03/10/2011

1

METABOLISME OBAT

PENDAHULUAN� Respon fisiologis tubuh terhadap senyawa asing tergantung pada ukurannya

� Senyawa besar (protein, virus, bakteri, dll) memicu respon imun

� Senyawa kecil dapat diubah menjadi senyawa polar oleh enzim spesifik atau voa ekskresi

� First-pass metabolism: liver

� Tergantung rute administrasi

STUDI METABOLISME OBAT

� Mungkin terbentuk metabolit toksik

� Studi metabolisme obat dibutuhkan untuk

perijinan obat baru

� Metabolit harus teridentifikasi

� Metabolit tidak boleh toksik

03/10/2011

2

STUDI METABOLISME OBAT

� Obat yang sudah dilabel radioaktif diberikan pada hewan coba

� Sampel urin dan feses dikumpulkan

� Dilakukan ekstraksi untuk mengisolasi

senyawa radioaktif dalam campuran

� Pemisahan selanjutnya dengan kromatografi

� Senyawa radioaktif diidentifikasi, umumnya dengan spektroskopi massa

Metabolisme Obat

� Tujuan metabolisme : untuk mengubah senyawa asing (xenobiotik) menjadi turunan larut air yang segera dapat dieliminasi melalui

rute renal.

� Beberapa metabolit volatil kecil (CO2, CH3NH2,

tiol, tioeter) bisa dieliminasi via paru-paru.

� Metabolisme xenobiotik secara umum terjadi dalam 2 langkah : fase I dan fase II.

Klasifikasi Metabolisme

Fase I: reaksi fungsionalisasi � gugus polar baru

dimasukkan atau dibentuk �melalui reaksi

oksidasi, reduksi atau hidrolisis.

Fase II: menggabungkan solubilizing moeities (asam glukoronat, asam amino atau asam

sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada metabolit fase I.

Metabolisme fase I bisa terjadi sebelum atau setelah fase II.Metabolit fase I bisa diekskresikan tanpa mengalami

fase II.

METABOLISME FASE I

� Fungsionalisasi senyawa induk untuk subjek

fase II, dengan pembentukan gugus fungsi

untuk reaksi fase II.

� Contoh: gugus –CH3 difungsionalisasi

menjadi gugus –CH2OH atau –COOH group.

� Produk menjadi lebih polar dibanding obat

induk, dan bisa menjadi substrat untuk

reaksi fase II.

�Meliputi Reaksi Oksidasi, Reduksi dan

Hidrolisis

03/10/2011

3

METABOLISME FASE I

Oksidasi

Perubahan struktur yang umum terjadi pada

reaksi oksidasi molekul organik?

� Penambahan O

� Hilangnya H2

Reduksi

Perubahan struktur yang umum terjadi pada

reaksi reduksi molekul organik?

� Hilangnya O

�Masuknya H2

METABOLISME FASE I

Reaksi hidrolisis

Perubahan struktur yang khas untuk reaksi

hidrolisis?

� Pengurangan BM (bobot molekul) menjadi

BM pecahannya

� Polaritas lebih tinggi

� Penambahan gugus -OH, H+

METABOLISME FASE II

� Reaksi kondensasi gugus besar (konjugasi)

� Terhadap senyawa induk atau hasil

metabolisme fase I

� Dikatalisis enzim yg sesuai. Pembentukan

turunan yang jauh lebih polar, melalui

konjugasi dengan senyawa endogen

# Glukuronida

# Ester sulfat

# Glutation

# Asam amino, asam asetat

� Produk umumnya diekskresikan via urin

�Metabolit fase I dan II lebih polar dibanding

obat induk, sehingga lebih mudah

diekskresikan via urin (atau empedu),

� Produk metabolisme umumnya (tapi tidak

selalu) tidak mempunyai aktivitas

farmakologi.

�Organ penting yang terlibat dalam

metabolisme : hati, ginjal, saluran cerna.

Beberapa terjadi di paru-paru dan plasma.

�Mikroba dalam saluran cerna berperan

dalam metabolisme obat tertentu (ex.

Reduksi senyawa nitro dan azo).

03/10/2011

4

FASE I

�Oksidasi :

• Hidroksilasi

• Dealkilasi

• Pembentukan oksida

• Desulfurisasi

• Oksidasi (alkohol dan aldehid)

• Deaminasi

FASE I

�Reduksi :

• Reduksi aldehid

• Azoreduksi

• Nitroreduksi

� Hidrolisis :

• Deesterifikasi

• Deamidasi

OKSIDASI

Pertama kali dipelajari secara in vitro 1940

menggunakan homogenat hati tikus

�Membutuhkan NADP+, O2, fraksi mikrosomal

dan NADPH

�Aktif terhadap banyak jenis senyawa

�Memasukkan hanya 1 atom O pada substrat

�Melibatkan protein heme, yang mengabsopsi

cahaya visibel pada 450nm setelah reduksi dan

terpapar CO � disebut cytochrome P-450

SITOKROM P-450

Mengkatalisis reaksi hidroksilasi & epoksidasi

03/10/2011

5

Mekanisme reaksi oksidasi substrat :

NADPH + A + H+ � AH2 + NADP+

AH2 + O2 � oksigen aktif + H2O

oksigen aktif + O2 +RH � ROH + A

RH + O2 + NADPH + H+ � ROH + H2O + NADP+

A adalah bentuk teroksidasi dari sitokrom P-450

Oksidasi oleh P450 yang utama :

1. Hidroksilasi karbon alifatik jenuh.

2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi (dekat dengan

inti sp2 atau sp)

3. Epoksidasi alkena

4. Hidroksilasi aromatik

5. Oksigenasi-N

6. Oksigenasi-S

Hiroksilasi aromatik

03/10/2011

6

Latihan

Bagaimana reaksi metabolisme fase I yang dialami

obat-obat berikut :

� fenobarbital

� fenitoin

� asetaminophen

�Tolbutamid

�Diazepam

�kodein

Metabolisme reduksi

Proses oksidasi merupakan

jalur metabolisme utama,

tapi reaksi reduksi juga

penting, terutama untuk

pembentukan gugus

hidroksil atau amino yang

mengubah obat menjadi

metabolit yang lebih

polar,serta persiapan untuk

konjugasi fase II.

3. Reaksi Hidrolisis� Hidrolisis xenobiotik ester dan amida menghasilkan asam

karboksilat, alkohol dan amina. Beberapa metabolit

merupakan substrat untuk fase II (konjugasi dan

ekskresi).

� Berbagai esterase nonspesifik ditemukan di plasma, hati,

ginjal dan intestinal (kapasitas hidrolisis terbesar di hati,

saluran cerna dan darah).

� Enzim hidrolisis paling penting adalah karboksilesterase,

arilesterase, kolinesterase dan serin endopeptidase.

� Beberapa esterase secara preferensial menghidrolisis

ester alifatik, sementara ester lain lebih spesifik untuk

ester aromatis.

Reaksi Fase II (Konjugasi)• Beberapa reaksi fase II (metilasi dan asetilasi) tidak

menghasilkan metabolit polar tapi lebih untk

menghentikan aktivitas biologi.

• Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus

nukelofil pada obat, seperti alkohol, asam karboksilat,

amina (termasuk amina heterosiklik) dan tiol. Jika gugus

ini tidak ada pada sebuah obat, biasanya obat tsb

mengalami reaksi fase I terlebih dulu.

-OH, -COOH, -NH2, -NR2, -SH

03/10/2011

7

Gugus pengkonjugasi merupakan molekul endogen yang

mulanya diaktivasi dlm bentuk koenzim utk ditranfer ke

obat. Enzim yg mengkatalisis reaksi ini disebut transferase.

4. Faktor yang mempengaruhi metabolisme

1. Faktor genetik

2. Faktor fisiologis

3. Faktor farmakodinamik

4. Faktor lingkungan

4.1. Faktor genetik• Perbedaan individual efek obat (sensitivitas dan

resistensi obat), interaksi dan toksisitas obat bisa

dipengaruhi oleh ras atau karakteristik etnis karena

terjadi perbedaan gen polimorfik dan ekspresi enzim

pemetabolisme.

• Contoh: etnik Jepang & Cina (Asia) lebih sensitif thd

etanol dibandingkan Caucasian (~20% vs ~3%).

03/10/2011

8

4.2. Faktor Fisiologi• Usia merupakan salah satu faktor fisiologis yg

mempengaruhi metabolisme, terlalu muda atau terlalu

tua dapat menyebabkan kegagalan metabolisme.

• Hormon, jenis kelamin, kehamilan, perubahan

mikroflora intestinal, penyakit (terutama penyakit hati),

dan status nutrisi juga mempengaruhi metabolisme.

• Faktor yg menentukan perbedaan metabolisme pada

penyakit hati adalah: tingkat keparahan penyakit, aliran

darah ke hati, & jenis obat.

4.3. Faktor Farmakodinamika• Usia merupakan salah satu faktor fisiologis yg

mempengaruhi metabolisme, terlalu muda atau terlalu

tua dapat menyebabkan kegagalan metabolisme.

• Hormon, jenis kelamin, kehamilan, perubahan

mikroflora intestinal, penyakit (terutama penyakit hati),

dan status nutrisi juga mempengaruhi metabolisme.

• Faktor yg menentukan perbedaan metabolisme pada

penyakit hati adalah: tingkat keparahan penyakit, aliran

darah ke hati, & jenis obat.

4.4. Faktor Lingkungan

• Senyawa dari lingkungan (karbon monoksida,

pestisida) dapat berkompetisi dgn obat atau

xenobiotik untuk enzim pemetabolisme.

• Selain itu senyawa dari lingkungan dapat juga

menginduksi ekspresi enzim pemetabolisme

(jumlah molekul enzim meningkat, laju tetap).

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

Penurunan

kadar &

aktivitas enzim

Peningkatan kadar

& aktivitas

enzim

?

?

03/10/2011

9

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

OBAT

Enzim A

Enzim B

Enzim C

Enzim D

Metabolit A

Inaktif

Metabolit B

Aktif

Metabolit C

Toksik

Metabolit D

Tidak terdeteksi

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

OBAT

Enzim A

Enzim B

Enzim C

Enzim D

Metabolit A

Inaktif

Metabolit B

Aktif

Metabolit C

Toksik

Metabolit D

Tidak terdeteksi

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

OBAT

Enzim A

Enzim B

Enzim C

Enzim D

Metabolit A

Inaktif

Metabolit B

Aktif

Metabolit C

Toksik

Metabolit D

Terdeteksi