HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN, SIFAT KIMIA FISIKA, AKTIVITAS
TERMODINAMIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Oleh :Hendri Wasito, S. Farm., Apt.
JURUSAN FARMASI FKIK
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIK
KETERSEDIAAN FARMASETIK
ABSORBSI
POINHALASI
TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK)MATA (EFEK SISTEMIK)
PEREDARAN DARAH
OBAT BEBAS (KETERSIDAAN HAYATI)
IV
RESEPTOR
RESPON BIOLOGIS
DEPO PENYIMPANAN
IM
ME
TAB
OLIS
ME
EKSKRESIbioinaktivasi
bioktivasi
OBAT DAN KERJANYA• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK
– Aktivitas biologis bergantung pada struktur kimianya
– Bekerja dengan mengikat reseptor atau asepror yang sepesifik
• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR TIDAK SPESIFIK– Struktur kimia bervariasi– Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik– Sifat fisika kimia lebih berpengaruh
dibanding struktur kimianya
SPESIFIK
• KEREAKTIFAN KIMIA• STEREOKIMIA• IKATAN KIMIA• INTRAKSI OBAT RESEPTOR• DISTRIBUSI GUGUS FUNGSI• EFEK INDUKSI & RESONANSI• DISTRIBUSI ELEKTRONIK
SPESIFIK – MEKANISME KERJA• BEKERJA PADA ENZIM• ANTAGONIS• MENEKAN FUNGSI GEN• BEKERJA PADA MEMBRAN
• Contoh : SENYAWA KOLINERGIK
– R = CH3 = Asetilkolin = kolinergik masa kerja pendek
– R = NH2 = Karbamilkolin = kolinergik masa kerja panjang
R CH
O
O CH2 CH2 N+(CH3)3
TIDAK SPESIFIK• STRUKTUR KIMIA SIFAT KIMIA
FISIKA AKTIVITAS BIOLOGIS–AKTIVITAS TERMODINAMIK–KELARUTAN–KOEFISIEN PARTISI LEMAK – AIR–DERAJAT IONISASI–PEMBENTUKAN KELAT–POTENSIAL REDOKS–TEGANGAN PERMUKAAN
KELARUTAN• MUDAH TIDAKNYA PENEMBUSAN
MEMBRAN BIOLOGIS• LIPOFIL - HIROFOB• HIDROFIL – LIPOFOB
Sifat Gugus
Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H
Hidrofilik (makin kekanan makin menurun)
Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik
Contoh : KELARUTAN DALAM LEMAK – AKTIVITAS ANTIVIRUS ISTATIN--TIOSEMIKARBASON
R
NH
N
O
HN C NH2
S
45
6
71
2
3
Substituen (R)
Kelarutan dalam
kloroform
Aktivitas antivirus relatif
7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubstitusi
0 3 8
10 16 29 32
0 0.03 3.4 8.6 39.8 85 100
• SERI HOMOLOG
– n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol antibakteri• Aktivitas antibakteri Bacillus typhosus• C1 – C7• Aktivitas maksimum C8• C > 8 tidak berefek
– Ester asam para aminobenzoat anestesi lokal– Alkil 4.4’-stilbenediol hormon estrogen
KELARUTAN – MODIFIKASI MOLEKUL
KELARUTAN KOEF PART• OVERTON
Barbital
Fenobarbital
Apobarbital
Siklobarbital
Pentobarbital
Sekobarbital
Heksetal
1
5
10
50
100
0 20 40 60
% Obat yg diabsorbsi
PCHCl3/ air
AKTIF – TIDAK TERIONISASI• Kerja didalam sel & membran sel• HANDERSON HASELBACH• Pka = pH + log[Cu/Ci]• Pkb = pH – log[Cu/Ci]
• CONTOH :– Fenobarbital– Asam aromatik lemah asam benzoat,
asam salisilat, asam mandelat antibakteri
– pH = 3 100x netral
AKTIF - TERIONISASI• Kerja diluar sel
• Sulfonamida–Bell & Robin maks saat Cu = Ci–Cowles Cu menembus membran
Cu menjadi Ci Ci berinteraksi dengan reseptor
• Amonium kuartener
Ar-NH2
Ar-NH2
Ar-NH3+
Ar-NH2
Ar-NH3+ Mem
bran
din
ding
sal
uran
cer
na
PlasmapH 7.4
Ar-NH2
Ar-NH2
Ar-NH3+
LambungpH = 1 - 3
UsuspH = 5 - 8
KELAT• Senyawa yang dihasilkan oleh
kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam membentuk suatu cincin
• Logam dalam biologis : – Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn.
KELAT DALAM SISTIM BIOLOGIS Kelat yang mengandung logam Cu–Enzim oksidase
• Kelat yang mengandung logam Fe–Enzim forfirin–Enzim non forfirin–Molekul transfer oksigen
• Kelat yang mengandung logam Zn– Insulin
• Kelat yang mengandung logam Co–Vitamin B12
• Kelat yang mengandung logam Mg–Enzim proteolitik, fosfatase,
karboksilase.
• Kelat yang mengandung logam Mn–Oksaloasetat dekarboksilase,
arginase, prolidase
LIGAN• Senyawa yang dapat membentuk
kelat dengan ion logam karena mempunyai gugus elektron donor
• Ligan dalam sistem biologis :–Vitamin : Riboflavin, Asam folat
–Basa purin : Hipoxantin, Guanosin
–Asam trikarboksilat : Asam laktat, Asam sitrat
–Asam amino protein : Glisin, Sistein, Histidin, Histamin, Asam glutamat.
PENGGUNAAN LIGAN• Membunuh mikroorganisme• Antidotum• Studi fungsi logam & metaloenzin dalam
sistim biologis
Dimerkaprol
Antidotum As organik, Sb, Au, Hg
H2C CH
SH SH
CH2OH+ R As O
H2C CH
S S
CH2OH
As
R
+ H2O
• Reaksi biologis potensial redoks optimum bervariasi
• Nerst : Eh = Eo – 0.06/n x log [Oks/Red] Eh = pot redoks diukur Eo = pot redoks baku n = jumlah elektron
CONTOH• Turunan Kuinon antibakteri
Staphylococcus aureus Eo -0.1V sampai 0.15V maks 0.03V
• Sb & As anti Trypanosoma sp Eo -0.12V sampai 0.06V maks -0.01V
RIBOFLAVINKoenzim faktor vitamin Eo -0.185V
H3C
H3C
N
N NH
NH
O
O
CH2(CHOH)3CH2OH
HO
H3C
H3C
HN
N NH
NH
O
O
CH2(CHOH)3CH2OH
SURFAKTANSenyawa yang karena orientasi &
pengaturan molekul pada permukaan larutan dapat menurunkan tegangan permukaan
Aktivitas – HLB
AmfifilikCOOH
C18H36
FASE AIR
FASE MINYAK
JENIS SURFAKTAN• Anionik sabun• Kationik amonium kuartener• Non ionik polisorbat 80• Amfoterik N-laurir--
aminopropionat
SURFAKTAN• Encer monomer• > CMC koloid reversible• Polisorbat 80 – Absorbsi sekobarbital
Na
Polisorbat 80 – Sekobarbital Na• < CMC mempengaruhi
permeabilitas membran biologis meningkatkan absorbsi
• > CMC absorbsi menurun
SURFAKTAN – ANTISEPTIK • Denaturasi protein membran sel
bakteri lisis
• Sistemik hemolisis sel darah merah & ketidakteraturan membran sel tidak digunakan
ANESTESI SISTEMIK• CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN
TUBUH EFEK ANESTESI• OBAT HABIS EFEK HILANG• KESETIMBANGAN KADAR OBAT
FASE EKSTERNAL – BIOFASE
• KEADAAN SETIMBANG• AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA• DERAJAT KEJENUHAN MASING –
MASING FASE
OBAT GASa = Pt / Psa = aktivitas termodinamikPt = tekanan uap parsial senyawa
dalam larutan yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis
Ps = tekanan uap jenuh senyawa
OBAT LARUTANa = St / So
a = aktivitas termodinamik
St = kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis
So = kelarutan senyawa
Top Related