan dan atau lakukan aspirasi sumsum tulang untuk melihat

kemungkinan terjadinya relaps.

- Jika nilai lekosit sudah > 2000/mm3, 6-MP dan MTX dimulai dengan dosis

normal dan 2 minggu kemudian dibericotrimoksazol. Ketika nilai lekosit

dibawah 1000/mm3cotrimoksazol dan sitostatika harus dihentikan sampai nilai

lekosit kembali 2000/mm3.

- Pada infeksi berat atau kecurigaan infeksi berat maka pengobatan fase

rumatan untuk sementara dihentikan.

- Gangguan fungsi liver

25

Gangguan fungsi hati ini sering terjadi selama masa pengobatan.

Sepanjangnilai bilirubin normal, peningkatan nilai SGOT dan SGPT tidak

merubah terapi.

Bila terjadi gangguan fungsi hati disertai demam, hepatomegali, kadar

bilirubin 2.0 mg/dl, merupakan indikasipenghentian sitostatika dan

dilakukan pemeriksaan untuk mencari penyebab infeksi .

Pada kasus asimptomatik dengan bilirubin 1.3-2.0 mg/dl dan SGPT 80-150

IU/L dan kondisi klinis baik, maka kemoterapi dapat dilanjutkan tanpa

perhatian khusus.

Apabila tetap ada gangguan fungsi atau kambuh berulang dalam kurun

waktu 6 bulan ( berarti sitostatika dihentikan beberapa kali) ,lakukan tes

diagnostikpatologi hati.

Indikasi meningkatkan dosis 6-MP dan MTX

- Jika jumlah hitung lekosit 4000.mm3 , pastikan pasien betul-betul meminum

obatnya.Bila terjadi ketidakpatuhan, maka dosis ke 2 obat tersebut dapat

dinaikkan hingga 20% untuk 6 minggu kedepan.

Pungsi lumbal dan obat intratekal

- Selama tahun pertama pengobatan rumatan , MTX intratekal (triple drug

MTX/Deksametason/Ara-C) dimasukkan selang 8 minggu.MTX yang

dimasukkan harus tanpa pengawet (MTX-SP) (without preservative).Jika tidak

ada liquor yang keluar saat pungsi lumbal, maka obat intratekal jangan

diberikan.

- Berhati-hatilah dengan pemberian MTX-SP karena tanpa pengawet, bakteri

dapat tumbuh, sehingga obat ini tidak dapat digunakan untuk keesokan

harinya.Setelah pemberian intratekal, pasien berbaring datar, dengan kepala

sedikit lebih rendah, agar obat terdistribusikan ke seluruh ruang meningeal.Ini

untuk memastikan bahwa efeknya sebagai anti leukemik dan juga mencegah

efek tingginya konsentrasi MTX di area conus dari mielum.

Catatan :

26

Perubahan obat harus dihindari, misal jika vincristine diberikan secara intratekal,

pasien akan menderita atau meninggal karena mielopati dan deserebrasi.

Vincristine jangan pernah ada di ruang lumbal pungsi.

27

VI. OBAT SITOSTATIKA .

Umumnya sitostatika efektif untuk kanker karena mengganggu produksi dan

DNA sel kanker . Sitostatikaberpengaruh pada sel tubuh , juga mempunyai

aktivitas yang kuat pada sel yang tumbuh cepat . Akibatnya, pertumbuhan sel

rambut, kuku, gastrointestinal dan sel darah akan lebih cepat terhenti oleh obat

sitostatika daripada sel tubuh lainnya, disamping itu sitostatika memiliki efek

samping yang khusus untuk setiap jenis obatnya. Deskripsi masing-masing

sitostatikaakan dijelaskan lebih lanjut dibawah ini. Setiap sejawat yang

menggunakan protokol iniwajib mengetahui pengaruh dan efek samping obat

yang tertera pada protokol LLA- Indonesia 2013.

1. Vincristine

Efek : inhibisi mitosis.

Efek samping utama : lekopenia, trombositopenia (jarang terjadi) konstipasi,

kram perut, ileus paralitik, gangguan sensoris, parese nervus kranialis,

stomatitis, alopesia, sindoma SIADH , arefleksi, kelemahan otot, neuralgia.

Penyimpanan dan stabilitas : VCR disimpan pada suhu 2-8 0C. Secara kimiawi

stabil selama 14 hari pada suhu 40 C bila diencerkan dengan larutan normal

salin atau dekstrose 5%.

2. Deksametason

Bekerja dengan cara mengikat reseptor sel intrasitoplasma , selanjutnya

memblok secara ireversibel fase G1 dan interfase pada sel limfoid. Untuk

mematikan reseptor sel dibutuhkan beberapa hari.Deksametason dapat

menembus sawar darah otak (blood brain barrier) dan efektif pada sistem

saraf pusat.

Efek samping :sebagian besar menunjukkan efek glukokortikoid, sedikit

mineralokortikoid. Mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan

lemak.Menambah gluconeogenesis (hiperglikemia) dan katabolisme

protein.Inhibisipadaaksis hypothalamus-pituitary-adrenal.Imunosupresi.

28

adipositas, osteoporosis, sindroma cushing, hipertensi, hiperglikemia,

pseudotumor serebri, miopati.

Penyimpanan dan stabilitas : tablet dan ampul disimpan pada suhu kamar.

Cara pemberian ; oral atau intravena.

3. L-Asparaginase

Efek :split L-Asparagin pada L-Asparaginase dan ammonia.

Efek samping : reaksi alergi, demam, menggigil, mual, muntah, koagulopati,

gangguan fungsi liver, hipobetalipoproteinemia, non-ketosis hiperglikemia.

Peringatan : Pengobatan sebaiknya tidak diinterupsi ( karena risiko

sensibilitas). Jika ternyata tidak dapat dihindari, maka dosisnya dimulai dari

dosis rendah.

Bila diberikan sesaat sebelum atau bersamaan dengan VCR akan

menyebabkan toksisitas meningkat.

L-Asp meningkatkan efek vindesin dan etoposid.

Stabilitas : setelah dilarutkan, L-Asp harus segera digunakan, jumlah yang

tersisa dalam botol harus dibuang.

Dosis L-Asp 6000 7500 u/m2; pemberian iv dalam 100 mL cairan diberikan

dalam 1-2 jam (protocol COG)

a. Atau im dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi

b. Atau setelah L-asp diaspirasi dalam syringe, ditambahkan 0,5-1mL lidocain

dalam syringe yang sama (tidak dikocok agar tidak tercampur), kemudian

diberikan i.m perlahan

c. Risiko hipersensitif / anafilaksis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi

pada pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada

fase reinduksi

d. Jika ada trombositopenia dan pemberian i.m., maka berikan terlebih dahulu

transfusi trombosit.

4. Methotrexate

Efek : antifolat antimetabolit (, antagonis asam folat ).

29

Efek samping : anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare, mukositis,

dermatitis, anemia, leukopenia, trombositopenia, gangguan fungsi hati.

Penyimpanan dan stabilitas : vial dan tablet disimpan pada suhu kamar,

terlindung dari cahaya.Jika MTX tablet tidak tersedia dapat diganti MTX iv.

5. 6-Mercaptopurine

Efek : purin antimetabolit.

Efek samping :gangguan fungsi hati, leukopenia, trombositopenia, anoreksia,

mual, muntah, stomatitis, imunosupresi.

Penyimpanan dan stabilitas: tablet disimpan pada suhu kamar.

6. Citarabine

Efek : antimetabolit, antagonis piridin, inhibitor kompetitif polimerase DNA, efek

sitotoksik pada fase G1 siklus sel.

Efek samping : leukopenia, mual, muntah, trombositopenia, demam, stomatitis,

diare, gangguan fungsi hati, imunoseupresi.

Penyimpanan dan stabilitas : botol Ara-C disimpan pada suhu kamar. Setelah

dilarutkan, larutan harus disimpan pada suhu kamar, harus diberikan dalam

waktu 48 jam.

7. Doxorubicin, Daunorubicin

Efek : inhibisi mitosis

Efek samping : mielosupresi, mual, muntah, diare, stomatitis, alopesia, gagal

jantung (decompensatio cordis), kardiomiopati.

Penyimpanan dan stabilitas : vial injeksi disimpan pada suhu kamar, stabil

dalam gelap 48 jam.

8. Cyclophosphamide

Efek samping : mielosupresi, perdarahan sistitis (dicegah dengan pemberian

Mesna), kardiomiopati, SIADH , stomatitis, mual, muntah dan alopesia.

.

30

Penyimpanan dan stabilitas : dalam bentuk tablet dan bubuk injeksi disimpan

pada suhu kamar sebaiknya dalam suhu 250C dan tidak lebih dari 300C.

Persiapan : larutkan bubuk dengan sterile water injection atau dekstrose 5%

untuk mencapai konsentrasi 20 mg/ml. Disimpan selama 24 jam pada suhu

kamar atau hingga 6 hari pada suhu 4-10 0C.

31

VII.ANALISIS STATISTIKA

1. Untuk mengetahui peningkatan hasil pengobatan dengan protokol ini

dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-Meier.

2. Membandingkanhasil pengobatan ALL pada anak dengan risiko biasa

(standardrisk ) dan risiko tinggi (high risk) menggunakan protocol

Indonesia ALL 2013 ini .

3. Analisis Kaplan-Meier untuk menghitung Overall survival(OS), Event free

survival, dan juga angka relap, angka drop-out (dropout rate) dan angka

kematian akibat toksisitas (toxic death rate).

4. Mengevaluasi adverse effect yang timbul pada pemberian kemoterapi.

Mencatat tiap adverse efek yang muncul berdasarkan kriteria WHO.

5. Memonitor status gizi, pengendalian infeksi, hygiene, edukasi dan

informasi kepada orang tua.

32

Daftar pustaka

1. Hastings C. The Childrens Hospital Oakland Hematology/oncology handbook. St.Louis: Mosby, 2002. p. 153-9.

2. Margolin JF, Steuber CP, Poplacl DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. Fourth edition. Philadelphia: Lippinkot William&Wilkins,2002. p. 489-544.

3. WHO Working Group. Use and interpretation opf anthropometric indicators of nutritional status. Bulletin of the World Health Organization 1986; 64: 924-941.

4. Meija-Arangure JM, Fajardo-Gutierrez A, Reyes-Luiz NI, Bernaldez-Rios R, Meija-Dominique AM, Navarrez_Navarro S, et al. Malnutrition in childhood lymphoblastic leukemia: A predictor of early mortality during the induction-to-remission phase of treatment. Arch Med Res 1999; 30: 150-153.

5. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. Drug Therapy 1998;339(9):605-15. 6. Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Pre-existing malnutrition and treatment outcome in children

with acute lymphoblastic leukemia. JPMA 2006; 556:171. 7. Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Effect of hypoproteinemia on treatment outcome in children

with acute lymphoblastic leukemia. J Ayub Med College 2006; 18(2). 8. Delbecque-Boussard L, Gottrand F, Nelken B, Mazingue F, Vic P, Farriaux JP. Nutritional

status of children with acute lymphoblastic leukemia: a longitudinal study. Am J Clin Nutr 1997; 65: 95-100.

9. Marin M, Lopez M, Mendizabol L, Arguelles R. malnutrition as an adverse prognostic factors in the response of treatment and survival of patients with lymphoblastic leukemia. Gac Med Mex 1991; 127(2): 125-132.

10. Yu, Kuvibidila, Ducos, Warrier. Nutritional status of children with leukemia. Med Pediatr Oncol 1994; 22(2): 73-77.

11. Aksoy U, Erbay A, Akisu C, Apa H, Ozkoc S, Ozturk S. Intestinal parasites in children with neoplasms. Turkish J Pediatr 2003;45:129-132.

12. Ghavani MJ, Ashraf F, Vosough P, Rakin MB. Survey of intestinal parasitic infection in leukemic children and evaluation of their serum immunoglobulin. Iranian J Publ Health 2003;32(1):19-21.

13. Miller RA, Holnterg RE, Lansen CR. Life threatening diarrhea caused by cryptosporidium in a child undergoing therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1983;103:256-9.

14. Lewis IJ, Host CA, Baxby D. Diarrhoea due to cryptosporidium in ALL. Arch Dis Child 1984;60:60-2.

15. Makled MK, Azab ME, Abdalla HM, Sherif EA, Nasef NS. Opportunistic parasitic infections in immunocompromised hosts. J Egypt Soc Parasitol 1991;21:657-68.

16. Kuper H, Adami HD, Trichopolous D. Infectious as a major preventable cause of human cancer. J Intern Med 2000;248:171-83.

17. Khan SA, Wingard JR. Infection and mucosal injury in cancer treatment. J Nat Cancer Inst Monogr 2001;29:31-6.

18. Nash, Chen, Smart. Cacrum oris-like lesions. Br J Oral Maxillaofac Surg 1991; 29(1): 51-53. 19. Rego MFN, Pinheiro GS, Metze K, Lorand-Metze I. Acute leukemias in Piaui: comparison with

features observed in other regions of Brazil. Braz J Med Biol Res 2003;36(3). 20. Advani S, Pai S, Venzon D, Kurkure PK, Nair CN, Sirohi B, et al. Acute lymphoblastic leukemia

in India: An analysis of prognostic factors using single treatment regimen. Annals of Oncology 1999;10: 167-176.

21. Advani SH, Giri NK, Pai SK, Nair CN, Kurkure PA, Tapan SK, et al. Acute lymphoblastic leukemia in childhood: treatment, results and prognostic factors. Indian J Cancer 1989; 26(3): 180-188.

22. Wessels G, Hesseling PB, Buurman M, Oud C, Nel ED. An analysis of prognostic variables in acute lymphocytic leukemia in a heterogenous South African population. J Trop Med 1997; 43: 156-161.

23. Greenberg PL, Gordeuk V, Issaragrisil S, Siritanaratkul N, Fucharoen S, Ribiero RC. Major hematologic diseases in the developing world new aspects of diagnosis and management of thalassemia, malarial anemia, and acute leukemia. American Society of Hematology 2001.

24. Lobato-Mendizabal, Ruiz-Arguelles, Hospital Universitario de Puebla. The magnitude of maintenance chemotherapy as a prognostic factor in the survival of patients with standard risk acute lymphoblastic leukemia. Rev Invest Clin 1990; 42(2): 81-87.

33

25. Ribeiro RC, Pui CH. Saving the children improving childhood cancer treatment in developing countries. N Engl J Med 2005; 352: 21: 2158-2160.

26. Ugrasena IDG, Sutaryo, Supriadi E, Vroling L, Cloos J, Hooijberg JH, Veerman AJP. High frequency of the 3R/3R polymorphism in the thymidylate synthease enhancer region in Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Indones 2006; 46: 103-1123.

27. Veerman AJP, Sutaryo, Sumadiono. Commentary. Twinning: A regarding scenario for development of oncology services in transitional countries. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: 103-106.

28. Ito C, Evans WE, McNinch L, Coustan-Smith E, Mahmoud H, Pui CH, Campana D. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996;14:2370-76.

29. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, Wallace AM, William DM, Hughes IA. Short-term effects on linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or dexamethasone. Clin Endocrinol 2002;57(2):185-91.

30. Belgaumi AF, Al-Bakrah M, Al-Mahr M, Al-Jefri A, Al-MUsa A, Saleh M, et al. Dexamethasone-associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003;97(11):2898-903.

31. Ulrike NG, Elvira A, Gudrun F, Dirk S, Rosmarie S, Christiane S, Ralf J. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood 2003;101(7):2529-33.

32. Vienna , Murao, Ramos, Oliviera, De-Carvalho, DE-Baltos, et al. Malnutrition as a prognostic factor in lymphoblastic leukemia: a multivariate analysis. Arch Dis Child 1994; 71(4): 304-310.

33. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Rivera GK, Howard SC, Ribeiro RC, et al. Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 2003; 290(15): 2001-2007.

34. Shu XO, Linet MS, Steinburg M, Wen WQ, Buckley JD, Neglia JP, et al. Breats feeding and risk of childhood leukemia. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1765-1772.

35. Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GA, Solbu G, et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Group. J Clin Oncol 1996;114:911-8.

36. Schwartz CL, Thompson EB, Gelber RD, Young ML, Chilton D, Cohen HJ, Sallon SE. Improved response with higher corticosteroid dose in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1040-6.

37. Igarashi S, Manabe A, Ohara A, Kumagai M, Saito T, Okimoto Y, et al. No advantage of dexamethasone over prednisolone for the outcome of standard and intermediate risk childhood acute lymphoblastic leukemia in the Tokyo Chldrens Cancer Study Group L95-14 Protocol. J Clin Oncol 2005;23(27):6489-98.

38. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, Lilleymen J, Vora A, Eden TOB. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukemia: resuls of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. BJH 2005;129:734-45.

39. Arico M, Valsecchi MG, Conter V, Rizzari C, Pession A, Messina C, et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002;100:420-6.

40. Bostrom BC, Sensel MS, Harland NS, Gaynon PS, La MK, Johnston LK, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. Blood 2003;101:3809-17.

41. Mostert S, Gundy GM, Sutaryo, Sitaresmi MN, Veerman AJ. Influence of socioeconomic status on childhood acute lymphoblastic leukemia treatment in Indonesia. Pediatrics 2006 Oct 30

42. Aapro M., Crawford J., Kamioner D. Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia with granulocyte colony-stimulating factors: where are we now?. Support Care Cancer (2010) 18:529541

43. Baglin TP., Gray JJ., Marcus RE., Wreghitt TG. Antibiotic resistant fever associated with herpes simplex virus infection in neutropenic patients with haematological malignancy. J Clin Pathol 1989; 42:12558

44. Carcillo J. Whats new in the pediatric intensive care medicine. Pediatr Crit Care Med. 2006;34:S183-190

45. Celkan T., Ozkan A., Apak H., Diren S., Can G., Yuksel L, et al. Bacteremia in childhood cancer. J Trop Pediatr. 2002;48:373-7

34

46. Danilatou V., Mantadakis E., Galanakis E., Christidou A., Stiakaki E., Kalmanti M. Three cases of viridans group streptococcal bacteremia in children with febrile neutropenia and literature review. Scand J Infect Dis. 2003;35:873-6.

47. DeSancho MT., Rand JH. Bleeding and thrombotic complications in critically ill patiensts with cancer. Crit Care Clin. 2001:17:599-622.

48. Freifeld AG., Bow EJ., Sepkowitz KA., Boeckh MJ., Ito JI., Mullen CA., Raad II., et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Practice Guideline.CID 2011:52 (15 February); e56-93

49. Friese CR. Chemotherapy-induced neutropenia: Important new data to guide nursing assessment and management. Adv Stud Nurs. 2006;4(2):21-25.

50. Gabay M., Tanzi M. Guidelines for the Management of Febrile Neutropenia. Pharmacy Practice News. Desember 2009. 9-17

51. Goad KE., Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10:457

52. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):28.

53. Greenberg D., Moser A., Yagupsky P., Peled N., Hofman Y., Kapelushnik J., Leibovitz E. Microbiological spectrum and susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison between two consecutive time periods with use of different antibiotic treatment protocols. Int J Antimicrob Agents. 2005;25:469-73

54. Hughes WT., Armstrong D., Bodey GP., Bow EJ., Brown AE., Calandra T, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-51

55. Jaksic B., Martinelli G., Perez-Oteyza J., Hartman CS., Leonard LB., Tack KJ. Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.

56. Johnson MJ. Bleeding, clotting, and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9:294-301 57. Lai HP., Hsueh PR., Chen YC., Lee PI., Lu CY., Lu MY, et al. Bacteremia in hematological and

oncological children with febrile neutropenia: experience in a tertiary medical center in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2003;36:197-202.

58. Lehrnbecher T., Phillips R., Alexander S., Alvaro F., Carlesse F., Fisher B. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol 30.1-12

59. Liang DC., Chen SH., Lean SF. Role of granulocyte colonystimulating factor as adjunct therapy for septicemia in children with acute leukemia. Am J Hematol. 1995;48:76-81.

60. Link H., Bhme A., Cornely OA., Hffken K., Kellner O., Kern WV, et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17.

61. Lucas KG., Brown AE., Armstrong D., Chapman D., Heller G. The identification of febrile, neutropenic children with neoplasic disease low risk of bacteremia and complications of sepsis. Cancer. 1996;77:791-9.

62. Lyman GH., Lyman CH., Agboola O, for the ANC Study Group. Risk Models for Predicting Chemotherapy-Induced Neutropenia. The Oncologist 2005;10:427437

63. Maschmeyer G., Ostermann H., Wendt S., Richter G. Guidelines of the infectious diseases working party of the German Society of Hematology and Oncology. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17

64. Meckler G., Lindemulder S. Fever and Neutropenia in Pediatric Patients with Cancer. Emerg Med Clin N Am 27 (2009) 525544

65. Mendes AVA., Sapolnik R., Mendona N. New guidelines for the clinical management of febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients.J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63

66. Naurois J.D., Novitzky-Basso I, Gill M.J., Marti F.M., Cullen M.H., Roila F. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): 2010;v252v256

67. Renoult E., Buteau C., Turgeon N., Moghrabi A., Duval M., Tapiero B. Is routine chest radiography necessary for the initial evaluation of fever in neutropenic children with cancer? Pediatr Blood Cancer. 2004;43:224-8

35

68. Rotstein C., Bow EG., Laverdiere M. Randomized placebo-controlled trial of uconazole prophylaxis for neutropenic patients: benet based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. Clin InfectDis 1999; 28:33140

69. Ruhnke M., Bhme A., Buchheidt D., Donhuijsen K., Einsele H., Enzensberger R, et al. Diagnosis of invasive fungal infections in hematoloy and oncology. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the Germany Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S141-8.

70. Sachdeva RC., Jefferson LS., Coss-Bu J., Brody BA. Resource consumption and the extent of futile care in a pediatric intensive care setting. J Pediatr. 1996;128:742-7

71. Santolaya ME., Rabagliati R., Bidart T., Paya E., Guzman AM., Morales R, et al. Consenso manejo racional del paciente con cncer, neutropenia y fiebre: rational approach towards the patient with cancer, fever and neutropenia. Rev Chilena Infectol. 2005;22 Supl 2:S79-S113

72. Segal BH., Almyroudis NG., Battiwalla M., Herbrecht R., Perfect JR., Walsh TJ, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis. 2007;44:402-9.

73. Sharma A., Lokeshwar N. Febrile Neutropenia in Haematological Malignancy. J Postgrad Med. 2005;Vol 51; suppl 1; S42-S48

74. Veyradier A., Jenkins CS., Fressinaud E., Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management. Thromb Haemost. 2000;84:175-82

75. Winston DJ., Hathorn JW., Schuster MG., Schiller GJ., Territo MC. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med. 2000;108:282-9.

36