Fisiologi hormon adrenokortikal

a. Sintesis hormon adrenokortikal

Semua jenis hormon steroid pada manusia disintesis dari kolesterol. Sekitar 80%

kolesterol yang digunakan untuk mensintesis steroid adalah low density lipoprotein (LDL)

yang terdapat pada plasma. LDL yang mengandung kolesterol tinggi ini akan berdifusi

dari plasma ke cairan interstisial dan berikatan dengan reseptor spesifik yang terdapat pada

suatu struktur yang disebut coated pits, yang terletak di membran sel adrenokortikal.

Coated pits ini akan masuk melalui endositosis, membentuk vesikel yang akan bersatu

dengan lisosom dan selanjutnya melepaskan kolesterol untuk sintesis hormon steroid.

Setelah kolesterol masuk ke dalam sel, kolesterol ini akan dibawa ke mitokondria,

dimana akan dipecah oleh enzim kolesterol desmolase untuk membentuk pregnolon.

Selanjutnya pregnolon akan dikatalis oleh sistem enzim yang spesifik sesuai dengan zona

korteks adrenal.

Gambar 1. Jalur sintesis hormon steroid oleh korteks adrenal.

b. Sekresi hormon adrenokortikal

1. Mineralokortikoid

Aldosteron merupakan mineralokortikoid utama yang dihasilkan oleh korteks

adrenal, yang berfungsi mengatur keseimbangan elektrolit (2 jenis ion mineral), yaitu

sodium (Na+) dan potasium (K+), membantu mengatur tekanan darah dan volume darah.

Sekresi aldosteron diatur oleh sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS).

Sekresi diawali dengan adanya stimulus yang menginisiasi sistem renin-

angiotensin-aldosteron termasuk dehidrasi, defisiensi natrium, atau perdarahan.

Kondisi-kondisi akan menyebabkan penurunan volume darah yang mengakibatkan

penurunan tekanan darah. Penurunan tekanan darah akan merangsang sel

juxtaglomerular untuk mensekresikan renin. Renin ini akan mengubah angiotensinogen,

yaitu protein plasma yang dihasilkan di liver, menjadi angiotensin I. Angiotensin I ini

akan masuk dan bersirkulasi di aliran darah dan mencapai paru, dimana paru memiliki

enzim angiotensin converting enzyme (ACE). Angiotensin I akan diubah menjadi

Angiotensin II dengan bantuan enzim ACE. Angiotensin II akan merangsang korteks

adrenal untuk melepaskan aldosteron. Aldosteron akan meningkatkan reabsorpsi Na+

dan air,serta meningkatkan sekresi ion K+ dan H+ ke dalam urin. Karena terdapat

peningkatan reabsorpsi air, maka volume darah meningkat yang mengakibatkan

peningkatan tekanan darah hingga mencapai tekanan normal. Angiotensin II juga

memiliki efek sebagai vasokonstriktor pada otot polos dinding arteriol yang dapat

menyebabkan peningkatan tekanan darah. Selain itu, peningkatan kadar K+ dalam

darah atau cairan interstisial dapat merangsang pelepasan aldosteron dari korteks

adrenal.

Empat faktor yang berperan dalam pengaturan sekresi aldosteron, diantaranya :

a) Peningkatan konsentrasi ion potassium pada cairan ekstraselular akan meningkatkan

sekresi aldosteron.

b) Peningkatan aktivitas sistem renin angiotensin aldosteron (peningkatan kadar

angiotensin II) juga akan meningkatkan sekresi aldosteron.

c) Peningkatan konsentrasi ion sodium pada cairan ekstraselular akan sedikit

menurunkan seksresi aldosteron.

d) ACTH dari kelenjar hipofisis anterior dibutuhkan untuk mensekresi aldosteron,

tetapi hanya memiliki sedikit efek dalam mengontrol laju sekresi.

Gambar 2. Pengaturan sekresi aldosteron melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron

2. Glukokortikoid

Sekresi glukortikoid diatur oleh adrenocorticotropic hormone (ACTH) yang

disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior. Sekresi ACTH ini diatur oleh adanya

releasing factor dari hipotalamus yaitu corticotrophin-releasing factor (CRF). Faktor ini

disekresi ke dalam pleksus kapiler utama pada sistem porta hipofisialis pada eminensia

mediana hipotalamus, yang kemudian dibawa ke kelenjar hipofisis anterior, yang akan

menginduksi sekresi ACTH. Badan sel neuron yang menghasilkan CRF terletak di

nukleus paraventrikular hipotalamus. Nukleus ini menerima banyak neuron dari sistem

limbik dan batang otak.

ACTH yang dihasilkan oleh kelenjar hipofisis anterior mengakibatkan aktivasi

dari enzim adenil siklase pada membran sel adrenokortikal. Yang selanjutnya akan

menginduksi pembentukan cAMP pada sitoplasma sel. cAMP ini berperan untuk

mengaktifkan enzim intraselular yang menyebabkan pembentukan hormon

adrenokortikal. Adanya rangsangan berupa stress meningkatkan kadar ACTH dan

sekresi adrenokortikal.

Kortisol memiliki efek umpan balik negatif ke hipotalamus untuk menurunkan

pembentukan CRF dan kelenjar hipofisis anterior untuk menurunkan pembentukan

ACTH.

Gambar 3. Mekanisme pengaturan sekresi glukokortikoid

3. Androgen

Produksi androgen pada orang dewasa juga diatur oleh ACTH; DHEA dan

androstenedion menunjukkan adanya periodik sirkadian bersama semua dengan ACTH

dan kortisol. Sebagai tambahan, konsentrasi DHEA dan androstenedion dalam plasma

meningkat dengan cepat pada pemberian ACTH dan tertekan pada pemberian

glukokortikoid, yang memastikan pengaruh sekresi ACTH endogen.

4. Katekolamin

Pada keadaan stress dan selama latihan, impuls dari hipotalamus merangsang neuron

preganglionik simpatis yang berperan merangsang sel kromafin untuk mensekresi

katekolamin berupa epinefrin dan nor-epinefrin.

Gambar 4. Mekanisme sekresi hormon glukortikoid dan katekolamin saat stress

Sindrom Cushing

a. Definisi

Sindrom cushing adalah suatu keadaan yang diakibatkan oleh efek metabolik

gabungan dari peninggian kadar glukokortikoid dalam darah yang menetap. Kadar yang

tinggi ini dapat terjadi secara spontan atau karena pemberian dosis farmakologik senyawa-

senyawa glukokortikoid.

b. Klasifikasi

Sindrom cushing dibagi menjadi ACTH-dependent dan ACTH-independent. Tipe ACTH-

dependent pada sindrom cushing ditandai dengan hipersekresi ACTH kronik yang

menyebabkan hiperplasia pada zona fasikulata dan retikularis pada korteks adrenal,

sehingga terjadi peningkatan sekresi hormon kortisol, dan androgen. Sindrom cushing tipe

ACTH-independent dapat disebabkan oleh neoplasma adrenal primer, hiperplasia adrenal

nodular, atau adanya steroid eksogen yang berlebihan.

ACTH dependent ACTH independent

Adenoma hipofisis (Cushing’s disease)

Neoplasma non-pituitari (ectopic ACTH)

Iatrogenik (glukokortikoid)

Neoplasma adrenal

Hiperplasia adrenal nodular

c. Etiologi

Penyebab sindrom ini disebabkan oleh semua keadaan yang menyebabkan peningkatan

kadar glukokortikoid. Sebagian besar sindrom cushing disebabkan oleh pemberian

glukokortikoid eksogen. Selain itu, sindrom cushing juga dapat disebabkan oleh:

1. Meningginya kadar ACTH (tidak selalu karena adenoma sel basofil hipofisis).

2. Meningginya kadar ATCH karena adanya tumor di luar hipofisis, misalnya tumor paru,

pankreas yang mengeluarkan “ACTH like substance”.

3. Neoplasma adrenal yaitu adenoma dan karsinoma.

4. Iatrogenik. Pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologi

d. Tanda dan gejala

Tanda dan gejala yang umum dijumpai pada sindrom cushing antara lain :

1. Obesitas sentral,

2. Moon face

3. Perubahan pada kulit, berupa hirsutisme, striae, akne, dan memar.

4. Hipertensi

5. Disfungsi gonad, berupa gangguan siklus menstruasi, impotensi.

6. Kelemahan otot

7. Osteoporosis

8. Batu ginjal

9. Rasa haus dan poliuria

10. Dapat ditemukan juga gangguan metabolik, berupa intoleransi glukosa

e. Prognosis

Sindrom cushing yang tidak ditangani berakibat fatal. Sebagian besar kasus, kematian

disebabkan oleh hiperkortisolisme dan komplikasinya termasuk hipertensi, penyakit

kardiovaskular, stroke, tromboembolisme, dan infeksi. Sekitar 50% pasien, meninggal

dalam 5 tahun setelah onset.

Studi Kasus

Patofisiologi Gejala

a. Obesitas sentral dan moon face

Peningkatan kadar kortisol dalam tubuh menyebabkan peningkatan metabolisme

karbohidrat berupa glukoneogenesis. Sehingga kadar glukosa dalam darah akan meningkat

dan menimbulkan hiperglikemia. Kadar glukosa yang tinggi dalam darah akan

merangsang sekresi insulin, sehingga kadar insulin juga meningkat. Insulin memiliki efek

lipogenesis dan antilipolitik pada jaringan adiposa batang tubuh dan wajah. Jaringan

adiposa di bagian ekstremitas kurang sensitif terhadap insulin dan lebih sensitif terhadap

efek lipolitik hormon lain yang diinduksi oleh glukokortikoid. Hal ini yang menyebabkan

terjadinya obesitas sentral, moon face, dan tungkai yang lebih kurus dibandingkan

tubuhnya.

b. Striae dan badan lemas

Kortisol memiliki efek menurunkan sintesis protein dan meningkatkan katabolisme

protein. Selain itu, protein juga digunakan oleh kortisol sebagai bahan yang akan diubah

menjadi glukosa dalam metabolisme glukoneogenesis. Protein yang digunakan dapat

berasal dari serabut kolagen pada jaringan subkutan sehingga jumlahnya berkurang.

Akibatnya jaringan subkutan mudah robek dan menimbulkan striae keunguan.

Selain itu, protein yang digunakan juga dapat berasal dari serat otot, sehingga dapat

dijumpai atrofi otot yang ditandai dengan kelemahan otot.

c. Hipertensi dan Edema pada Tungkai

Glukokortikoid (kortisol) memiliki sedikit aktivitas mineralokortikoid (aldosteron)

sehingga menyebabkan kadar dan efek mineralokortikoid meningkat dalam darah. Hal ini

menyebabkan reabsorpsi ion natrium dan air meningkat, serta terjadinya vasokontriktor

arteriol, sehingga timbul gejala hipertensi pada penderita sindrom cushing. Jika reabsorpsi

ion sodium dan air terjadi terus menerus maka akan menyebabkan hipertensi yang disertai

edema akibat akumulasi air ke dalam ruang interstisial, terutama pada daerah tungkai.