Nutrisi dan penyakit Alzheimer: Peran merugikan dari diet karbohidrat tinggi

ABSTRAK

Penyakit Alzheimer adalah penyakit yang merusak yang baru-baru ini kenaikan tingkat insiden memiliki implikasi yang luas untuk meningkatnya biaya perawatan kesehatan. Uang dalam jumlah besar penelitian saat ini sedang diinvestasikan dalam mencari penyebab, yang sesuai dengan kemajuan dalam memahami perkembangan penyakit. Dalam tulisan ini, kami menyoroti bagaimana kelebihan karbohidrat makanan, terutama fruktosa, bersama kekurangan relatif dalam lemak makanan dan kolesterol, dapat menyebabkan perkembangan penyakit Alzheimer. Langkah pertama dalam patofisiologi penyakit ini diwakili oleh glycation end canggih-produk dalam protein plasma penting berkaitan dengan lemak, kolesterol, dan transportasi oksigen. Hal ini menyebabkan kekurangan kolesterol dalam neuron, yang secara signifikan mengganggu kemampuan mereka untuk berfungsi. Seiring waktu, respon kaskade menyebabkan sinyal glutamat gangguan, peningkatan kerusakan oksidatif, disfungsi mitokondria dan lisosom, peningkatan risiko terhadap infeksi mikroba, dan, pada akhirnya, apoptosis. Penyakit neurodegenerative lain berbagi banyak properti dengan penyakit Alzheimer, dan mungkin juga karena sebagian besar untuk ini penyebab yang sama.

Introduction and backgroun

Telah mapan bahwa otak pasien dengan penyakit Alzheimer (AD) ditandai oleh penumpukan plak yang mengandung tanda tangan yang berlimpah dari protein amiloid-β (Aβ) [1]. Akibatnya, ratusan juta dolar penelitian saat ini sedang diinvestasikan oleh industri farmasi untuk menemukan dan menguji obat yang mengganggu sintesis Aβ. Asumsinya adalah bahwa, dengan mengurangi pasokan Aβ, plak membangun-upwould akan dilemahkan, dan ini mungkin mencegah atau menunda proses penyakit.

Eli Lilly baru-baru ini mendirikan dua panjang-termPhase percobaan III dari obat baru yang menjanjikan, Semagacestat, yang telah terbukti mengganggu sintesis Aβ. Namun, uji coba ini tiba-tiba terhenti pada bulan Agustus, 2010 karena bukti yang jelas bahwa mereka menyebabkan kerusakan dipercepat dalam kognisi pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan plasebo-kontrol berbasis [2]. Ada kemungkinan bahwa alasan kegagalan mungkin intervensi terlambat, karena fakta bahwa biomarker diusulkan untuk diagnosis dini [3,4] saat ini tidak digunakan dalam praktek klinis. Hal ini juga mungkin terjadi bahwa obat ini tidak cukup spesifik untuk Aβ, dan obat lain dengan target yang lebih spesifik mungkin tarif lebih baik. Namun, dapat dibayangkan (seperti yang kita akan berpendapat) bahwa Aβ memainkan peran protektif sebelum menyerah kepada kristalisasi dan curah hujan ke plak.

Eli Lilly baru-baru ini mendirikan dua panjang-termPhase percobaan III dari obat baru yang menjanjikan, Semagacestat, yang telah terbukti mengganggu sintesis Aβ. Namun, uji coba ini tiba-tiba terhenti pada bulan Agustus, 2010 karena bukti yang jelas bahwa mereka menyebabkan kerusakan dipercepat dalam kognisi pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan plasebo-kontrol berbasis [2]. Ada kemungkinan bahwa alasan kegagalan mungkin intervensi terlambat, karena fakta bahwa biomarker diusulkan untuk diagnosis dini [3,4] saat ini tidak digunakan dalam praktek klinis. Hal ini juga mungkin terjadi bahwa obat ini tidak cukup spesifik untuk Aβ, dan obat lain dengan

target yang lebih spesifik mungkin tarif lebih baik. Namun, dapat dibayangkan (seperti yang kita akan berpendapat) bahwa Aβ memainkan peran protektif sebelum menyerah kepada kristalisasi dan curah hujan ke plak.

Di otak, sel-sel utama dalam respon imun bawaan yang mikroglia yang, seperti makrofag jaringan lainnya, berpartisipasi dalam perbaikan dan resolusi proses setelah infeksi atau cedera yang normal untuk memulihkan jaringan homeostasis. Sel-sel ini sering ditemukan dekat neuron yang rusak dan deposito plak Aβ. Tidak jelas apakah peran mereka merugikan atau positif, karena nampaknya mereka bisa menghilangkan agregat Aβ melalui fagositosis, tetapi mereka juga dapat berkontribusi pada kematian sel neuron terdekat dengan melepaskan sitokin neurotoksik dan protease. Beberapa upaya penelitian telah diarahkan pada ide untuk menemukan cara untuk menghambat mikroglial-diinduksi neuron mati sambil menghindari mengganggu peran mereka dalam Aβ izin [5]. Dalam percobaan dengan mikroglia berbudaya, hormon stres, norepinefrin, telah menunjukkan beberapa janji dalam menganggap [6,7]. Namun, perlakuan semacam ini kemungkinan akan menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan.

1.1. Awal penyakit AlzheimerBeberapa peneliti telah mengarahkan energi mereka menuju pemahamantahap sangat awal AD, penalaran bahwa setiap cacat munculdini cenderung lebih relevan dengan penyebab yang sebenarnya. iniUpaya itu telah membuahkan hasil dalam setidaknya dua arah terkait.

• Beberapa peneliti telah mencatat korelasi yang kuat antara insulinresistensi di otak dan AD awal, menunjukkan bahwa AD mungkindianggap sebagai gangguan neuroendokrin dari otak atau apa yang disebut "jenis3 diabetes "[8,9].• Orang lain telah mencatat sebuah asosiasi AD dengan mitokondriadisfungsi [10]. Sebuah cacat genetik mitokondria di Kompleks Igen dikaitkan dengan minoritas kecil (2%) dari kasus AD.

Ini adalah cacat thatmitochondrial penting, khususnya di Kompleks I,telah ditemukan untuk hadir dalam semua penyakit neurodegenerative besar, bukan hanya AD, tetapi juga penyakit Parkinson [11], dan amyotrophic lateralsclerosis (ALS) [12,13]. Disfungsi mitokondria mengarah ke duaKondisi merusak: ATP cukup untuk bahan bakar energi sel perludan kerusakan oksidatif akibat berlebihan spesies oksigen reaktif (ROS).

1.2. Hubungan antara kolesterol, apoE, dan AD

Otak hanya mewakili 2% dari total massa tubuh, tetapi berisi25% dari total kolesterol [14]. Kolesterol diperlukan di mana-mana diotak sebagai antioksidan, insulator listrik (untuk mencegahion kebocoran), sebagai perancah struktural untuk jaringan saraf, danfungsional komponen semua membran. Kolesterol juga digunakan dalampembungkus dan pengiriman sinaptik dari neurotransmitter. Hal ini jugamemainkan peran penting dalam pembentukan dan fungsi sinapsis

di otak [15] (Gambar 1).

Varian genetik yang paling terkenal mengarah ke peningkatan risikoAD adalah apolipoprotein E-4 (apoE-4) [16]. Dengan demikian, tampaknya logis bahwaPeran fungsional apoE ini akan memberikan informasi yang berguna terhadapmengungkap penyebab untuk AD. Para apolipoproteins memainkan peran pentingdalam pengiriman lemak, kolesterol, dan antioksidan dari hati untuk semuasel-sel tubuh, melalui basedmechanisms reseptor-spesifik dalam plasmamembran. Hanya dua apolipoproteins yang diketahui ada dicairan cerebrospinal: apoE dan Apo-A1 [17,18]. Astrosit mengkhususkansel-sel glia yang melimpah di otak, di mana peran penting merekaberpusat pada perawatan dan memberi makan neuron. ApoE disintesis dalam jumlah besarjumlah oleh astrosit, yang memungkinkan mereka untuk mengekstrak isiintermediate-density lipoprotein (IDL) dan low-density lipoprotein(LDL) partikel tiba dari aliran darah.

Ini telah lama berpikir bahwa darah otak penghalang (BBB)mencegah pengangkutan lipid dari aliran darah ke neurondi otak [19]. Namun, kini telah menunjukkan secara meyakinkan bahwaada mekanisme untuk mempromosikan transportasi LDL utuh seluruh BBBmelalui mekanisme dimediasi reseptor LDL-dalam astrosit [20]. Selain itu,astrosit dapat bertindak untuk meningkatkan tingkat LDL seperti transcytosisketika mereka lipid miskin. Oleh karena itu, astrosit mampu memperolehkolesterol, lemak, dan antioksidan langsung dari LDL dalam aliran darah.Telah terbukti bahwa alel ApoE-4 dikaitkan denganmengurangi penyerapan kolesterol oleh astrosit dalam hippocampus [21].Cacat serapan LDL, seperti yang terlihat dalam kasus alel apoE-4, akanlogis menyebabkan penurunan dalam ketersediaan nutrisi diastrosit, dan karenanya dalam ketersediaan mereka untuk neuron (Gbr. 2).

Orang dengan alel ApoE-4 cenderung memiliki LDL serum yang tinggi. di1998, sebuah tim peneliti [22] membahas pertanyaan apakahtingkat kolesterol tinggi mungkin upaya pada bagian daritubuh untuk menyesuaikan tingkat miskin serapan kolesterol dalam otak. merekamempelajari 444 pria antara 70 dan 89 tahun pada waktu itu, untuk siapaada ada catatan ekstensif kadar kolesterol dating kembali kebeberapa dekade yang lalu. Paling signifikan, kadar kolesterol turun untukpria yang mengembangkan AD sebelum gejala menunjukkan mereka AD. itupenulis menyarankan bahwa kolesterol tinggi mereka mungkin telah menjadiMekanisme perlindungan terhadap AD. Memang, kadar kolesterol tinggiberkorelasi positif dengan umur panjang pada orang di atas 85 tahun [23],dan dalam beberapa kasus telah terbukti berhubungan dengan lebih baikfungsi memori [24] dan demensia berkurang [25].

Banyak bukti menunjukkan bahwa cacat dalam metabolisme kolesteroldi otak dapat memainkan peran penting dalam AD. Secara signifikan,cairan serebrospinal pasien AD secara substansial habis dalamlipoprotein, kolesterol, trigliserida, dan asam lemak bebas, dibandingkandengan kontrol cocok [26]. Seiring dengan menipisnya kolesterol dantrigliserida, kandungan asam lemak cairan cerebrospinal berkurangfaktor yang mengkhawatirkan dari 6.

Salah satu peran penting dari kolesterol adalah untuk menyebabkan lipoproteindalam membran sel untuk berkemas ke dalam konfigurasi molekul ketat [27],sehingga asam lemak dilindungi dari paparan kedua oksidatifkerusakan dan patogen invasif. Neuron di otak ADterpajan terhadap jumlah berlebihan glutamat sertahidrogen peroksida dan radikal hidroksil karena cacat mitokondria.Dengan cukup pasokan asam lemak untuk memperbaiki kerusakan pada cellwall,mereka juga akan menjadi rentan terhadap penetrasi oleh patogenmikroba [28].

Studi populasi terbaru telah mengkonfirmasi hubungan antarakolesterol darah yang rendah serum dan kedua demensia dan Parkinsonpenyakit. Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2007 dibandingkan tiga populasi lansiakelompok: subyek dengan demensia, subyek dengan depresi, dankontrol [29]. Mereka menemukan bahwa orang-orang dengan demensia dan depresimemiliki kadar kolesterol secara signifikan lebih rendah dibandingkan serum kontrol.Studi lain melihat penyakit Parkinson kalangan orang tuamenunjukkan bahwa mereka dengan LDL terendah memiliki 3,5 kali risikoPenyakit Parkinson dibandingkan dengan mereka dengan LDL serum tertinggitingkat [30].

2. Alzheimer Penyakit: efek dari paparan lama untukglukosa dan agen pengoksidasi

Membran sel membutuhkan perawatan yang konstan untuk memperbaiki dan menggantimereka lemak dan kolesterol selanjutnya terhadap kerusakan oksidatif. yang kuatpengaruh Keys Ancel [31], dimulai pada tahun 1960, telah menyebabkan dietmenghindari lemak dan kolesterol bersama dengan terlalu bersemangat resepdari mengurangi kolesterol obat selama dekade yang sama di manatelah terjadi peningkatan prevalensi paralel dalam AD. Meskipun ini epidemiologikebetulan bukan bukti, memberikan bobot yang mendasaripenelitian yang menunjukkan kemungkinan adanya hubungan antara kolesterol dan deplesiKegagalan neuronal [32].

Proses mungkin dimulai dengan perkembangan cacat dalampasokan dari kolesterol dan lemak untuk neuron, maju ke ekstensifoksidatif kerusakan, cacat mitokondria, dan pergeseran metabolisme

terhadap pemanfaatan sumber selain glukosa dan meminimalkan mitokondriaKeterlibatan. Pada tahap akhir, neuron tidak dapat lagi mengirimkansinyal efektif, dan apoptosis merupakan pilihan terbaik untuk menghindari kerusakantetangga sel.

Proses mungkin dimulai dengan perkembangan cacat dalampasokan dari kolesterol dan lemak untuk neuron, maju ke ekstensifoksidatif kerusakan, cacat mitokondria, dan pergeseran metabolismeterhadap pemanfaatan sumber selain glukosa dan meminimalkan mitokondriaKeterlibatan. Pada tahap akhir, neuron tidak dapat lagi mengirimkansinyal efektif, dan apoptosis merupakan pilihan terbaik untuk menghindari kerusakantetangga sel.

Sebuah peran penting dimainkan oleh astrosit, sel-sel glial yang memasokkolesterol dan lemak untuk neuron. Sebuah konsekuensi dari paparan berlebihglukosa dan agen pengoksidasi dapat menyebabkan kerusakan awal akibatglikasi dan oksidasi apoE di astrosit. Kaskade berikutnyadimulai dengan cacat dalam transmisi sinyal saraf, majudisfungsi mitokondria, resistensi insulin, dan peningkatansintesis Aβ. Peran ganda Aβ adalah untuk berdiri di untuk kolesterol danuntuk mengarahkan manajemen energi dari mitokondria terhadapsolusi sitoplasma alternatif, dalam rangka untuk mengurangi oksidatif potensialdan glycation kerusakan protein aktif dan membran. begitu sajamasalah meningkat, neuron pada akhirnya tidak dapat berfungsi dalam nyadimaksudkan peran (neurotransmisi) tanpa memaparkan dirinya sendiri dantetangga neuron dan sel glial ke tingkat yang sangat tinggioksidatif agen. The mikroglia kemudian akan memprogram cacatneuron untuk kematian sel. Pada saat ini, proteasome dan lisosomsistem biasanya telah begitu ireversibel rusak oleh oksidatifeksposur dan generasi ATP cukup bahwa sel mengalamiapoptosis. Sebuah warisan puing-puing protein kompleks yang tersisa di tempat.

2.1. Glycation end-produk canggih menghambat pasokan kolesterol danlemak untuk neuron

Pola makan tinggi karbohidrat olahan dan rendah lemak hasil dalamcepat kenaikan kadar glukosa darah setelah makan. Seiring waktu, ini mungkinmenyebabkan resistensi insulin dan diabetes [33]. Serum protein yangterkena tingkat tinggi glukosa menjadi cacat karena prosesdisebut glycation, yang mengakibatkan munculnya berbagai kelompokdimodifikasi protein yang dikenal secara kolektif sebagai endproducts glikasi maju(AGEs). Fruktosa, gula semakin digunakan di diprosesmakanan, juga karena kendala ekonomi, diperkirakan sepuluhkali lebih reaktif daripada glukosa dalam glycation merangsang [34]. Denganluas ketersediaan sirup jagung fruktosa tinggi sebagai pemanis sebuah

agen, diet Barat dikaitkan dengan risiko lebih tinggi AGEkerusakan protein. Hemoglobin A1c, protein serum yang tingkatadalah tes darah standar untuk diabetes, adalah produk USIA prototipikal.

Fruktosa jauh lebih merusak daripada glukosa sebagai agen mengurangi,mengarah ke produk USIA beragam. Sebagai contoh, sebuah percobaan yang melibatkantikus makan diet yang mengandung fruktosa dikendalikan baik,glukosa, sukrosa atau menunjukkan bahwa fruktosa-makan tikuslebih buruk pada banyak indikator kerusakan glikasi [34]. serum tingkatfruktosa, fruktosamin dan hemoglobin terglikasi semua secara bermaknalebih tinggi untuk fruktosa-makan tikus. Peningkatan kerusakan kolagenjuga terlihat. Kami berhipotesis bahwa USIA kerusakan LDL mengarah kecacat pada reseptor-berbasis penyerapan LDL oleh astrosit di otak,menyebabkan mereka menjadi kolesterol dan lemak habis, dan karena itumenekankan.

Satu set protein yang kritis dipengaruhi oleh glycation adalahapolipoproteins. ApoB, apolipoprotein utama dalam LDL, kayalisin, asam amino yang sangat rentan terhadap glycation [35].Selanjutnya, glycation, tetapi terutama fructation, lisin ditingkatkanpada diabetes [36] partikel LDL, dan kecil lebih rentan dibandingkanbesar yang. Glycation mengganggu penyerapan apoE-mengandung lipoproteindengan mengganggu jalur sulfat heparan proteoglycan[37]. Paling signifikan untuk hipotesis kami adalah gangguanpasokan ke astrosit, yang kemudian menempatkan beban pada mereka untukmensintesis kolesterol dalam rangka untuk bersaing dengan kebutuhanneuron mereka suplai. Sintesis kolesterol adalah proses yang sulitmelibatkan 25-30 langkah, dan dengan demikian menetapkan meningkatenergi tuntutan pada astrosit. Hal ini kemudian menyebabkan peningkatanpaparan kerusakan akibat baik glukosa dan oksigen, yang, lebihwaktu, akan mengganggu kemampuan mereka untuk menghasilkan pasokan yang cukup untukneuron mereka mempertahankan.

Telah menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes tipe-2 berada pada dua sampailima kali peningkatan risiko untuk AD [mencapai 38,39]. Telah diusulkan bahwaneuron disfungsi pada diabetes mungkin disebabkan karena kolesterol tidak mencukupiketersediaan [40]. Melalui studi tikus, ditemukan bahwa serumkadar insulin mempengaruhi kemampuan kedua neuron dan astrositmensintesis kolesterol, dengan insulin berkurang (karena diabetes) memimpinuntuk mengurangi sintesis kolesterol. Itu karena itu diusulkan bahwa inipengurangan bioavailabilitas kolesterol akan menyebabkan neurotransmisi berkurangpada sinapsis. Penderita diabetes dengan alel ApoE-4 berada dirisiko yang lebih besar dari yang diperkirakan, yang berarti bahwa kedua faktor berinteraksi[41]. ApoE-4 yang rusak dalam mengambil kolesterol dari serum darah,dan glycation hanya dapat membuat situasi ini lebih buruk.

Glycation sekarang dipandang sebagai kontributor penting untuk ADresiko [42]. Otak pasien AD mengandung kadar tinggi AGEs, danini berkontribusi terhadap deposisi amiloid plak [43]. ApoE sangatrentan terhadap glycation, dan telah menunjukkan bahwa kelebihan terglikasiApoE hadir dalam cairan serebrospinal pada pasien Alzheimer [44].ApoE-4 menunjukkan tiga kali lipat lebih besar AGE-Aktivitas mengikat dibandingkan apoE-3[45]. Hal ini menunjukkan bahwa glycation dari apoE dapat menjadi langkah awal dalamCascade Alzheimer, dan bahwa afinitas peningkatan apoE-4 mungkinkontributor yang signifikan untuk risiko meningkat menjadi AD.

Dengan paparan meningkat menjadi glukosa, protein beberapa di keduaastrosit dan neuron yang rentan terhadap kerusakan glikasi. Sebuah terglikasiprotein menderita hilangnya fungsi, meningkatkan kerentanankerusakan oksidatif, dan peningkatan resistensi terhadap degradasi danpembuangan [46]. Telah terbukti bahwa karakteristik Aβ plakAD secara konsisten dikaitkan dengan AGEs, dan bahwa rusakprotein dapat dideteksi bahkan dalam irisan mikroskopis saraf manaAβ tidak ada, menunjukkan bahwa glycation merupakan ciri awal AD [47].

2.2. Penurunan mielin dan integritas membran neuronal

Oligodendrocytes sekitarnya akson menghasilkan aliran kontinumielin untuk membungkus dan melindungi akson dari kebocoran impuls,Kerusakan overheating dan oksidatif [27]. Kolesterol dalam mielinsangat rentan terhadap kerusakan oksidasi. Kolesterol teroksidasi adalahlarut dalam air dan lolos ke dalam cairan sekitarnya, membutuhkan nyapengganti dengan kolesterol baru dari oligodendrocyte. ituoligodendrocyte membutuhkan pasokan konstan kolesterol dari apoE yangfraksi dalam cairan cerebrospinal. Seperti cacat dalam apoE karena glycationdan kerusakan oksidasi mengganggu rantai pasokan, kerusakan aksondapat mengikuti, dan ini akan menyebabkan gangguan transmisi sinyal. beberapaPenelitian telah menunjukkan bahwa kolesterol-kekurangan sel-sel otak kurangmampu menahan penghinaan neurologis [48].

Penipisan kolesterol menyebabkan hilangnya mielin baik danfungsi membran [49]. Membran sel di otak juga akanmenjadi kekurangan lemak tak jenuh esensial, seperti omega-3 lemakditurunkan dalam diet terutama dari minyak ikan, dengan lebih fungsionalkegagalan proses metabolisme penting. Oksidatif kerusakan padaasam lemak dalam membran tidak dapat dengan mudah diperbaiki karena adanya kekurangan pasokan replenishments dimediasi melalui apoE. Hilangnyaintegritas dalam membran sel yang disebabkan oleh penipisan kolesterol [50]menyebabkan hilangnya potensial membran, energi run-away membakar kemembangun kembali kerugian [27], dan produksi protein Aβ pasangKerusakan [51].