Oleh : dr. Christian Surya Eka Putra1

Pembimbing : dr. Suryanti Dwi P., Sp.P(K)2

1 PPDS Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi RSUD dr. Saiful Anwar Malang / FK Universitas Brawijaya Malang

2 Supervisor Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi RSUD dr. Saiful Anwar Malang / FK Universitas Brawijaya Malang

1

Version 2.2018, 02/16/18, ©National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2018. All rights reserved. NCCN Guidelines.

2

Massa

Mediastinum

- CT Scan Toraks

dengan kontras

- Serum β HCG, AFP

sesuai indikasi

- DL, trombosit

- PET/CT Scan sesuai

indikasi

- Tes faal paru sesuai

indikasi klinis

- MRI Toraks dengan

kontras, sesuai

indikasi klinis

Mungkin

Tumor Timus

Tidak

Mungkin

Tumor Timus

Manajemen

Awal

Pertimbangkan

biopsi jaringan

Lihat guideline yang

spesifik terhadap

penyakit yang sesuai

3

Mungkin

tumor

timus

Semua pasien

seharusnya

ditangani oleh tim

multidisiplin yang

berpengalaman

dalam menangani

timoma atau

karsinoma timus

Dapat dilakukan

pembedahan

Perluasan lokal,

tidak dapat

dilakukan

pembedahan

Pembedahan

(total thymectomy

dan eksisi tumor

komplit)

Diagnosis

jaringan dengan

core needle

biopsy atau open

biopsy (hindari

pendekatan

transpleural)

Manajemen

Post

Operatif

Pengobatan

4

Kriteria Patologis berdasarkan hasil reseksi pembedahan sebelum menentukan terapi selanjutnya :

R0 : tidak ada tumor residu

R1 : tumor residu secara mikroskopik

R2 : tumor residu secara makroskopik

5

Evaluasi Patologis

R0 R1 R2

Timoma, tidak ada

invasi kapsular atau

karsinoma timus,

stage 1

Timoma atau

karsinoma timus,

adanya invasi

kapsular, stage 2-4

TimomaKarsinoma

TimusTimoma

Karsinoma

Timus

Pertimbangkan RT

post-operatif

RT post-

operatif

RT post-operatif

± kemoterapi

RT definitif ±

kemoterapi

RT definitif ±

kemoterapi

6

Surveilans terhadap kekambuhan dengan CT

Scan Toraks dengan kontras setiap 6-12 bulan

selama 2 tahun, dilanjutkan 1x setahun selama 5

tahun untuk karsinoma timus dan selama 10

tahun untuk timoma

Penyakit

rekuren

7

Perluasan

lokalKemoterapi

CT Scan toraks

dengan kontras

PET/CT Scan

Dapat

direseksi

Tidak dapat

direseksi

Reseksi

pembedahan dari

tumor primer dan

metastase

terlokalisir

Pertimbang

kan

radioterapi

post-op

Pemantauan

kekambuhan

Radioterapi ±

kemoterapi

Metastase

soliter atau

metastase

pleura

ipsilateral

Kemoterapi

atau operasi

Pertimbangkan

kemoterapi atau

radioterapi

Bukti adanya

metastase

ekstratorakal

Kemoterapi

Biopsi pembedahan harus dihindari bila dicurigai kuat timoma yang dapat direseksi berdasarkan klinis dan radiologis

Biopsi timoma harus menghindari pendekatan transpleural

Sebelum operasi, pasien harus dievaluasi adanya tanda dan gejala dari myasthenia gravis dan diobati terlebih dahulu

Tujuan operasi adalah eksisi menyeluruh dari lesi

Reseksi total memerlukan reseksi struktur di sekitarnya, antara lain perikardium, nervus frenikus, pleura, paru, dan struktur pembuluh darah besar.

Klip bedah ditempatkan pada saat reseksi di lokasi yang berdekatan dengan batas tumor, sisa, atau perlekatan tumor di struktur normal yang tidak direseksi untuk membantu mengarahkan terapi radiasi lebih akurat saat ada indikasi

Reseksi nervus frenikus bilateral harus dihindari karena dapat menyebabkan morbiditas respirasi berat

Selama timektomi, permukaan pleura harus diperiksa untuk melihat adanya metastase pleura, dan apabila memungkinkan reseksi dari metastase pleura dapat dilakukan.

8

Rekomendasi radioterapi harus diberikan oleh seorang radiologi onkologis

Radioterapi definitif harus diberikan pada :

oPasien dengan tumor yang tidak dapat direseksi (bila penyakit mengalami progresivitas pada kemoterapi induksi),

oTimoma invasif atau karsinoma timus yang telah direseksi secara tidak lengkap, atau

oSebagai terapi ajuvan setelah kemoterapi dan operasi pada pasien dengan tumor yang perluasan lokal

Radiasi onkologis perlu berkomunikasi dengan ahli bedah dan ahli patologis untuk menentukan perluasan penyakit seperti penyebaran ekstrakapsular dan batas pembedahan secara patologis dan histologis

9

Kombinasi Regimen Kemoterapi Lini Pertama

CAP (pilihan untuk Timoma)

Cisplatin 50 mg/m2 IV hari 1

Doxorubicin 50 mg/m2 IV hari 1

Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV hari 1

Diberikan setiap 3 minggu

CAP dengan prednisone

Cisplatin 30 mg/m2 hari 1-3

Doxorubicin 20 mg/m2/hari IV continuous infusion pada hari 1-3

Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV hari 1

Prednisone 100 mg/hari hari 1-5

Diberikan setiap 3 minggu

ADOC

Cisplatin 50 mg/m2 IV hari 1

Doxorubicin 40 mg/m2 IV hari 1

Vincristine 0,6 mg/m2 IV hari 3

Cyclophosphamide 700 mg/m2 IV hari 4

Diberikan setiap 3 minggu

PE

Cisplatin 60 mg/m2 IV hari 1

Etoposide 120 mg/m2/hari IV hari 1-3

Diberikan setiap 3 minggu

Etoposide/Ifosfamide/Cisplatin

Etoposide 75 mg/m2 pada hari 1-4

Ifosfamide 1.2 g/m2 pada hari 1-4

Cisplatin 20 mg/m2 pada hari 1-4

Diberikan setiap 3 minggu

Carboplatin/Paclitaxel (pilihan untuk karsinoma timus)

Carboplatin AUC 6

Paclitaxel 200 mg/m2

Diberikan setiap 3 minggu

10

Terapi Sistemik Lini KeduaoSunitinib (hanya pada Karsinoma Timus)

oPemetrexed

oEverolimus

oPaclitaxel

oOcreotide (including LAR) +/- prednisone

oGemcitabine

o5-FU dan Leucovorin

oEtoposide

oIfosfamide

11

Subtipe Timoma Kriteria Wajib Kriteria Tambahan

Tipe A Terbentuknya sel epitel polos dan

berbentuk spindle (paling tidak terfokus di

satu lokasi); berkurang atau tidak adanya sel

T imatur (TdT+) di seluruh tumor

Sel epitel poligonal CD20+

Varian Tipe A Atipikal Kriteria timoma tipe A; dengan tambahan:

nekrosis tumor tipe komedo; peningkatan

mitotic count (>4/2mm2); nuclear crowding

Sel epitel poligonal CD20+

Tipe AB Terbentuknya sel epitel polos dan

berbentuk spindle (paling tidak terfokus di

satu lokasi); jumlah sel T imatur (TdT+)

berlimpah di satu titik atau di seluruh tumor

Sel epitel poligonal CD20+

Tipe B1 Arsitektur dan sitologi yang menyerupai

timus: berlimpahnya sel T imatur,

diferensiasi area di medula (pulau medula);

berkurangnya sel epitel poligonal atau

dendritik yang tidak berkelompok (<3 sel

epitel berdekatan)

Hassall’s corpuscles; celah

perivaskular

12

Subtipe Timoma Kriteria Wajib Kriteria Tambahan

Tipe B2 Peningkatan jumlah sel epitel poligonal

atau dendritik yang tunggal atau

berkelompok bercampur dengan sel T

imatur dalam jumlah banyak

Medullary islands; Hassall’s

corpuscles; celah perivaskular

Tipe B3 Sel epitel atipikal dengan lembaran

poligonal sedikit hingga sedang; sangat

sedikit atau hilangnya hubungan

interselular; sedikit atau hilangnya

campuran sel T TdT+

Hassall’s corpuscles; celah

perivaskular

MNT Nodul sel epitel bentuk oval atau spindle

polos yang dikelilingi stroma limfoid tanpa

sel epitel

Folikel limfoid; sel B monoklonal

dan/atau sel plasma (jarang)

Timoma Metaplastik Tumor bifasik yang terdiri dari area solid

dari sel-sel epitel di latarbelakangi sel

spindel polos; tidak adanya sel T imatur

Pleomorfisme sel-sel epitel;

aktin, keratin, atau sel spindel

positif EMA

Kasus Jarang lainnya13

Sistem Stadium Klinis Timoma Masaoka

14

Masaoka Stage Kriteria Diagnostik

Stadium I Tumor terbungkus kapsul seluruhnya secara makroskopik

dan tidak ada invasi secara mikroskopik

Stadium II 1. Invasi makroskopik ke dalam jaringan lemak di sekitar

atau pleura mediastinum, atau

2. Invasi mikroskopik ke dalam kapsul

Stadium III Invasi makroskopik ke dalam organ yang berdekatan, seperti

perikardium, pembuluh darah besar, atau paru

Stadium Iva Penyebaran ke pleura atau perikardium

Stadium IVb Metastase secara limfogen atau hematogen

Sistem Stadium Klinis Timoma Masaoka Modifikasi

Masaoka Stage Kriteria Diagnostik

Stadium I Tumor terbungkus kaspul seluruhnya secara makroskopis dan

mikroskopis

Stadium II (A)Invasi transkapsular mikroskopis

(B) Invasi makroskopis ke dalam jaringan lemak sekitar atau

melekat tapi tidak menembus pleura mediastinum atau

perikardium

Stadium III Invasi makroskopis ke dalam organ yang berdekatan (contoh:

perikardium, pembuluh darah besar, paru)

(A)Tanpa adanya invasi ke pembuluh darah besar

(B) Adanya invasi ke pembuluh darah besar

Stadium IV (A) Penyebaran ke pleura atau perikardium

(B) Metastase secara limfogen atau hematogen

15

Tumor Primer (T)

Tx Tumor primer tidak dapat ditentukan

T0 Tidak adanya bukti tumor primer

T1 Tumor terenkapsulasi atau meluas ke dalam lemak mediastinum, dapat melibatkan

pleura mediastinum

T1a Tumor dengan tanpa keterlibatan pleura mediastinum

T1b Tumor dengan invasi langsung ke pleura mediastinum

T2 Tumor dengan invasi langsung ke perikardium (baik parsial atau seluruh ketebalan

perikardium)

T3 Tumor dengan invasi langsung ke dalam salah satu dari struktur berikut : paru, vena

brakiosefalika, vena kava superior, nervus frenikus, dinding dada, atau arteri maupun

vena pulmonalis ekstraperikardium

T4 Tumor dengan invasi ke dalam salah satu dari struktur berikut : aorta (asending, arkus,

atau desending), pembuluh darah arkus, arteri pulmonalis intraperikardium,

miokardium, trakea, esofagus.16

Limfonodi Regional (N)

Nx Limfonodi regional tidak dapat ditentukan

N1 Tidak ada metastase limfonodi regional

N2 Metastase di limfonodi anterior (peritimus)

N3 Metastase di intratorakal dalam atau limfonodi servikal

Metastase Jauh (M)

M0 Tidak ada metastase ke pleura, perikardium, atau metastase

jauh

M1 Ada metastase ke pleura, perikardium, atau metastase jauh

M1a Nodul pleura atau perikardium yang tersebar

M1b Nodul intraparenkim pulmonal atau metastase organ jauh

17

Staging menurut AJCC (American Joint Committee on Cancer)

Stadium I T1 N0 M0

Stadium II T2 N0 M0

Stadium IIIA T3 N0 M0

Stadium IIIB T4 N0 M0

Stadium IVA Any T

Any T

N1

N0-N1

M0

M1a

Stadium IVB Any T

Any T

N2

Any N

M0-M1a

M1b

18

Tumor epitelial timus berasal dari timus, dan meliputi Timoma dan Karsinoma timus

Timoma adalah tumor primer yang umum terjadi di mediastinum anterior

Jarang terjadi (1,5 kasus / 1 juta)

Meskipun dapat menyebar secara lokal, timoma kurang invasif dibandingankan dengan karsinoma timus

5-years survival rate Timoma ± 90%, sedangkan karsinoma timus ±55%

19

Tumor di mediastinum dapat berupa neoplasma (timoma, limfoma, karsinoma timus, karsinoid timus, timolipoma, germ cell tumor, metastase paru) atau kondisi non-neoplastik (goiter intratorakal, kista timus, limfangioma, aneurisma aorta)

Pasien dengan tumor mediastinum → evaluasi → tipe tumor dan perluasan dari penyakit → terapi khusus

Sebagian besar tumor di mediastinum merupakan metastase dari kanker paru primer (contoh : non-small cell lung cancer)

50% kanker primer yang muncul di mediastinum anterior adalah Timoma

20

Pasien dengan Timoma sering memiliki presentasi klinis yang kurang jelas, berbeda dengan limfoma atau tumor germ cell yang memiliki onset gejala yang cepat.

Panduan tentang skrining Kanker Paru dengan menggunakan CT dosis rendah tidak dapat diterapkan pada timoma dan karsinoma timus.

Tes yang direkomendasikan untuk menentukan tumor mediastinum termasuk diantaranya adalah CT Scan Toraks dengan kontras dan kimia darah

Pada CT Scan, sebuah timoma biasanya digambarkan dengan massa berbentuk bulat atau oval dengan batas yang tegas di timus tanpa disertai pembesaran kelenjar limfe

21

PET/CT Scan dapat berguna untuk mengetahui adanya metastase ekstratorakal.

Kadar AFP dan β-hcG digunakan untuk menyingkirkan kemungkinan tumor germ cell.

Tumor epitel timus dapat terjadi jika :

Massa mediastinum di timus yang berbatas tegas yang tidak berhubungan dengan kelenjar tiroid

Penanda tumor AFP dan β-hcG negatif

Tidak adanya adenopati

22

Sangat penting untuk menentukan apakah tumor tersebut dapat dilakukan reseksi pembedahan atau tidak.

Tumor yang dapat direseksi → Timektomi total dan eksisi pembedahan tumor menyeluruh

Tumor yang tidak dapat direseksi → core-needle atau open biopsy

Prosedur invasif minimal, VATS, lebih aman dan memiliki angka harapan hidup secara keseluruhan yang tidak jauh berbeda dibandingkan timektomi terbuka

23

Sistem staging Masaoka telah digunakan secara luas untuk manajemen dan penentuan prognosis dari timoma dan karsinoma timus.

Berdasarkan sistem staging AJCC untuk keganasan timus, pasien dengan stadium timoma I-III memiliki 5-year survival rate sekitar 85% dibandingkan 65% pada stage IV

Angka mortalitas pada timoma berhubungan dengan Myasthenia gravis pada sekitar 20% pasien Timoma

Sistem klasifikasi histologis WHO digunakan untuk membedakan antara timoma, karsinoma timus, dan karsinoid timus

24

Timoma merupakan salah satu jenis massa di daerah mediastinum anterior

Angka kejadian muncul pada usia dewasa antara 40-70 tahun, jarang terjadi pada masa anak-anak atau remaja.

Etiologi belum diketahui

Merokok, minum alkohol, dan radiasi BUKAN merupakan faktor resiko

Sebagian asimptomatik, sebagian mengeluh nyeri dada, batuk dan sesak napas

30-50% pasien dengan timoma mengalami Myasthenia gravis

25

Dapat menginvasi secara lokal (pleura, paru)

Menyebar ke limfonodi regional atau regio ekstratorakal (lebih jarang)

Pembedahan direkomendasikan untuk tumor yang dapat direseksi

Kelengkapan reseksi adalah prediktor hasil yang paling penting

Terapi ajuvan tidak direkomendasikan untuk timoma stage I yang direseksi menyeluruh (R0)

Radioterapi post operatif direkomendasikan pada timoma yang tidak dapat direseksi seluruhnya

26

Untuk timoma dengan perluasan lokal, kemoterapi induksi direkomendasikan dan dilanjutkan dengan evaluasi untuk pembedahan

Pasien dengan tumor yang tidak dapat direseksi, radioterapi dengan atau tanpa kemoterapi direkomendasikan

Pada kasus metastase, kemoterapi satu-satunya yang direkomendasikan

Cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide merupakan regimen terapi pilihan pada timoma

27

• Tumor agresif yang

jarang terjadi

• Sering metastase ke

limfonodi regional atau

ekstratorakal

• Prognosis lebih jelek

dibandingkan timoma

• Survival rate stadium 1-

2: 91%, stadium 3-4:

31%

• Didominasi oleh

karsinoma sel

skuamous dan

karsinoma tak

terdiferensiasi

• Sering menyebabkan

efusi pleura dan

perikardium

• Sangat jarang

menimbulkan sindroma

paraneoplastik,

termasuk Myasthenia

gravis, berbeda dengan

Timoma

• Dapat terjadi pada usia

remaja

• Manajemen bergantung

pada luasnya reseksi

• Resiko tinggi untuk

kambuh

• Manajemen post

operatif meliputi

radioterapi

dengan/tanpa

kemoterapi

• Berespon jelek

terhadap kemoterapi

• Regimen yang

direkomendasikan :

carboplatin/paclitaxel

• Cisplatin/doxorubicin/

vincristine/cyclophosp

hamide juga efektif

namun lebih toksik

28

Setelah penatalaksanaan primer, pemantauan kekambuhan harus dilakukan dengan CT Scan toraks setiap 6 bulan selama 2 tahun, dilanjutkan setiap tahun sekali hingga 10 tahun untuk timoma, dan hingga 5 tahun untuk karsinoma timus

Terapi sistemik lini kedua dari Timoma dan Karsinoma Timus :o Pemetrexed

o Everolimus

o Paclitaxel

o Ocreotide dengan/tanpa prednisone

o Gemcitabin

o 5-fluorouracil

o Etoposide

o Ifosfamide

Terapi sistemik lini-2 terbukti tidak efektif digunakan untuk karsinoma timus, berbeda dengan timoma

29

30