ARRUM CHYNTIA YULIYANTI

Myasthenia Gravis ARRUM CHYNTIA YULIYANTI

FK UNIVERSITAS MATARAM

2013

Definisi Myasthenia Gravis (MG) adalah penyakit autoimun kronis

dari transmisi neuromuskular yang menghasilkan kelemahanotot.

Epidemiology

MG adalah gangguan relatif jarang, dengan tingkat prevalensi yang meningkat menjadi sekitar 20 per 100.000 pada penduduk AS.penduduk AS.

umur 40 thn rasio perempuan : laki-laki = 3 : 1

Namun pada lebih dari 50 tahun, kejadian lebih sering padalaki-laki

Aspek histori Pada Miastenia Gravis (MG) sistem imun menghentikan kerja

neurotransmiter dengan jalan memblok atau merusak reseptor di paut saraf-otot ( neuromuscular junction ), sehingga mencegah otot untuk berkontraksi.

Biasanya seorang penderita MG mengalami pemburukan Biasanya seorang penderita MG mengalami pemburukan gejala setelah melakukan latihan fisik dan akan merasa lebih baik setelah beristirahat.

Cont Pada 1970-an MG dengan kausal autoimun, prednison dan

azathioprine diperkenalkan sebagai modalitas pengobatan untuk MG diikuti oleh pertukaran plasma yang diperkenalkan untuk pengobatan akut MG parah.

Faktor Resiko

beberapa pasien yang menderita MGC memiliki faktro resiko penyebab, namun 30%-40% tidak memiliki sebab yang jelas. infeksi (40%)

pneumonitis aspirasi (10%)

faktor predisposisi: pengobatan yang lama, pengobatan baru, riwayat operasi, trauma, injeksi botulinium, timomariwayat operasi, trauma, injeksi botulinium, timoma

faktor obat: aminoglikosida, antibiotik quinolone, antiaritmia (quinidine, procainamide), anti-hipertensi (beta bloker, kalsium kanal bloker, MgSO4)

KLASIFIKASIKlasifikasi subtipe Myasthenia Gravis:

MG Onset Awal (early-onset): onset pada usia 50 tahun. Atropi thymus. Umum pada priathymus. Umum pada pria

Thymoma-associated MG (10%-15%)

MG dengan anti bodi anti-MUSKN

Ocular MG (oMG): gejala-gejala hanya mempengaruhi otot extra okular

MG dengan tidak terdeteksi AchR dan antibodi Tirosin kinase spesifik otot (MuSK)

Klasifikasi Klinis Golongan I = Gejala-gejalanya hanya terdapatpada otot-otot

ocular

Golongan II A = Myasthenia Gravis umum ringanGolongan II B = Myasthenia Gravis umum berat

Golongan III = Myasthenia Gravis akut yang berat, yang juga Golongan III = Myasthenia Gravis akut yang berat, yang juga mengenai otot-otot pernafasan

Golongan IV = Myasthenia Gravis kronik yang berat

PATOGENESIS MG

Fisiologi:

neuromuscular junctions (NMJ) otot rangka memiliki celahsinap dan ruang yang berisi asetilkolinesterase (AChE) danreseptor asetilkolin (AChR) di postsinap.

ACh berdifusi ke celah sinap dan mencapai reseptor ACh berdifusi ke celah sinap dan mencapai reseptormembran postsinap dan mencetuskan end-plate potential(EPP) dan dihidrolisis oleh AChE di celah sinap

Patofisiologi

gambar 1. neuromuscular junction individu normal (A) dan pasien denganmyasthenia gravis (B) (Bershad et al., 2008).

Pada MG Protein transmembran di postsinap yaitu MuSK (muscle specific tyrosine

kinase) membentuk bagian reseptor agrin (suatu protein di lamina basal sinap).

defisit Interaksi Agrin/MuSK kelainan clustering AChRgagalmembentuk NMJ kelemahan otot.

Normalnya EPP pada NMJ > ambang batas untuk mencetuskan Normalnya EPP pada NMJ > ambang batas untuk mencetuskanpotensial aksi postsinap. Namun faktor keamanan ini berkurang padaMG.

Berkurangnya jumlah atau aktivitas AChR pada NMJ EPP, yang mungkin cukup pada keadaan istirahat, namun pada saat aktivitasberulang pelepasan ACh berkurang EPP turun di bawah ambangbatas potensial aksikelemahan otot,

saat istirahat EPP secara konsisten di bawah ambang batas potensialaksimemunculkan kelemahan persisten.

Mekanisme Antibodi Anti-AChR

Antibodi Anti-AChR (Anti-AChR Abs) (pada 90% pasien MG) mempengaruhi transmisi neuromuskular dgn cara:

pengikatan dan aktivasi komplemen di NMJ

modulasi antigenik (meningkatnya endositosis AChR dari molekul-molekul pautan silang oleh antibodi)molekul pautan silang oleh antibodi)

blok fungsional AChR mencegah ACh normal untuk menempeldan bereaksi pada AChR.

anti-AChR Abs terikat kuat dengan IgGs dan sintesisnyamemerlukan aktivasi selT CD4+ untuk bereaksi dengan sel B

Sehingga timektomi menghilangkan selT CD4+ AChR-specific, membantu menghilangkan gejala MG.

Pengobatan dengan antibodi anti-CD4+ juga memiliki efek terapi. Pengobatan dengan antibodi anti-CD4+ juga memiliki efek terapi.

Pasien MG memiliki anti-AChR selTh1 yang berlebihan dalamdarahmenginduksi sel B produksi antibodi anti-AChRberafinitas tinggi.

Pasien MG dengan antibodi anti-MuSK tidak memiliki anti-AChRAbs kecuali pada sebuah kelompok di Jepang.

Antibodi anti-MuSK mempengaruhi agrin-dependent AChR clusterdi NMJ menurunkan jumlah AChR di NMJ.

Antibodi Anti-MuSK

Antibodi Anti Protein Lainnya

Antibodi anti protein sel otot lain (misalnya antibodi reseptorantititin dan antibodi reseptor antiryanodin) diduga jugaberperan dalam patogenesis MG.

Antibodi Anti Protein Lainnya

MANIFESTASI KLINIS

Gejala utama : kelemahan berfluktuasi yang fatigable. Kelemahanini akan meningkat apabila sedang beraktivitas.

Distribusi kelemahan umumnya okular, bulbar, ekstremitasproksimal dan leher, dan pada beberapa pasien, melibatkan otot-otot pernapasan.otot pernapasan.

gejala awal : Kelemahan okular 85% kasus , 15% gejala bulbar

Progesif ptosis dan diplopia, disfagia dan disartria

Kelemahan otot pernapasan dapat menyebabkan krisis miastenia

DIAGNOSIS

Penegakkan Diagnosis1) Tensilon (Edrophonium Chloride) Test

sensitivitas 71.5%-95%

diberikan secara injeksi intravena dipantau adanya perbaikankekuatan otot kelopak mata dan/ muskulus ekstraokular

ES: salivasi dan keringat , nausea, kram perut, fasikulasi otot. ES: salivasi dan keringat , nausea, kram perut, fasikulasi otot.

Hipotensi dan bradikardi jarang terjadi, bila diistirahatkan dalamposisi supinasi umumnya akan membaik.

Bila bradikardi berat (

2) Ice Pack Test

u/ pasien ptosis dengan KI tes edrophonium

ice pack diletakkan di atas mata selama 2-5 menit nilai perbaikanptosis

3) Electrophysiological Tests, meliputi:

Repetitive Nerve Stimulation Tests Neuromuscular Transmission

MG (+): antara potensial aksi pertama dan kelima didapatkanpenurunan 10%penurunan 10%

Single-Fiber Electromyography (SFEMG)

dapat mengidentifikasi jitter abnormal pada 95%-99% pasien MG. Namun tidak spesifik o/k jitter abnormal juga dapat ditemukanpada penyakit motor neuron, polymyositis, peripheral neuropathy, LEMS dan penyakit neuromuscular lain.

4) Tes imunologik

Konsentrasi antibodi anti-AchR serum pada MG . Namun , pemeriksaan tidak mampu menentukan keparahan penyakit MG.

5) CT dada atau MRI

u/ mengeksklusi thymoma. Penggunaan kontras perlu diperhatikano/k resiko eksaserbasi myasthenic weakness.

6) Tes fungsi tiroid o/k MG seringkali disertai dengan penyakit tiroid.6) Tes fungsi tiroid o/k MG seringkali disertai dengan penyakit tiroid.

TATALAKSANA MG Bersifat individual, tergantung dari karakteristik dan derajat

beratnya penyakit.

Adapun dua pendekatan pada tatalaksana MG berdasarkan patofisiologi penyakit :

1. Dengan meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia untuk 1. Dengan meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia untuk berikatan dengan respetor postinaptik menggunakan agen acetylcholinesterase inhibitor.

2. Menggunakan pengobatan imunosupresif yang mengurangi ikatan reseptor asetilkolin dengan antibodi.

Empat Terapi Dasar MG1. Pengobatan simptomatis dengan acetylcholinesterase inhibitor

2.Pengobatan imunomodulasi jangka-pendek yang bersifat cepat dengan menggunakan plasmaferesis dan imunoglobulin intravena

3. Pengobatan imunomodulasi jangka-panjang yang bersifat kronik 3. Pengobatan imunomodulasi jangka-panjang yang bersifat kronik dengan glukokortikoid dan obat-obatan imunosupresif

4. Terapi bedah

Pengobatan Simptomatis denganAcetylcholinesterase Inhibitor

Terapi lini pertama (sebagai terapi simptomatis)

Mekanisme kerja >> meningkatkan jumlah asetilkolin padataut neuromuskular (NMJ).

Obat yang umum diberikan : pyridostigmine Obat yang umum diberikan : pyridostigmine

Pyridostigmine Onset kerja cepat dalam 15-30 menit, mencapai puncak

aktivitas pada dua jam pemberian.

Efeknya berakhir pada 3-4 jam setelah pemberian.

Dosis awal 15-30 mg setiap 4-6 jam dan dititrasi upward tergantung dari respon pasien.tergantung dari respon pasien.

Cont Respons terhadap terapi yang diberikan pun bervariasi dari

adanya perbaikan bermakna pada beberapa pasien hinggaadanya sedikit perbaikan bahkan tidak adanya perbaikan padasebagian pasien.

ESO: efek kolinergik seperti kram abdomen, diare, ESO: efek kolinergik seperti kram abdomen, diare, peningkatan salivasi, sekresi bronkus, mual, berkeringat, danbradikardi. Efek nikotinik seperti fasikulasi dan kram otot.

Terapi Imunomodulasi Jangka-Pendek

Meliputi : Plasmaferesis (Plasma Exchange atau PLEX) danIntravenous Immunoglobulin Therapy (IVIg)

Terapi ini memiliki onset kerja cepat dengan perbaikan keadaanklinis yang terjadi dalam beberapa hari, dan memiliki efek sampingsementara.sementara.

digunakan pada keadaan tertentu seperti krisis miastenia, preoperatif timektomi, atau prosedur bedah lainnya.

Dapat juga digunakan secara intermitten untuk mencegah remisipada pasien dengan MG yang tidak terkontrol baik meskipunsudah menggunakan terapi imunomodulasi yang bersifat kronik.

a. Plasmaferesis (PLEX) Mekanisme : meningkatkan kekuatan pada pasien dengan MG

dengan cara mengurangi anti AChR dari sirkulasi.

Umumnya satu kali pertukaran plasma dilakukan beberapahari dengan total pemberian 4-6 kali.

ES : hipotensi, parestesia, infeksi, komplikasi thrombosis, dan ES : hipotensi, parestesia, infeksi, komplikasi thrombosis, dankecenderungan perdarahan akibat penurunan faktor koagulasi

b. Intravenous Immunoglobulin Therapy (IVIg) Immunoglobulin diisolasi dari plasma manusia dengan

menggunakan kriopresipitasi etanol.

dosis 0,4 g/kg/hari selama 5 hari .

Mekanisme : kompleks, meliputi inhibisi kompetisi sitokindengan autoantibodi, dan inhibisi deposit komplemen, intervensidengan autoantibodi, dan inhibisi deposit komplemen, intervensiikatan reseptor Fc pada makrofag, reseptor Ig pada sel B, danpengenalan antigen melalui selT yang tersensitisasi.

IVIg umumnya bersifat aman.

Komplikasi (jarang): thrombosis akibat peningkatan viskositasdarah dan komplikasi lain yang berhubungan dengan ekspansivolume akibat pemberian infus.

Studi terkini : teknik imunoabsorpsi

Mekanisme >> menghilangkan antibodi anti-AChR patogen. Hasil >> adanya reduksi secara signifikan terhadappenyekatan antibodi dengan perbaikan kondisi kliniskonkominan pada pasien dengan MG. konkominan pada pasien dengan MG.

Oleh karena itu, teknik ini terus dikembangkan dan diteliti.

Terapi imun jangka panjang

Kortikosteroid (Prednison)

digunakan ketika gejala MG tidak adekuatdikontrol hanya dengan kolinestrase inhibitor

Pada serangan yang berat, imunoglobin IV bisaPada serangan yang berat, imunoglobin IV bisadiberi sebelum terapi prednison untuk mencegahatau mengurangi efek samping dan untukmenginduksi respon yang lebih cepat.

Imunosupresif nonsteroid

1. Azathioprine

merupakan analog purin

mengurangi sintesis asam nukleat sehingga mengurangi proliferasisel B dan selT

Respon klinisnya akan terlihat setelah penggunaan selama 15 bulan

Lebih efektif Jika dikombinasikan dengan prednison

Efek sampingnya : hepatotoksik dan leukopenia. Efek sampingnya : hepatotoksik dan leukopenia.

2. Mycophenolate mofetil

selektif memblok sintesis purin sehingga mensupresi proliferasi selT dan sel B

dosis : 1000-3000 mg, 2xsehari

Kontraindikasi : pada ibu hamil

Indikasi : pada pasien dengan panyakit ginjal, penyakit GI, supresisum-sum tulang, dan pada pasien tua.

3. Cyclophosphamide

dapat diberikan secara IV dan oral

pengobatan berhasil setelah 1 tahun

Efek samping : rambut rontok, mual, muntah, anoreksia, dan perubahanwarna kulit.

4. Cyclosporine

memblok sintesis receptor sitokin IL-2 dan protein lain yang berfungsipada selT CD4+pada selT CD4+

Digunakan pada pasien yang tidak bisa mentolerir atau beresponterhadap azathioprin.

5.Tacrolimus

Keuntungan : kurang nefrotoksik dari cyclosporin.

Terapi bedah

Tymectomi

pengangkatan kelenjar timus

Indikasi

1.pasien denganTymoma

2.pasien dengan penurunan kelemahan setelah cukup dikontrol

Kontraindikasi

(+) Anti MuSK Antibodi

Rehabilitasi

Program Rehabilitasi harus dikombinasikan denganpengobatan medis untuk bisa membantu meringankan gejaladan memperbaiki fungsi ototdan memperbaiki fungsi otot

Tujuan umum: membangun kekuatan individual untukmemudahkan kembali bekerja dan melakukan aktivitas seharihari. Intesitas dan kemajuan dari latihan tergantung daritahap dari penyakit dan kesehatan secara menyeluruh

Terapi yang disarankan pada program rehabilitasi Terapi fisik

Terapi occupational

TerapiWicara

Prognosis Pasien MG dapat kembali normal Jika terapi efektif.

hasil untuk pasien MGC (krisis MG) baik jika tindakan terapeutik dan suportif efektif.

Mortalitas selama MGC adalah sekitar 4-8%

Sekitar sepertiga pasien dengan MGC akan mengalami episode Sekitar sepertiga pasien dengan MGC akan mengalami episode berulang.

DAFTAR PUSTAKA

Trouth, A. et al, (2012), Myasthenia Gravis: A Review, Volume 2012,

Bershad, et al (2008), Myasthenia Gravis Crisis, Southern Medical Journal 101:1, January 2008 63

TERIMAKASIH