HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN, SIFAT KIMIA FISIKA, AKTIVITAS

TERMODINAMIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Oleh :Hendri Wasito, S. Farm., Apt.

JURUSAN FARMASI FKIK

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIK

KETERSEDIAAN FARMASETIK

ABSORBSI

POINHALASI

TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK)MATA (EFEK SISTEMIK)

PEREDARAN DARAH

OBAT BEBAS (KETERSIDAAN HAYATI)

IV

RESEPTOR

RESPON BIOLOGIS

DEPO PENYIMPANAN

IM

ME

TAB

OLIS

ME

EKSKRESIbioinaktivasi

bioktivasi

OBAT DAN KERJANYA• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK

– Aktivitas biologis bergantung pada struktur kimianya

– Bekerja dengan mengikat reseptor atau asepror yang sepesifik

• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR TIDAK SPESIFIK– Struktur kimia bervariasi– Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik– Sifat fisika kimia lebih berpengaruh

dibanding struktur kimianya

SPESIFIK

• KEREAKTIFAN KIMIA• STEREOKIMIA• IKATAN KIMIA• INTRAKSI OBAT RESEPTOR• DISTRIBUSI GUGUS FUNGSI• EFEK INDUKSI & RESONANSI• DISTRIBUSI ELEKTRONIK

SPESIFIK – MEKANISME KERJA• BEKERJA PADA ENZIM• ANTAGONIS• MENEKAN FUNGSI GEN• BEKERJA PADA MEMBRAN

• Contoh : SENYAWA KOLINERGIK

– R = CH3 = Asetilkolin = kolinergik masa kerja pendek

– R = NH2 = Karbamilkolin = kolinergik masa kerja panjang

R CH

O

O CH2 CH2 N+(CH3)3

TIDAK SPESIFIK• STRUKTUR KIMIA SIFAT KIMIA

FISIKA AKTIVITAS BIOLOGIS–AKTIVITAS TERMODINAMIK–KELARUTAN–KOEFISIEN PARTISI LEMAK – AIR–DERAJAT IONISASI–PEMBENTUKAN KELAT–POTENSIAL REDOKS–TEGANGAN PERMUKAAN

TIDAK SPESIFIK - CONTOH• ANASTESI SISTEMIK• INSEKTISIDA• DIURETIK

KELARUTAN

KELARUTAN• MUDAH TIDAKNYA PENEMBUSAN

MEMBRAN BIOLOGIS• LIPOFIL - HIROFOB• HIDROFIL – LIPOFOB

Sifat Gugus

Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H

Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H

Hidrofilik (makin kekanan makin menurun)

Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2

Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik

Contoh : KELARUTAN DALAM LEMAK – AKTIVITAS ANTIVIRUS ISTATIN--TIOSEMIKARBASON

R

NH

N

O

HN C NH2

S

45

6

71

2

3

Substituen (R)

Kelarutan dalam

kloroform

Aktivitas antivirus relatif

7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubstitusi

0 3 8

10 16 29 32

0 0.03 3.4 8.6 39.8 85 100

• SERI HOMOLOG

– n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol antibakteri• Aktivitas antibakteri Bacillus typhosus• C1 – C7• Aktivitas maksimum C8• C > 8 tidak berefek

– Ester asam para aminobenzoat anestesi lokal– Alkil 4.4’-stilbenediol hormon estrogen

KELARUTAN – MODIFIKASI MOLEKUL

KOEFISIEN PARTISI

KELARUTAN KOEF PART• OVERTON

Barbital

Fenobarbital

Apobarbital

Siklobarbital

Pentobarbital

Sekobarbital

Heksetal

1

5

10

50

100

0 20 40 60

% Obat yg diabsorbsi

PCHCl3/ air

DERAJAT IONISASI

AKTIF – TIDAK TERIONISASI• Kerja didalam sel & membran sel• HANDERSON HASELBACH• Pka = pH + log[Cu/Ci]• Pkb = pH – log[Cu/Ci]

• CONTOH :– Fenobarbital– Asam aromatik lemah asam benzoat,

asam salisilat, asam mandelat antibakteri

– pH = 3 100x netral

AKTIF - TERIONISASI• Kerja diluar sel

• Sulfonamida–Bell & Robin maks saat Cu = Ci–Cowles Cu menembus membran

Cu menjadi Ci Ci berinteraksi dengan reseptor

• Amonium kuartener

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

Ar-NH2

Ar-NH3+ Mem

bran

din

ding

sal

uran

cer

na

PlasmapH 7.4

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

LambungpH = 1 - 3

UsuspH = 5 - 8

PEMBENTUKAN KELAT

KELAT• Senyawa yang dihasilkan oleh

kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam membentuk suatu cincin

• Logam dalam biologis : – Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn.

KELAT DALAM SISTIM BIOLOGIS Kelat yang mengandung logam Cu–Enzim oksidase

• Kelat yang mengandung logam Fe–Enzim forfirin–Enzim non forfirin–Molekul transfer oksigen

• Kelat yang mengandung logam Zn– Insulin

• Kelat yang mengandung logam Co–Vitamin B12

• Kelat yang mengandung logam Mg–Enzim proteolitik, fosfatase,

karboksilase.

• Kelat yang mengandung logam Mn–Oksaloasetat dekarboksilase,

arginase, prolidase

LIGAN• Senyawa yang dapat membentuk

kelat dengan ion logam karena mempunyai gugus elektron donor

• Ligan dalam sistem biologis :–Vitamin : Riboflavin, Asam folat

–Basa purin : Hipoxantin, Guanosin

–Asam trikarboksilat : Asam laktat, Asam sitrat

–Asam amino protein : Glisin, Sistein, Histidin, Histamin, Asam glutamat.

PENGGUNAAN LIGAN• Membunuh mikroorganisme• Antidotum• Studi fungsi logam & metaloenzin dalam

sistim biologis

Dimerkaprol

Antidotum As organik, Sb, Au, Hg

H2C CH

SH SH

CH2OH+ R As O

H2C CH

S S

CH2OH

As

R

+ H2O

POTENSIAL REDOKS

• Reaksi biologis potensial redoks optimum bervariasi

• Nerst : Eh = Eo – 0.06/n x log [Oks/Red] Eh = pot redoks diukur Eo = pot redoks baku n = jumlah elektron

CONTOH• Turunan Kuinon antibakteri

Staphylococcus aureus Eo -0.1V sampai 0.15V maks 0.03V

• Sb & As anti Trypanosoma sp Eo -0.12V sampai 0.06V maks -0.01V

RIBOFLAVINKoenzim faktor vitamin Eo -0.185V

H3C

H3C

N

N NH

NH

O

O

CH2(CHOH)3CH2OH

HO

H3C

H3C

HN

N NH

NH

O

O

CH2(CHOH)3CH2OH

TEGANGAN PERMUKAAN

SURFAKTANSenyawa yang karena orientasi &

pengaturan molekul pada permukaan larutan dapat menurunkan tegangan permukaan

Aktivitas – HLB

AmfifilikCOOH

C18H36

FASE AIR

FASE MINYAK

JENIS SURFAKTAN• Anionik sabun• Kationik amonium kuartener• Non ionik polisorbat 80• Amfoterik N-laurir--

aminopropionat

SURFAKTAN• Encer monomer• > CMC koloid reversible• Polisorbat 80 – Absorbsi sekobarbital

Na

Polisorbat 80 – Sekobarbital Na• < CMC mempengaruhi

permeabilitas membran biologis meningkatkan absorbsi

• > CMC absorbsi menurun

SURFAKTAN – ANTISEPTIK • Denaturasi protein membran sel

bakteri lisis

• Sistemik hemolisis sel darah merah & ketidakteraturan membran sel tidak digunakan

AKTIVITAS TERMODINAMIK

ANESTESI SISTEMIK• CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN

TUBUH EFEK ANESTESI• OBAT HABIS EFEK HILANG• KESETIMBANGAN KADAR OBAT

FASE EKSTERNAL – BIOFASE

• KEADAAN SETIMBANG• AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA• DERAJAT KEJENUHAN MASING –

MASING FASE

OBAT GASa = Pt / Psa = aktivitas termodinamikPt = tekanan uap parsial senyawa

dalam larutan yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis

Ps = tekanan uap jenuh senyawa

OBAT LARUTANa = St / So

a = aktivitas termodinamik

St = kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis

So = kelarutan senyawa

TERIMA KASIH ...

Click icon to add picture

Jangan lupa untuk membaca buku literatur yang relevan...