PEMBUATAN ORALLY DISINTEGRATING TABLET YANG MENGANDUNG BAHAN AKTIF KOMPLEKS KAPTOPRIL-CYCLODEXTRIN YANG BERKUALITAS DAN DAPAT DITERIMA OLEH PASIEN SEHINGGA MENCAPAI EFEK TERAPI YANG MAKSIMAL DALAM PENGOBATAN JANTUNG

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Pada tahun terakhir ini sediaan obat terus dikembangkan dalam upaya untuk mencapai efek terapi yang optimal dan meningkatkan akseptabilitas. Salah satu obat yang terus dikembangkan tersebut adalah kaptopril. Kaptopril adalah suatu penghambat enzim konversi angiotensin (ACE) yang pertama ditemukan. Kaptopril bekerja dengan cara mengurangi pembentukan ACE sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron yang menyebabkan terjadinya ekskresi natrium dan air serta retensi kalium yang berakibat turunnya tekanan darah (Ganiswarna, 1995).

Sebagai obat antihipertensi, kaptopril perlu diformulasikan dengan tepat agar dapat maksimal memberikan efek terapi, khususnya bagi pasien yang mengalami kesulitan dalam menelan tablet konvensional dan kapsul gelatin keras seperti pasien pediatrik dan geriatrik (Dobetti, 2001). Salah satu formulasi yang dapat digunakan adalah dengan memformulasikan kaptopril dalam bentuk Orally Disintegrating Tablet (ODT) untuk memudahkan pasien menelan tablet yang dapat cepat terlarut dengan bantuan saliva (Pfister & Gosh, 2005; Dobetti, 2001). Selama satu dekade, permintaan akan Orally Disintegrating Tablet (ODT) meningkat yang mengakibatkan peningkatan secara signifikan akan kenyamanan pasien, selain itu Orally Disintegrating Tablet (ODT) memberikan keuntungan untuk pasien yang kesulitan dalam mengunyah (Bharawaj, 2010).

Karakteristik ODT yang ideal antara lain tidak memerlukan air minum untuk membantu penelanan, memiliki rasa yang enak, waktu disintegrasi kurang dari satu menit (5-40 detik), porositas tinggi, kerapuhan rendah, berat tablet rendah, tidak meninggalkan residu atau hanya dalam jumlah minimal setelah penggunaan secara oral, tidak sensitif terhadap kondisi lingkungan seperti kelembaban dan suhu, serta pabrikasi mudah dengan biaya rendah (Klancke, 2003; Kundu and Sahoo, 2008). Untuk membuat sediaan kaptopril dalam bentuk ODT, hal yang perlu diperhatikan adalah pemilihan bahan tambahan terutama bahan disintegran.

Ada beberapa metode yang dapat digunakan dalam pembuatan ODT yaitu: cetak langsung, moulding, freeze-drying (lyophilized), dan granulasi basah (Akina, 2005; Chang, 2000; Dobetti, 2001). Dosis penggunaan kaptopril kecil dan sifatnya stabil. Untuk bahan obat dengan dosis penggunaan yang kecil metode pembuatan juga perlu diperhatikan untuk mencegah hilangnya bahan aktif dan salah satu metode yang dapat digunakan adalah metode cetak langsung.

Sediaan ODT yang menggunakan kaptopril berasa pahit, oleh karena itu apabila menyatukannya langsung pada formula ODT maka sediaan yang dibuat tidak akseptabel. Dalam pengembangan produk

ini kaptopril akan dibentuk kompleks atau disebut Drug-Polymer Complex (DPC) dengan ?-cyclodextrin sehingga rasa pahit kaptopril dapat tertutupi, memberikan rasa nyaman dimulut atau dapat diterima oleh pasien. ODT kaptopril ini dibuat dengan menggunakan Crospovidone sebagai superdisintegran dan spray dried mannitol sebagai bahan pengisi yang memberikan rasa nyaman dimulut, terdispersi baik dalam air dan mempunyai kompresibilitas yang tinggi sehingga berpengaruh baik pada mutu fisik tablet. Superdisintegran dan sugar based excipients mempunyai peran yang penting dalam proses disintegrasi dan disolusi ODT yang dibuat dengan metode cetak langsung (Amin, 2006).

1.2. Rumusan Masalah

Bagaimana membuat Orally Disintegrating Tablet yang mengandung bahan aktif kompleks kaptopril- ?-cyclodextrin yang berkualitas dan dapat diterima oleh pasien sehingga mencapai efek terapi yang maksimal.

1.3. Tujuan

Mengembangkan produk Orally Disintegrating Tablet yang mengandung bahan aktif kompleks kaptopril- ?-cyclodextrin yang berkualitas dan dapat diterima oleh pasien sehingga mencapai efek terapi yang maksimal.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.

2.1. Tinjauan Tentang Kaptopril

Kaptopril merupakan antihipertensi golongan penghambat ACE yang mempunyai nama kimia 1-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-proline. Kaptopril mempunyai rumus molekul C9H15NO3S dengan berat molekul 217,3. Struktur Kimia Kaptopril ditunjukkan oleh gambar 2.1 (Sweetman, 2005).

Gambar 2.1 Struktur kimia Kaptopril (Sweetman, 2005)

Kaptopril berbentuk Kristal berwarna putih atau mendekati putih, sangat larut dalam air, dalam diklormetan dan metal alkohol. Larut dalam campuran alkali hidroksida. Larutan 2% dalam air memiliki pH 2,0 – 2,6 (Sweetman, 2005).

Kaptopril merupakan obat antihipertensi dan efektif dalam penanganan gagal jantung dengan cara supresi sistem rennin angiotensin aldosteron. Renin adalah enzim yang dihasilkan ginjal dan bekerja pada globulin plasma untuk memproduksi angiotensin I yang bersifat inaktif. “Angiotensin Converting Enzyme” (ACE), akan mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II yang bersifat aktif dan merupakan vasokonstriktor endogen serta dapat menstimulasi sintesa dan sekresi aldosteron dalam korteks adrenal. Peningkatan sekresi aldosteron akan mengakibatkan ginjal meretensi natrium dan cairan, serta meretensi kalium. Kaptopril bekerja dengan cara mengurangi pembentukan ACE sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron yang menyebabkan terjadinya ekskresi natrium dan air serta retensi kalium yang berakibat turunnya tekanan darah (Ganiswarna, 1995). Kaptopril adalah sulfihidryl yang mengandung ACE inhibitor. Kaptopril digunakan dalam pengobatan hipertensi, gangguan jantung, setelah infark miokardial dan dalam pengobatan diabetic nepropathy (Sweetman, 2007).

Dalam pengobatan hipertensi dosis awal 12,5 mg sehari dua kali melalui mulut, meningkat bertahap pada 2-4 minggu sampai terlihat adanya reaksi. Dosis pemeliharaan adalah 25-50 mg sehari dua kali dan normalnya tidak melebihi 50 mg sehari tiga kali. Jika pengobatan hipertensi dengan dosis tersebut belum terkontrol maka perlu pertimbangan lain untuk menambahkan obat lain atau dapat diganti dengan antihipertensi lain. Kaptopril diserap dengan cepat, bioavabilitasnya sekitar 60-75% di GIT dan konsentrasi puncak dalam plasma tercapai dalam waktu 1 jam. Absorpsi berkurang bila diberikan bersama makanan. Ikatan dengan protein plasma sekitar 30%. Masuk melalui plasenta dan ditemukan dalam ASI sekitar 1% dari konsentrasi darah maternal. Ekskresi terbesar terjadi di urin, 40-50% dalam bentuk tidak berubah, sisanya sebagai disulfida dan metabolit lain. Waktu paruh eliminasinya 2-3 jam tetapi akan meningkat dengan adanya kerusakan ginjal (Sweetman, 2007).

2.2. Tinjauan Tentang Orally Disintegrating Tablet

Orally Disintegrating Tablet adalah suatu sediaan padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat dengan pembawa yang sesuai yang terdisintegrasi dan terlarut secara cepat, biasanya hanya dalam beberapa detik sesaat setelah berada dalam mulut tanpa perlu dikunyah dan tanpa ada bantuan air (Brown, 2004). Orally Disintegrating Tablet juga dikenal dengan Fast-melt Tablet, Quickdissolving Tablet, Mouth-dissolving Tablet, Rapid-disintegrating Tablet atau Orodispersible Tablets. Tablet diletakkan diatas lidah, cepat terdispersi atau melarut dengan saliva dalam 10-45 detik (Joshi & Duriez, 2004 ; Pfister & Ghosh, 2005). Sediaan ini dapat digunakan untuk berbagai formulasi obat, antara lain obat-obat neuroleptik, kardiovaskular, analgesik, antihistamin, dan obat untuk disfungsi ereksi (Chang, 2000).

Kriteria ideal Orally Disintegrating Tablet antara lain (Kuchekar, 2003) :

Tidak membutuhkan air untuk menelan karena bahan obat akan terdisintegrasi dan terdisolusi dengan cepat di mulut hanya dalam waktu beberapa detik

2. Kompatibel dengan taste masking

Mudah dibawa

Memberikan rasa nyaman di mulut

Meninggalkan sedikit atau tidak ada residu di mulut setelah pemakaian

Rendahnya sensitivitas pada kondisi lingkungan seperti kelembaban dan suhu

Memberikan pelepasan bahan obat dalam jumlah besar

Memungkinkan pabrikasi menggunakan proses yang konvensional sehingga lebih ekonomis.

Adapun persyaratan Orally Disintegrating Tablet yang baik adalah memiliki waktu hancur kurang dari 1 menit, kerapuhan kurang dari 1% dan kekerasan 0,1 sampai 3 kP (Izza, 2004).

2.3. Tinjauan Tentang Metode Cetak Langsung

Cetak langsung merupakan metode pembuatan yang paling mudah untuk membuat tablet. Setelah dilakukan pencampuran sampai homogen, komponen formulasi dicetak dengan tekanan tertentu menjadi sediaan tablet. Keuntungan utama metode ini adalah rendahnya biaya produksi, metode ini tidak mahal karena menggunakan peralatan konvensional, lebih banyak macam bahan tambahan yang dapat digunakan dan proses produksi hanya dilakukan dalam beberapa tahap (Chang, 2000 ; Dobetti, 2001 ; Kuchekar, 2003); menghilangkan panas dan air selama proses, stabilitas, optimasi disintegran tablet (Agoes G, 2006).

Disintegran mempunyai peran yang penting dalam proses disintegrasi dan disolusi Orally Disintegrating Tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung. Waktu disintegrasi dipengaruhi oleh ukuran dan kekerasan tablet. Besar dan kerasnya tablet dapat membuat waktu disintegrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan metode pembuatan lainnya. Penambahan komponen dalam formula seperti bahan pembantu yang larut dalam air dan bahan effervescent dapat meningkatkan disintegrasi dan disolusi (Dobetti, 2001).

Ada beberapa hal yang perlu diperhatikan pada cetak langsung yaitu (Agoes G, 2006) :

1. Untuk meningkatkan disolusi menggunakan bentuk bahan aktif mikronize

2. Dalam pemilihan eksipien harus diperhatikan

3. Sifat alir harus sesuai

4. Homogenitas campuran sangat penting

5. Ketersesuaian antara formulasi dan variabel proses dapat mempengaruhi kompaktibilitas dan disolusi obat.

2.4. Tinjauan Tentang Bahan Tambahan

1.

2.

2.1.

2.2.

2.3.

2.4.

2.4.1. Cyclodextrin

Siklodekstrin merupakan suatu senyawa oligosakarida siklis yang terdiri dari setidaknya 6 unit D-(+)-glukopiranosa dengan ikatan a-1,4 (Challa et al., 2005). Siklodekstrin terdiri dari dua bagian, yaitu pusat rongga yang bersifat agak lipofilik dan bagian permukaan luar yang bersifat hidrofilik (Bekers et al., 1991; Loftsson et al., 2004). Struktur siklodekstrin alami ditunjukkan oleh gambar 2.2.

Gambar 2.2 Struktur ?-siklodekstrin (7 unit glukosa)

Keterangan:

R?, R? = H untuk ?-, ?- and ?-siklodekstrin alami

R?, R? = CH3 untuk metil siklodekstrin

R?, R? = CHOHCH3 untuk 2-hidroksietil siklodekstrin

R?, R? = CH2CHOHCH3 untuk 2-hidroksipropil siklodekstrin

Siklodekstrin merupakan suatu polimer monosiklik yang terdiri atas molekul-molekul glukosa. Molekulnya berbentuk seperti kerucut, dengan bagian dalam rongganya bersifat hidrofobik, sedang bagian luarnya bersifat hidrofilik karena banyaknya gugusan hidroksi. Kompleks inklusi pada umumnya terbentuk apabila suatu molekul atau sebagian gugusan molekul yang bersifat hidrofobik dari suatu senyawa obat masuk ke dalam rongga siklodekstrin (Kurozumi et al., 1975). Struktur kimia molekul siklodekstrin dan dalam bentuk toroidal dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.3 Struktur kimia molekul siklodekstrin (a) bentuk toroidal (b)

(Challa et al., 2005)

Siklodekstrin mempunyai bentuk molekul kerucut tidak sempurna (ujungnya terpotong) karena konformasi dari unit glukopiranosa yang bentuknya kursi. Gugus hidroksil berada pada bagian luar kerucut dengan gugus hidroksil primer yang merupakan sisa gula berada pada bagian tepi sempit kerucut dan gugus hidroksil sekunder pada tepi lebar. Pusat rongga terdiri dari rantai karbon dan atom oksigen yang memberikan lipofilisitas dari rongga tersebut (Loftsson et al., 2004).

Kompleks inklusi terbentuk jika ada molekul yang sesuai masuk secara keseluruhan atau sebagaian kedalam rongga tersebut. Secara umum, dalam larutan air, molekul hidrofobik memiliki afinitas yang lebih besar terhadap rongga siklodekstrin daripada molekul hidrofilik (Bekers et al., 1991).

a-, b-, g-siklodekstrin masing-masing terdiri dari 6, 7, dan 8 unit glukopiranosa. Turunan siklodekstrin yang menarik digunakan antara lain: turunan hidroksipropil b- dan g-siklodekstrin, metil-b-siklodekstrin, sulfobutileter b-siklodekstrin dan siklodekstrin bercabang misalnya glukosil-b-siklodekstrin (Loftsson et al., 2004). Sifat fisika kimia siklodekstrin dan beberapa turunannya dapat dilihat pada tabel 2.1.

Tabel 2.1 Siklodekstrin dan beberapa turunannya (Loftsson et al., 2004)

Siklodekstrin Rata-rata jumlah substituen per unit glucopy ranosa Berat molekul dalam Dalton (Da) Kelarutan dalam air (mg/ml), 25°C Diameter rongga

(Å)

?-CD - 972 145 14,5

?-CD - 1135 18.5 1,85

HP-?-CD 0.65 1400 >600 -

?-CD - 1297 232 23,2

HP-?-CD 0.6 1576 >500 -

2.4.2. Spray dried mannitol

Manitol mempunyai rumus molekul C6H14O6 dengan berat molekul 182,17. Manitol memiliki karakteristik serbuk kristal atau granul putih, Manitol dapat digunakan pada tablet cetak langsung dalam bentuk granular atau spray dried (Rowe et al., 2003). Struktur kimia mannitol dapat dilihat pada gambar 2.4

Spray dried mannitol (SDM) mudah larut dalam air (1 : 5 pada suhu 20ºC). Waktu hancur tablet yang menggunakan SDM lebih cepat daripada manitol atau sakarida lainnya dengan metode cetak langsung. SDM pada dasarnya dibuat dari kristal bentuk ?, tidak seperti tipe manitol lainnya yang dibuat dari bentuk ? sehingga mempunyai kecepatan alir optimum pada proses cetak langsung. Mempunyai kompresibilitas yang tinggi (indeks kohesi: 1500-2000). SDM mengalami perubahan bentuk karena fragmentasi ketika mendapat suatu tekanan, membentuk permukaan partikel yang baru dan menjadi tidak sensitif terhadap hilangnya kompresibilitas.dalam kaitan dengan penggunaan lubrikan hidrofobik yang berlebih. Struktur kimianya yang stabil, tidak higroskopis sehingga menjaga bahan aktif yang sensitif terhadap air dari degrasi dan tidak bereaksi dengan bahan aktif. Tidak membentuk reaksi maillard dengan kelompok amina seperti eksipien sakarida lainnya. SDM tidak berbau, berasa manis, memberi efek dingin di mulut, dan memberikan rasa yang enak dalam bentuk partikel kecil serta dapat digunakan sebagai bahan pengisi dengan konsentrasi 10 – 90%. Karena ukuran partikelnya kecil (75 – 150 µm) dapat mengalir bebas, mengurangi segregasi, dan mudah dicampurkan dengan bahan lainnya. (EPS, 2009; SPI Pharma, 2008).

2.4.3. Crospovidone

Crospovidon yang mempunyai rumus kimia 1-etenil-2-pirolidon homopolimer ini merupakan serbuk berwarna putih, mudah mengalir, tidak berasa, tidak berbau, dan higroskopis. Crospovidon disebut juga kollidon dengan rumus molekul [C6H9NO]n (Rowe et al, 2004). Struktur kimia crospovidon dapat dilihat pada gambar 2.5

Gambar 2.5 Struktur Kimia Crospovidon

Crospovidon praktis tidak larut dalam air dan pada kebanyakan pelarut organik. Crospovidon stabil pada penyimpanan di dalam wadah tertutup dan kondisi kering (Rowe et al, 2004).

Dalam formulasi, crospovidon terutama digunakan sebagai bahan disintegran dengan konsentrasi 2-5 %. Crospovidon merupakan disintegran terpilih pada kebanyakan formulasi ODT, baik yang dibuat dengan cetak langsung, maupun dengan granulasi basah (Kundu and Sahoo., 2008).

2.4.4. Avicel pH 102

Avicel atau selulosa mikrokristal merupakan selulosa yang terdepolimerasi sebagian yang didapat dari pemurnian. Selulosa mikrokristal memiliki karakteristik fisik berupa serbuk putih, tidak berbau, tidak berasa dan terdiri dari partikel-partikel yang porous. Sedikit larut dalam larutan 5% natrium hidroksida,

praktis tidak larut dalam air, pelarut asam dan kebanyakan pelarut organik. Fungsi dari avicel diantaranya sebagai adsorbent (20 – 90%), antiadheren (5 – 20%), disintegran (5 – 15%), pengisi atau pengikat tablet (20 – 90%). Inkompatibel dengan oksidator (Rowe et al., 2003). Struktur kimia Avicel PH 102 dapat dilihat pada gambar 2.6.

Gambar 2.6 Struktur kimia Avicel (Kibbe, 2000)

Mikrokristalin selulosa dapat digunakan sebagai pengisi kapsul dan tablet selain itu bisa sebagai disintegran (Rowe et al., 2003). Secara komersial, selulosa mikrokristal disebut avicel yang tersedia dalam berbagai ukuran partikel dan kandungan lengas yang berbeda sesuai dengan maksud dan tujuan pemakaian. Ada dua macam avicel yang banyak dipakai yaitu Avicel pH 101 yang berbentuk serbuk dan Avicel pH 102 yang berbentuk granul dan memiliki ukuran yang lebih besar. Avicel pH 101 dapat mempercepat proses pengeringan granul dan mengurangi resiko overwetting pada granulasi basah (Reier, 2000), sedangkan Avicel pH 102 lebih banyak dipakai sebagai bahan pembawa cetak langsung (Rowe et al., 2003).

Microcrystalline celulosa yang digunakan pada formula adalah Avicel pH 102. Avicel pH 102 memiliki ukuran partikel yang lebih besar dari Avicel pH 101 atau pH 103 serta memiliki moisture content yang kecil dan biasanya digunakan dengan bahan – bahan yang bersifat higroskopis (Kibbe, 2000).

2.4.5. Aspartam

Aspartam mempunyai nama kimia N-?-L-Aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester dengan rumus molekul C14H18N2O5 dan mempunyai berat molekul 294,31. Aspartam berupa serbuk kristal berwarna putih, hampir tidak berbau dan rasa manis yang kuat (Kibbe, 2000). Stuktur kimia aspartam dapat dilihat pada gambar 2.7.

Gambar 2.7 Struktur kimia aspartam (Pformulate, 2004)

Aspartam merupakan pemanis yang banyak dipakai dalam formulasi ODT, hal ini karena jumlah aspartam yang dibutuhkan untuk memberikan rasa manis dengan derajat yang di inginkan tidak terlalu besar sehingga sifat fisika kimia dari aspartam tidak begitu mempengaruhi terhadap karakteristik dari tablet yang dihasilkan. Aspartam mempunyai rasa manis 180 – 200 kali dari sukrosa. Tidak seperti pemanis lainnya, aspartam dimetabolisme tubuh dan mempunyai nilai nutrisi yaitu 1 g kurang lebih

sebanding dengan 17 kJ (4 kcal) (Kibbe, 2000). Pada umumnya kadar aspartam yang dapat digunakan sebagai pemanis sebesar 0,5 – 2% dari berat total tablet (EPS, 2009).

2.4.6. Aerosil (Cab-O-Sil)

Aerosil merupakan silika submikroskopik dengan ukuran partikel 15 nm, serbuk ringan, tidak berbau, tidak berasa, non-toksik, non-iritan, dan berwarna putih-kebiruan. Praktis tidak larut dalam pelarut organik, air dan asam, kecuali asam hidrofluorida, larut dalam larutan panas NaOH, membentuk dispersi koloid dengan air. Aerosil mempunyai rumus kimia SiO2 (BM = 60,08) (Rowe, 2006)

.

2.4.7. Magnesium stearat

Nama IUPAC dari magnesium stearat adalah magnesium oktadekanoat, mempunyai rumus molekul C36H70MgO4 dengan berat molekul 591,25 g/mol (Chemblink, 2008). Merupakan serbuk halus, putih dan voluminus, bau lemah khas, mudah melekat dikulit dan bebas dari butiran. Kelarutan magnesium stearat adalah tidak larut dalam air, dalam etanol dan dalam eter, sedikit larut dalam benzen dan etanol panas (95%). (Depkes RI, 1995; Rowe et al, 2003). Struktur kimia magnesium stearat dapat dilihat pada gambar 2.8.

Gambar 2.8 Struktur kimia magnesium stearat (Chemblink, 2008)

Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan atau pelincir kapsul dan tablet dengan konsentrasi antara 0,25% – 5%. Magnesium stearat inkompatibel dengan asam kuat, alkali, dan garam besi. Kelemahannya yaitu mempunyai sifat alir yang jelek dan serbuknya sangat kohesif. Bahan ini bersifat hidrofobik dan dapat menghambat proses disolusi obat (Kibbe, 2000).

Magnesium stearat akan melapisi granul dengan sifat hidrofobiknya sehingga efek lubrikasinya cukup baik dan granul dapat mengalir dengan baik dari hopper menuju ruang cetak tablet. Selain itu magnesium stearat juga memiliki fungsi sebagai antiadheren yang mencegah melekatnya granul atau tablet pada punch. Pada pemakaiannya jumlah magnesium stearat yang ditambahkan hendaknya sesedikit mungkin tetapi tetap dalam rentang kadar efektif dan waktu pencampurannya tidak terlalu lama karena dapat mempengaruhi waktu hancur tablet (Voight, 1984).

BAB III

FORMULASI

3.

3.1. Spesifikasi Produk

Spesifikasi produk Orally Disintegrating Tablet kaptopril yang akan dibuat diharapkan mempunyai spesifikasi sediaan seperti data dibawah ini :

Bentuk sediaan : Orally Disintegrating Tablet

Pemerian : Putih berbentuk tablet

Bahan aktif : Setara dengan 12,5 mg kaptopril

Rujukan : USP 32

Karakteristik fisika sediaan

bobot tablet : 150 mg

ketebalan : 3,3 – 3,5 mm

diameter : 6,5 – 7,0 mm

kekerasan : 0,5 – 2 kP

waktu hancur : < 30 detik (persyaratan ? 1 menit)

disolusi : ? 80% dalam waktu 20 menit

kerapuhan : 0,5% (persyaratan ? 1%)

Kemasan dan penandaan : kemasan dalam bentuk blister

Penyimpanan : terlindung dari cahaya, disimpan pada suhu 20 – 25ºC

3.2. Formula

Ukuran bets : 100.000 tablet

Tabel 3.1 Formula Captopril Orally Disintegrating Tablet (ODT)

No Bahan Fungsi Rentang penggunaan (%) Penggunaan (%) 1 tablet (mg) Jumlah per bets (kg)

1 Kompleks inklusi (*) Bahan aktif - - 49,5 4,95

2 ManitolBahan pengisi, pemanis 10-90 45,5 68,25 6,825

3 Aerosil Glidan 0,1-0,5 0,5 0,75 0,075

4 Avicel PH 102 Disintegran 5-15 6,5 9,75 0,975

5 Crospovidon Superdisintegran - 12 18 1,8

6 Aspartam Pemanis - 2 3 0,3

7 Mg stearat Lubrikan 0,25-5 0,5 0,75 0,075

(*) = kompleks inklusi mengandung campuran antara kaptopril dengan ?-siklodextrin dengan perbandingan kaptopril : ?-siklodextrin = 1 : 3.

Campuran tersebut setara dengan kaptopril 12,5 mg.

BAB IV

PRODUKSI

4.

4.1. Flow Chart Pembuatan

3.

4.

4.1.

4.1.1. Flow Chart Pembuatan kompleks inklusi

Gambar 4.1 Flow chart pembuatan kompleks inklusi

4.1.2. Flow Chart Pembuatan ODT

Gambar 4.2 Flow chart pembuatan ODT kaptopril dengan metode cetak langsung

4.2. In Process Control (IPC)

4.2.

4.2.1. Karakterisasi kompleks inklusi (Kandungan bahan obat kaptopril)

Sejumlah tertentu kompleks inklusi yang setara dengan captopril 12,5 mg dilarutkan dalam air suling. Larutan tersebut diukur pada panjang gelombang 211 nm, setelah itu didapat absorban untuk dapat diketahui kadar obatnya.

4.2.2. Penimbangan Bahan Aktif dan Bahan Tambahan

a. Kebenaran nama bahan aktif dan bahan tambahan

b. Kebenaran jumlah yang ditimbang

4.2.3. Pemeriksaan fisik bahan dan campuran

Laju aliran (g/detik) dan sudut istirahat (o)

Penentuan kecepatan alir campuran serbuk dilakukan dengan menggunakan corong gelas dan sebagai alat tambahan digunakan stopwatch dan jangka sorong. Awalnya campuran serbuk ditimbang 50 gram, kemudian dituang ke dalam corong dengan dasar lubang corong ditutup. Setelah itu tutup dasar corong dibuka, dan campuran serbuk dibiarkan mengalir melalui melewati corong. Waktu pengukuran dilakukan pada saat dibukanya lubang corong sampai seluruh serbuk keluar dari corong. Satuan kecepatan alir ditulis dengan satuan gram/detik. Pengukuran sudut diam dilakukan dengan mengukur tinggi serta jari-jari lingkaran atas timbunan serbuk (kerucut) yang terbentuk setelah pengaliran.

Sudut istirahat (?) : Arc Tan ? = tinggi puncak campuran serbuk

Jari-jari lingkaran

Tabel 4.1 Hubungan antara kecepatan alir dengan sifat alir (Aulton, 1988)

4.2.1. Kecepatan alir (g/s) Sifat alir

>10 Sangat baik

4 – 10 Baik

1,6 – 4 Sukar

<1,6 Sangat sukar

Tabel 4.2 Hubungan antara sudut istirahat dengan sifat alir (USP 32,2008)

Sudut istirahat (?) Sifat alir

25 – 30° Sangat baik

31 – 35° Baik

36 – 40° Cukup baik, tidak membutuhkan bantuan

41 – 45° Cukup baik, tetapi dapat terjadi kesulitan

46 – 55° Buruk, harus dilakukan vibrasi atau agitasi

56 – 65° Sangat buruk

>66° Amat sangat buruk

Penentuan bobot jenis nyata

Bobot jenis nyata ( ? nyata) adalah perbandingan massa terhadap volum dari sejumlah serbuk yang dituang bebas ke dalam suatu gelas ukur. Penentuan bobot jenis nyata dilakukan dengan cara sebagai berikut :

- Gelas ukur 100 ml ditimbang (W1 gram)

- Gelas ukur dengan serbuk sampai 100 ml ditimbang (W2)

- Hitung bobot jenis nyata dengan rumus di bawah ini:

Bobot jenis nyata = W2-W1 (gram)

100 ml

Penetuan bobot jenis mampat

Bobot jenis mampat adalah perbandingan massa terhadap volum setelah massa tersebut dimampatkan sampai volum tetap. Penentuan bobot jenis nyata dilakukan dengan cara sebagai berikut :

- Gelas ukur 100 ml ditimbang (W1 gram)

- Gelas ukur dengan serbuk sampai 100 ml ditimbang (W2)

- Gelas ukur yang berisi campuran serbuk diletakkan pada alat pengetuk (tapping machine) yang diatur dengan kecepatan 300 ketukan / menit. Awalnya, alat dijalankan hingga 500 ketukan dan dicatat volumnya (Va). Kemudian, alat dijalankan lagi hingga 750 ketukan dan dicatat volumnya (Va). Jika perbedaan antara Va dengan Va < 2% maka Va adalah volum mampatnya. Jika perbedaan Va dengan Va > 2% maka diulangi dengan 1250 ketukan sampai diperoleh perbedaan volum < 2% antara 2 volum berurutan (USP 30, 2007).

- Hitung bobot jenis mampat dengan rumus di bawah ini:

Bobot jenis mampat = W2-W1 (gram)

Va ml

4.2.2. Produk Ruahan

Keseragaman Kandungan Bahan Aktif dalam Tablet

Pengujian keseragaman kandungan dilakukan sesuai metode penetapan kadar bahan aktif sediaan dengan menggunakan HPLC. Pengujian ini memenuhi persyaratan apabila hasil yang diperoleh tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari jumlah yang tertera pada etiket dengan RSD ?6,0% (Depkes RI, 1995).

Organoleptis

Organoleptis tablet meliputi warna, bentuk dan rasa. Juga untuk memastikan tablet tidak mengalami kecacatan atau kerusakan yang mempengaruhi penampilan tablet.

Keragaman Bobot Tablet

Keseragaman bobot tablet diukur dengan mengambil secara acak 20 tablet setelah dikompresi setiap 30 menit, kemudian masing-masing tablet ditimbang dan dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Persyaratan RSD untuk bobot tablet 130 – 324 mg adalah 7,5% (Swamivelmanickam et al, 2010).

Kekerasan Tablet

Pemeriksaan kekerasan tablet menggunakan alat Erweka Hardness Tester dengan cara ambil 6 tablet, masing-masing diletakkan pada tempat yang tersedia pada alat tersebut dengan posisi tidur, alat diset kemudian tombol ditekan. Pada saat tablet pecah, angka yang terbaca pada layar digital dicatat. Persyaratan kekerasan untuk ODT adalah lebih dari 0,1 – 3 kP (Wanare et al, 2011).

Kerapuhan Tablet

Pemeriksaan kerapuhan tablet ODT dilakukan dengan alat Erweka Friabilitor. Pemeriksaan uji kerapuhan tablet dilakukan dengan cara diambil 10 tablet, kemudian dibersihkan satu persatu dengan menggunakan kuas. Tablet yang sudah dibersihkan tersebut ditimbang sekaligus dan ditimbang

beratnya. Masukkan kedalam alat friabilator tester, putar dengan kecepatan 25 putaran per menit selama 4 menit. Setelah 4 menit tablet diambil dan dibersihkan lagi dengan kuas satu per satu dan ditimbang sekaligus, dan dicatat beratnya. Pengurangan berat menunjukkan nilai kerapuhan tablet dan dinyatakan sebagai persen terhadap berat tablet mula-mula. Nilai kerapuhan tablet dianggap cukup baek bila 0,1 – 0,9% (Manivannan, 2009).

F (kerapuhan) = bobot yg hilang x 100%

bobot awal

Ketebalan Tablet

Pemeriksaan ukuran tablet dilakukan terhadap 10 tablet dengan alat mikrometer/jangka sorong dengan cara: Tablet diletakkan di tengah tengah tempat penjepit dalam posisi berdiri, kemudian ditekan dengan menggunakan pemutarnya, sehingga tablet tidak bergerak lagi. Skala menunjukkan tebal tablet dalam satuan millimeter.

Waktu pembasahan

Sepotong kertas tisu (10 cm) dilipat dua kali ditempatkan dalam cawan petri kecil (6,5 cm), untuk mensimulasikan kondisi lidah. 10 ml air yang mengandung metilen biru, pewarna larut dalam air, ditambahkan ke

cawan petri tersebut. Sebuah tablet dengan hati-hati ditempatkan pada permukaan kertas tisu. Waktu yang dibutuhkan air untuk mencapai permukaan atas dari tablet itu tercatat sebagai waktu pembasahan.

Waktu Hancur

Alat : Disintegration tester

Persyaratan : 5 – 30 detik (Manivannan, 2005)

Spesifikasi : < 30 detik

Media : Air Suling suhu 370C ± 2

Sampel : 6 tablet

Prosedur :

Diletakkan 1 tablet di setiap tabung yang terdapat di dalam keranjang disintegrasi dan tutup dengan disk. Tambahkan air 1 L dengan suhu 37 ± 2 °C ke dalam keranjang disintegrasi tersebut.

Dijalankan disintegration tester, keranjang disintegrasi digerakkan naik dan turun.

Pada akhir waktu pengujian, angkat keranjang disintegrasi, dan amati semua tablet.

Persyaratan : Semua tablet harus hancur/terdisintegrasi. Jika 1 atau 2 tablet tidak hancur, maka ulangi pengujian dengan tambahan 12 tablet. Persyaratannya adalah tidak kurang dari 16 dari 18 tablet harus hancur/terdisintegrasi (Depkes RI, 1995).

Uji disolusi

Uji disolusi tablet captopril ini dilakukan dalam kondisi :

Alat : tipe II (tipe basket)

Media : HCl 0,1 M

Sampel : 6 tablet

Prosedur :

Air dimasukkan ke dalam bak alat disolusi sampai tanda, dipasang labu disolusi dan diisi media disolusi sejumlah 900 mL. Ditentukan suhu, waktu dan kecepatan putaran basket alat uji disolusi yaitu pada 37 ± 0,5 oC selama 1 jam dengan kecepatan putaran basket 50 rpm. Setelah suhu stabil, tablet dimasukkan dan alat disolusi dijalankan. Sampling dilakukan pada menit ke 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 dan 50 dengan cara mengambil 10,0 ml larutan media disolusi. Untuk setiap kali selesai sampling dilakukan penambahan 10,0 ml larutan media disolusi yang baru. Larutan disampling dan disaring dengan membran filter Whatman no 41.

Diamati serapan tiap sampel dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang maksimum captopril, dan dihitung kadar captopril dalam larutan dengan nilai A (1%,1 cm). Cara perhitungan seperti pada poin 4.2.1.

Untuk memperoleh kadar captopril sebenarnya dalam sampel dengan memperhitungkan pengenceran 10,0 mL media disolusi setiap kali pengambilan sampel, maka kadar captopril dihitung dengan persamaan Wurster :

Cn = Cn’ + …………………………………………………. (4.1)

Dengan :

Cn = kadar captopril sebenarnya setelah dikoreksi (mg/L)

Cn’ = kadar captopril yang terbaca pada spektrofotometer (mg/L)

Cs = kadar captopril yang terbaca dari sampel sebelumnya (mg/L)

Hasil uji disolusi ditampilkan dalam bentuk profil disolusi captopril, dengan cara dibuat kurva dengan % captopril terlarut sebagai sumbu Y dan waktu sebagai sumbu X.

4.2.3. Produk Jadi

Uji kebocoran kemasan

Prosedur :

Masukkan blister yang sudah berisi tablet ke dalam chamber yang berisi Metilen Blue

Didiamkan 5 menit.

Diambil blister dari chamber, bersihkan bagian luar blister dari air.

Buka blister untuk mengetahui terjadi/tidaknya kebocoran.

Pemeriksaan secara visual

Cacat tampak yang terjadi pada proses pengemasan.

Penandaan.

Kebenaran jumlah per satuan kemasan.

BAB V

PENGEMBANGAN METODE ANALISIS

5.

5.1. Metode Analisis

Penetapan kadar tablet captopril (USP 32) :

1. Persiapan (catatan : larutan captopril disulfida harus terlindung dari paparan udara dan hanya boleh digunakan selama 8 jam setelah preparasi).

Persiapan larutan standar

Larutkan sejumlah tertentu captopril standar dan sejumlah captopril disulfida standar dengan menggunakan fase gerak untuk mendapatkan larutan dengan konsentrasi 1 mg per ml dan 0,05 mg per ml.

Persiapan larutan uji

Ambil 20 tablet, gerus ad halus, masukkan labu erlenmeyer, tambahkan fase gerak hingga setengah kapasitas erlenmeyer, sonifikasi selama 15 menit. Larutkan dengan fase gerak, kocok dengan shaker selama 15 menit, dan saring. Larutkan secara kuantitatif dengan menggunakan fase gerak hingga diperoleh larutan dengan konsentrasi 1 mg per ml.

Persiapan larutan kesesuaian sistem

Larutkan sejumlah tertentu captopril standar dan sejumlah captopril disulfida standar dengan menggunakan fase gerak untuk mendapatkan larutan dengan konsentrasi 1 mg per ml dan 0,05 mg per ml.

Persiapan sistem kromatografi

Fase gerak

Siapkan larutan yang mengandunag 550 ml metanol, 450 ml air, dan 0,50 ml phosporic acid.

Sistem kromatografi

Menggunakan HPLC dengan kolom 4,6 mm x 25 cm yang mengandung packing L1 dengan 15% muatan hidrokarbon. Kecepatan alir 1 ml per menit dan deteksi dilakukan pada panjang gelombang 220 nm.

2. Prosedur

Penentuan kesesuaian sistem

Suntikkan secara terpisah sejumlah volum 20 µl larutan kesesuaian sistem dan larutan uji ke dalam HPLC, diukur respon puncak utama.

Hasil yang diinginkan waktu retensi relatif 0,5 untuk captopril dan 1,0 untuk captopril disulfida; resolusi (R) captopril dan captopril disulfida tidak kurang dari 2,0; dan RSD tidak lebih dari 2,0%.

Penetapan kadar

Suntikkan secara terpisah sejumlah volume 20 µl larutan standar dan larutan uji kedalam HPLC, diukur respon puncak utama. Hitung prosentase kadar kaptopril pada tablet dengan rumus :

(ru / rs) x (Cs / Cu) x 100

Dimana Cs adalah konsentrasi captopril dalam larutan standar dalam mg per ml; Cu adalah konsentrasi nominal kaptopril dalam larutan sampel dalam mg per ml; ru dan rs adalah perbandingan respon puncak captopril dalam larutan uji dan larutan standar.

5.2. Persyaratan / Parameter Verifikasi

Persyaratan/parameter verifikasi pada penentuan kadar dalam tablet meliputi antara lain (USP) diantaranya : Linieritas, Akurasi, Presisi.

5.

5.1.

5.2.

5.2.1. Linieritas

Linieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range yang diberikan) dari suatu metode analisis untuk memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar) analit dalam sampel atau suatu metode yg harus diuji untuk membuktikan adanya hubungan linier antara konsentrasi analit dan respon detektor.

Linieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan konsentrasi berbeda. Dibuat garis regresi peak terhadap konsentrasi. Kriteria penerimaan yang diterima jika nilai r2 > 0,99 atau Vxo < 5%.

5.2.2. Akurasi

Akurasi adalah ukuran menunujukkan derajat keterdekatan hasil análisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Akurasi dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) analit yang ditambahkan. Metode akurasi ditetapkan dengan menghitung recovery dari 3 konsentrasi yang berbeda 80%, 100% dan 120% dari label, masing – masing kadar dilakukan replikasi sebanyak 6 kali.

% recovery dihitung dengan cara:

Akurasi dihitung untuk tiga hari yang berbeda, dihitung rata-rata % recoverynya. Persyaratan % recovery = 98–102% dengan persyaratan % KV< 2%.

5.2.3. Presisi

Uji bertujuan untuk mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Presisi dapat dinyatakan sebagai repeatability (keterulangan) atau reproducibility

(ketertiruan) dan intermediate precision. Repeatability dinyatakan dengan nilai Simpangan Baku Relatif (SBR) dari 6 kali replikasi pada masing-masing tingkat konsentrasi. Kriteria penerimaan SBR < 2%.

Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan 3 tingkat konsentrasi yaitu 80%, 100%, dan 120%. Presisi dilakukan dengan metode hari yang sama dan hari yang berbeda. Larutan sampel dipreparasi dan direplikasi 6 kali dari sisa larutan stok. Untuk pengujian pada hari yang sama, konsentrasi dari ondansetron HCl diukur 3 kali dengan interval waktu satu jam. Untuk pengujian pada hari yang berbeda, konsentrasi diukur pada tiga hari yang berbeda.

BAB VI

UJI STABILITAS

6.

6.1. Tujuan

Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Selain itu, uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk.

6.2. Pelaksanaan

Uji stabilitas yang dilakukan terdiri atas 2 macam, yaitu :

a. Real Term

Sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan test setahun sekali sampai batas shelf-life time. Minimal dilakukan 3 batch produksi.

b. Accelerated test (tes dipercepat)

Accelerated test dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : tiga titik 0, 3, 6 bulan)

6.3. Tes Material

Material yang dilakukan tes adalah blister PVC sebab tablet ODT captopril dikemas dalam blister PVC, tiap blister berisi 10 tablet.

Tabel 6.1 Sampel Uji Stabilitas

Batch No. Packaging type Kondisi/periode penyimpanan

001

002

003

PVC Blister

PVC Blister

PVC Blister

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

6.4. Rencana Uji

Sampel yaitu blister PVC ditempatkan dalam 2 stability chamber yang berbeda dan disimpan pada kondisi berikut :

Tabel 6.2 Kondisi Uji Stabilitas

Kondisi Chamber Interval sampling

Real time

30oC/75% RH

Bulan ke 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, dan 36

Accelerated

40oC/75% RH

Bulan ke- 0,1, 3, 6

6.5. Pengujian dan Kriteria Pengujian

QC bertanggung jawab untuk melakukan uji stabilitas terhadap produk jadi dengan menggunakan kondisi penyimpanan dan metode pengujian yang sudah valid. Stability sampel diletakkan dalam stability chamber maksimal 3 bulan setelah diproduksi. Pengujian sampel maksimal selesai dalam 30 hari setelah pengambilan sampel. Pengujian yang dilakukan terhadap sampel adalah sebagai berikut :

1. Pengujian fisik

- Penampakan fisik : warna, bau dan rasa

- Kekerasan

- Kerapuhan

- Disintegrasi / Waktu hancur

- Disolusi

- Kandungan air (Water content)

2. Kandungan bahan aktif :

- Captopril

6.6. Jumlah Sampel

6.

6.1.

6.2.

6.3.

6.4.

6.5.

6.6.

6.6.1. Accelerated Test

Appearance : 0* tablet

Kekerasan : 10 tablet

Kerapuhan : 50 tablet

Disintegrasi : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)

Disolusi : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)

Water content : 10 tablet

Kand.Bahan Aktif : 10 tablet

Jumlah total : 116 tablet àdibulatkan menjadi 120 tablet

Frekuensi Sampling : 4 kali

Maka jumlah yang dibutuhkan :

= 4 x 120 tablet

= 480 tablet

= 48 blister (@blister 10 tablet)

= 8 box (@box 6 blister)

6.6.2. Realtime Condition Test

Pemerian : 0* tablet

Water Content : 10 tablet

Disintegrasi : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)

Disolusi : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)

Kand.Bahan Aktif : 10 tablet

Kekerasan : 10 tablet

Kerapuhan : 50 tablet

Jumlah total : 116 tablet àdibulatkan menjadi 120 tablet

Frekuensi Sampling : 8 kali

Maka, jumlah yang dibutuhkan :

= 8 x 120 tablet

= 960 tablet

= 96 blister (@blister 10 tablet)

= 16 box (@box 6 blister)

Sehingga total sampel yang digunakan dalam uji stabilitas ini sebanyak :

= 8 box + 16 box

= 24 box

Keterangan * : tablet observasi merupakan tablet yang teralokasi pada test-test yang lain.

BAB VII

UJI BIOAVAILABILITAS DAN UJI BIOEKIVALENSI

7.

Produk Orally Disintegrating Tablet (ODT) ondansetron HCL merupakan produk obat “copy” yang membutuhkan standar mutu yang antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat inovator sebagai produk pembanding (reference product) yang merupakan baku mutu. Dari sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification System = BCS) untuk ondansetron HCL termasuk kelas 1 dengan kelarutan dan permeabilitas yang tinggi. Untuk ODT ondansetron HCL dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding) yaitu dengan memakai beberapa titik waktu pengambilan sampel. Pada uji ini, yang dibandingkan adalah karakteristik disolusi dan profil disolusi dari sediaan uji dengan sediaan pembanding (produk inovator) dilakukan sebagai berikut :

1. Biopharmaceutic Classification System (BCS)

Tabel 7.1 Klasifikasi Biopharmaceutic Classification System (BCS)

Kelas Kelarutan Permeabilitas Keterangan

1 Tinggi Tinggi - produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau;

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding

2 Rendah Tinggi - produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pem-banding (juga berlaku jika disolusi < 10% pada salah satu pH)

3 Tinggi Rendah - produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan ;

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau permeabilitas salu-ran cerna

4 Rendah Rendah

Persyaratan untuk zat aktif yang mempunyai kelarutan tinggi, jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam < 250 ml media air pada kisaran pH 1,2 – 6,8 pada suhu 37 ± 1ºC. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo. Sedangkan untuk kelarutan zat aktif dalam usus tinggi ,jika absorpsi pada manusia > 85 % dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.

2. Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

- disolusi sangat cepat :

Jika > 85% dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu < 15 menit dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75 rpm jika terjadi coning) dalam volume < 900 ml masing-masing media berikut : larutan HCl pH 1.2; bufer asetat pH 4.5; dan buffer fosfat pH 6.8.

- disolusi cepat :

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit.

3. Profil disolusi (dari produk obat)

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5 (bufer sitrat) dan pH 6.8 (bufer fosfat). Waktu pengambilan sampel pada: 10, 15, 30, 45 dan 60 menit. Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis.

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan (f2) yang dihitung dengan persamaan berikut :

Keterangan :

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T = test)

Nilai f2 50 atau lebih besar (50–100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi kedua kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi kedua produk. Jika produk ”copy” dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan.

Disamping itu harus ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi absorpsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas. Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.

BAB VIII

KEMASAN

8.

9.

9.1. Kemasan Primer

9.2. Kemasan Sekunder

BAB IX

REGISTRASI

Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan POM. Registrasi dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra-registrasi dan penyerahan berkas registrasi. Data dan segala sesuatu yang berhubungan dengan penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaannya oleh Kepala Badan POM.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

15.1. Pra-Registrasi

Pra-registrasi adalah prosedur registrasi yang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori 1, kategori 2, kategori 3, kategori 4, kategori 5, kategori 6, kategori 7. Sediaan yang dikembangkan dalam hal ini adalah produk registrasi obat dengan komposisi lama dalam bentuk sediaan baru atau kekuatan baru (kategori 2). Pengajuan pra-registrasi disertai dengan penyerahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat.

Dokumen pra-registrasi terdiri dari:

I. Dokumen Teknis

Obat baru terdiri dari:

Ringkasan produk yang didaftarkan

Ringkasan data ilmiah yang dilengkapi dengan referensi yang menunjang

Dokumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi

Informasi produk dari negara acuan dalam bahasa inggris

Nama, alamat/negara dari industri yang terlibat dalam pembuatan zat aktif dan obat jadi

Informasi tentang zat tambahan yang berasal dari hewan (bila ada)

CoA bahan baku zat aktif dan obat jadi

Protokol dan data hasil uji stabilitas zat aktif dari produk biologi

II. Dokumen Administratif

- Izin industri farmasi atau Surat Persetujuan Penanaman Modal Asing

- Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) untuk bentuk sediaan yang didaftarkan.

15.2. Registrasi

Pengajuan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi dan disket disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan pendaftaran, dan hasil pra registrasi. Formulir registrasi atau disket disediakan oleh Direktorat Penilaian Obat dan Produk Biologi. Pendaftar diwajibkan membayar biaya evaluasi. Biaya evaluasi sesuai dengan Ketentuan Peraturan Pemerintah tentang Tarif Atas Jenis Penerimaan Negara Bukan Pajak (PNBP) yang berlaku pada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Untuk keperluan evaluasi mutu, pendaftar harus menyerahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian zat aktif dan obat dimaksud. Pengecualian untuk obat copy, penyerahan obat dan bahan baku pembanding adalah apabila diperlukan. Pelaksanaan penyerahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri oleh Kepala Badan POM.

15.3. Berkas Registrasi

Berkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen penunjang. Dokumen administratif merupakan yang harus dilengkapi untuk registrasi obat. Dokumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu; dokumen uji pre klinik yang menggambarkan farmakodinamik, farmakokinetik maupun toksisitas yang aman, sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik; dan dokumen uji klinik harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara meyakinkan dan matriks laporan uji klinik.

Formulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan yang meliputi etiket, dus/bungkus luar, strip/blister, catch cover, ampul/vial, dan kemasan lain sesuai ketentuan tentang pembungkusan dan penandaan yang berlaku, yang merupakan rancangan kemasan obat yang akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan warna dan brosur yang merupakan informasi mengenai obat.

Informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan kemasan sesuai dengan Lampiran 14 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Informasi minimal yang harus dicantumkan dalam brosur adalah sesuai dengan Lampiran 15 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

Untuk registrasi baru, berkas yang diserahkan terdiri dari disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, Formulir C2, Formulir C3, Formulir D dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori sesuai Lampiran 16 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang telah ada Standar Informasi Elektronik (STINEL), terdiri

atas diket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B2 1-13, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2 14, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, dan Formulir D. Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang belum ada STINEL terdiri atas disket yang telah didisi sesuai data pada Formulir A, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir C1, dan Formulir D. Untuk registrasi variasi, berkas yang diserahkan terdiri atas disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir dan dokumen penunjang registrasi variasi untuk masing-masing kategori.

15.4. Pengisian Formulir

Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; penandaan obat bebas/bebas terbatas harus menggunakan bahasa Indonesia; penandaan obat khusus ekspor sekurang-kurangya menggunakan bahasa Inggris. Pedoman pengisian formulir registrasi sesuai Lampiran 19 sedangkan dalam pengisian formulir registrasi penulisan zat aktif dan zat tambahan sesuai dengan Lampiran 20 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

BAB X

PEMBAHASAN

BAB XI

KESIMPULAN DAN SARAN

7.

8.

8.1.