Metaboisme Racun Tubuh METABOLISME dan EKSKRESI

Jumlah racun meliputi keseluruhan dari penyerapan, distribusi serta eliminasi racun dalam tubuh. Hal ini dapat berfluktuasi melalui proses pengiriman dan pengurangan racun.

Metabolisme Racun Racun Penukaran untuk eksresiRacun masuk ke tubuh manusia akan selalu mengalami metabolisme. Kecepatan metabolisme mempengaruhi keaktifan racun itu. Makin cepat metabolisme maka racun cendrung lebih tidak aktif. Sejumlah senyawa yang awalnya tak berbahaya, jika tidak dimetabolisme dalam waktu lama dapat berubah sifat menjadi racun. Kebanyakan produk sesudah metabolik akan mengalami perubahan sifat yang tergantung pada aktivitas biologis mahluk hidup dan peningkatan serta pengurangan daya larut lipid. Penguranagn ini melalui penurunan pemusatan daya larut yang ada di ginjal, seperti zat xenobiotik.Metabolisme sering diartikan sebagai biotransfromasi karena zat metabolis dapat diperoleh dari proses ini. Pada tubuh, manusia metabolisme juga mengalami evolusi sebagai bentuk pemenuhan tuntutan berkembangnya Phenobarbital tubuh yang dapat berbahaya. Hal ini merupakan salah satu bentuk adaptasi mahluk hidup semenjak awal terbentuknya substansi primordial yang pertama. Organisme laut sering tak punya system metabolisme racun sepeti mamalia, sebagai gantinya mereka mempunyai kemampuan mengeluarkan langsung larutan lipid ke air melalui insang. Biotransformasi enzim enobiotik dapat memfasilitasi beberapa campuran dari tubuh, seperti konversi metil dan karboksil yang berbahaya. Proses metabolisme biotransformasi xenobiotik penting karena xenobiotik lipofilik akan meningkatkan level racun. Hal ini terdapat pada herbivore karena seringnya memakan tumbuhan yang bermacam jenisnya.Setelah metabolisme ada juga campuran yang menjadi lebih toksik, contohnya Karbontetraklorida. Penurunan kadar lipid tidak selalu melalui penambahan cairan tubuh, contoh acetylsulfathiazole ditransformasi dari sulfathiazole. Larutan airnya justru akan menjadi racun berbahaya yang berasal dari pengendapan dalam tubulus ginjal.Metabolisme toksikan paling banyak terjadi di hati melalui perubahan xenobiotik yang toksik menjadi intermediet yang bersifat toksik atu nontoksik yang selanjutnya menjadi benar-benar nontoksik. Karena itu enzim metabolisme toksikan terbanyak ada pada hati walaupun sistemnya ditemukan di berbagai lokasi dalam tubuh. Seperti system pengolahan makanan pada tumbuhan mikro yang berperan dalam evolusi biotransformasi xenobiotik yang menyebabakan hewan pemamah biak dapat menetralkan toksik yang lebih tinggi.Organel penting hati yang berperan pada metabolisme xenobiotik adalah mikrosom dan reticulum endoplasama, RE kasar merupakan penarik terkuat bagi xenobiotik lipofilik. Selanjutnya akan mengalami perubahan pada mitokondria, inti sel dan organel lain.

Enzimologi BiotransformasiTubuh memilki kemampuan untuk mendetoksifikasi berbagai campuran racun. Hewan memiliki enzim yang dapat memetabolisme berbagai obat, pestisida, tanaman beracun, serta campuran sintesis lain. Hal ini diperoleh dari proses evlusi alamiah. Enzim ini dikategorikan melalui :1. Transformasi bahan yang tumbuh normal, menggunakan metabolisme perantara dan model kunci 2. Mengubah struktur yang asing dari pertumbuhan yang tak normalKemampuan produksi enzim ini juga dipengaruhi oleh kapasiats genetic dan kemampuan metabolismenya. Sifat sistem enzim yang terlibat menunjukkan spesifikasi pada lapisan bawah yang besar dan adanya efisiensi katalis yang rendah. Tujuan metabolisme xenobiotik adalah meningkatkan campuran property hidrofilik. Dan tujuan raksi enzimatik adalah membentuk lebih sedikit toksik dan secepatnya dikeluarkan tubuh.

Fase I atau Reaksi Tipe IRaksi biotransformasi ini melibatkan oksidasi, reduksi, dan hidrolisis berbagai campuaran asing. Pada fase I, termasuk hidrasi epoxida dan dehidrohalogenasi. Tujuannya untuk memapar kelompok fungsional yang selanjutnya mengurangi cairan lipid campuran. Mekanismenya dengan memasukkan membran lipid yang ditransportasikan oleh lipoprotein dalam cairan. Penambahan fungsional pada struktur campuran lipohilic bertujuan untuk membentuk campuran electrophilic. Beberapa reaksi dapat menghasilkan suatu lapisan berada tepat di bawah pada reaksi fase II. Pada reaksi fase II ini, dihasilkan larutan terkonjugasi yang berasal dari kombinasi cairan-cairan yang ada sebelumnya.Cytochrome P450 adalah enzim yang digunakan pada biotransformasi fase I. Enzim-enzim lain yang digunakan antara lain flavin (yang mengandung monooksigen), prostaglandin synthetase, molybdenum hydroxylases, alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase, esterase dan amidase, epoxide hydrolase, DDT-dehydrocho-rinase dan glutathione reductase. Cytohrome dan flavin mengandung monooksigen yang terletak di mikrosom.

ENZIM-ENZIM MIKROSOMEnzim Cytrochrome P450 (CYP)System enzim mikrosom terletak dalam phospholipids, penting karena phospholipid menghubungkan interaksi antara enzim P450 reductase dan cytochome P450. Telah diketahui bahwa P450 isoenzym ada pada lebih dari satu enzim dan sebagai lokasi plasma pembawa sifat pada kromosom tertentu. Menurut peraturan terbaru, plasma manusia dilambangkan dengan CYP, masing-masing huruf diikuti oleh abjad yang berarti plasma sifat individu, diikuti subfamily, kemudian yang terakhir adalah sifat individu.Reaksi Cytochrome P450 monoxygenase mikrosom sama yang membedakan hanya kelas - kelas enzim pada produk dan lapisan bawah mereka. Cytochrome P450 dibagi menjadi kelompok-kelompok berdasarkan reaksi kimianya: Aliphatic dan aromatic hydroxylationsSisi rantai Alkyl dari gabungan aromatic mudah beroksidasi terhadap alcohol. Epoxide merupakan tingkatan lanjutan dalam hidroxilasi aromatic. Oksidasi dari polycyclic hydrocarbon muncul sebagai karsinogenik. Carsinogen merupakan gabungan dari benzo()pyrene dengan benzo()7,8-diolepoxide. Dealkylation.Reaksinya meliputi O-, N-, dan S-dealkilasi. N-oksidasi.Reaksi ini menghasilkan fomasi hydroxylamine,oxime, dan N-oksidasi. Beberapa senyawa amino mampu melewati N-oksidasi untuk membentuk hydroxylamine, contohnya adalah aniline. Oksidasi (unsure S dan P)Kedua monooksigenase mikrosom dan flavin mengandung reaksi monooksigenase thiother yang dapat mengoksidasi sulfoxida dan tiga rangkaian pengganti phosphine dengan oksidasi phosphine. Sulfoksida merupakan metabolisme lanjutan dari sulfone. Desulfurasi da ester cleavage.Reaksi in dapat membandingkan ikatan ganda P-S terhadap ikatan ganda P-O.Flavin mengandung monoksigenEnzim mikrosom ini terdapat dalam oksidasi beberapa gabungan senyawa anorganik maupun organic yang mengandung nitrogen, belerang dan phosphor. Siklus katalisasi FMO memerlukan NADPH dan oksigen seperti reaksi cytochrome P450. Mekanisme selengkapnya pada gambar 9.8. Yang dapat menonaktifkan Cytochrome P450 detergent non-ionic.Enzyme non mikrosomOksidoreductase ini terletak dalam fraksi mitochondrial maupun fraksi cytosolic dari jaringan homogen. Alcohol dehydrogenase mengkataisis alcohol dengan aldehydes atau keton, dengan reaksi sebagai berikut: RCH2OH + NAD+ RCOH + NADH + H+Bila aldehyde dimetabolismekan dengan asam maka akan menghasilkan racun karena tingginya lipid yang mudah larut menyebabkan sulit untuk dikeluarkan. Aldehyde hydrogenase dapat memetabolisme antara oksidasi dari aliphatic dan aldehyde aromatic dengan asam sehingga dapat diekskresikan ataupun berlanjut melewati reaksi fase II.Oksidasi amino dari amino iogenic bersifat endogenis. Oksidasi monoamino penting dalam mengendalikan serotonin dan catechoamines lainnya. Oksidasi amino termasuk dalam deminasi oksidatif dari gabungan-gabungan asing. Oksidasi monoamino dan Diamino adalah enzyme mitochondrial flavoprotein. Molybdenum hydroxiase adalah molybdenum yang mengandung enzym penting dalam oksidasi carbon terutama aldehyde dan N-heterocycle.

REAKSI REDUKSIBeberapa kelompok fungsional rentan terhadap reduksi, antara lain nitro, diazo, carbonyls, disulfide, sulfoxyda, dan alkens. Beberapa amino aromatic dapat direduksi oleh system reduksi nitro dari bakteri dan hewan. Reaksinya menggunakan NADPH dan NADH dalam kondisi anaerob. Setelah itu dilanjutkan melewati nitroso dan hydroxylamine.

HIDROLISISEster, amino dan beberapa phosphate penunjang dengan ikatan ester rentan terhadap hydrolysis. Berbeda dengan reaksi fase I lainnya, hydrolysis muncul tanpa pemanfaatan energi. Ada banyak hydrolysis dalam plasma dan beberapa jaringan. Reaksi tersebut melibatkan banyak jenis asam dan alcohol, yang mana dikeluarkan secara langsung atau melaui konjungsi dari reaksi pada fase II.

PROSES PEMBENTUKAN GLUCURONICIDHampir sebagian besar reaksi glucuronidasi terdapat di dalam hati, saluran pengangkut mukosa dan ginjal. Zat glucuronida adalah factor utama yang membentuk beberapa zat kimia yang bersifat racun dan sebagian besra hasilnya dikeluarkan dalam empedu. Usia, nutrisi, sex species, tekanan dan perbedaan genetica mempengaruhi proses glucuronidasi.

PROSES PEMBENTUKAN ZAT BELERANGProses metabolisme persenyawaan yang berlainan dan kebanyakan prsenyawaan yang bersifat endogen yang mencakup biosintesis dari tiroid,dan hormone steroid, beberapa protein tertentu, dan zat-zat peptisida yang bergantung pada proses pembentukan zat kimia belerang. Zat-zat alcohol, fenol dan arilamin pokok, sekunder den tertier dapat membentuk zat belerang melalui proses sulfanisasi. Sebagian besra enzim-enzim hasil perubahan dari belerang merupakan ikatan membrane dan cytocolic.

PROSES PEMBENTUKAN ZAT METILKelompok zat metil ditransfer dari donor substrasi, S- adenosyl methione (SAM) rantai~ N5 asam metiltetrahidrofolic. Proses pembentukan metil yang terjadi melibatkan berbagai penerima substrasi metil yang kurang larut oleh air. Proses ini termasuk detoksifikasi.Enzim perubahan yang terbentuk dari metil catechol mempercepat proses reaksi pengiriman dari kelompok metil dari SAM ke kelompok fenolic dari catechol. Beberapa substrasi yang menyerupai catechol, seperti pirogalol, flavonoid, pyrones dan pyridines, bertindak sebagai penghambat COMT yang tidak reversibel .PROSES PEMBENTUKAN ZAT ASAMAmide dibentuk dari proses pembentukan zat asam asing seperti carboxylic dan amino. Ada dua jenis reaksi proses pembentukan asam :1. melibatkan perantara yang telah diaktifkancontohnya asetil CoA dan proses pembentukan asetil2. melibatkan pengaktifan persenyawaan asing lain untuk merubah bentuk asam amino:CH3C(0)SCoA + RNH2 RN-HCOCH3 + CoASHRC(0)SCoA + NH2CHCOOH RC(0)NHCH2COOH + CoASHPerubahan bentuk asam amino terjadi dengan melibatkan glisin, glutamine, arginin, dan taurin pada jenis mamalia; asam amino yang lain mungkin saja digunakan oleh spesies yang lain.PENGALIHAN GLUTATHIONE S- (GST)Ini adalah kelompok isoenzim yang terbentuk dari glutathione tereduksi oleh senyawa elektrofilik. Pengalihan glutathione S- banyak terdapat pada kingdom hewan dan tumbuhan. Kedua bentuk pengalihan glutathione S- ditemukan di hampir semua sel terkecil. Contohnya perubahan bentuk persenyawaan persenyawaan epoxide, haloalkana, nitroalkana, alkana, organofosfat, dan metil sulfoxide.TEKANAN OKSIDASITekanan oksidasi dan generasi tipe oksigen yang reaktif banyak terlibat pada banyak kasus cedera sel yang melibatkan bahan kimia. Tekanan oksidasi merupakan kondisi di mana prooxidant mendominasi antioxidant. Prooxidant adalah persenyawaan persenyawaan yang mengoksidasi. DNA yang dioksidasi menyebabkan mutasi dan enzim dapat kehilangan aktivitas bersifat enzim. Proses tekanan oksidasi dapat merugikan tergantung sel pembentuk terkecil dan tipe prooxidant.Banyak persenyawaan yang bersifat prooxidan terbentuk dari metabolismse oksidasi normal seperti metabolisme sel mitokondria. Zat kimia yang beracun dan agen infeksi dapat mempersulit fungsi mitokondrial dan meningkatkan persentase oksigen yang diubah ke tipe oksigen reaktif. Usia, kesehatan, dan keadaan lingkungan dapat menciptakan muatan tambahan untuk tipe oksigen reaktif yang lebih merusak pada system biologis daripada oksigen molecular karena sifatnya yang kurang reaktif terhadap molekul biologis. Tipe oksigen reaktif dapat dihilangkan dengan permutasi enzim - enzim superoxide.Komponen lipid sperti membrane plasma dan lipoprotein rapuh terhadap cidera oksidasi terutama jika muatan dari PUFA dalam keadaan tinggi. Peroksidasi lipid didefinisikan sebagai proses detcrion'sasi oksidasi PUFA, dan serupa seperti pada apa yang terjadi selama proses autoksidasi lemak yang akan mengalami abstraksi hydrogen. Oksigen menyerang radikal karbon menghasilkan asam lemak radikal peroxyl (ROO).Pengembangbikan diakibatkan radikal peroxyl yang bereaksi dengan molekul lain dari asam lemak tak jenuh untuk menghasilkan hidroperoxide tak jenuh yang setengah stabil (ROOH), yang kemudian dapat menghasilkan kembali radikal bebas. Pengembangbiakan berlanjut sampai radikal radikal bebas yang terbentuk dihilangkan oleh pemecah rantai radikal bebas seperti vitamin E (proses penghancuran). Ozone dan lapisan oksigen adalah tipe oksigen reaktif lainnya.

UNSUR UNSUR PENGURANG SEL DAN ANTIOKSIDANKelompok thiol berperan penting karena sering ditemukan pada daerah aktif enzim atau protein penting lainnya. Seoerti Cysteine yang dioksidasi menjadi cystine, asam cystine dan produk produk yang lain. Dua molekul glutathione dapat dioksidasi menjadi satu disulfide. Penelitian membuklikan bahwa pelepasan oksidan seperti dapat merngakibatkan penurunan muatan jaringan glutathione.Vitamin E yang mengandung tocopherol dan tocotrienol berperan penting dalam mendaur ulang radikal bebas. Tocopherol dapat menghilangkan dan bereaksi dengan jaringan oksigen dan membrane dalam menghancurkan antioksidan termasuk radikal tocopheryl dan tocopherylquinone yang dikeluarkan lewat urin. Vitamin C juga bertindak sebagai antioksidan. Kedua vitamin ini bekerja sinergis.SISTEM ANTIOKSIDAN ENZIMATIKDismutasi dan katalis superoxide dapat mencegah atau meminimalisir proses oksidasi lipid hydroperoxide. Keduanya dipacu sebagai system dismutasi superoxide. System peroksidasi glutathione juga berfungsi utnuk merubah hydroproxide menjadi asam lemak hydroxyl. d,-hydrogenase. Peroxidase GSH mampu mengkomposisi ulang hydrogen peroxide, serupa pada reaksi katalis. Peroxidase GSH sangat penting karena enzim ini juga dapat mengurangi hydroperoxide organic dan hydrogen peroxide. Peroxidase GSH mengandung selenium yang bertindak sebagai elemen proteksi cidera oksidasi.TARGET TARGET PRODUK TEKANAN OKSIDASIKarbohidratAtom hydrogen dan karbon dari rantai karbohidrat dapat diabstraksi dalam reaksi yang melibatkan radikal hydroxyl menghasilkan radikal bermuatan karbon.Reaksi ini dapat memecah mata rantai dan molekul fisiologis yang penting. Degradasi hyaluronate disebabkan oleh radikal hydroxyl menarik anion superoxide kimiawi Fenton. LipidLipid tak jenuh merupakan penyusun utama dari sel membrane dan dapat mengalami peroksidasi. Peroksidasi lipid adalah reaksi yang dipicu oleh tipe oksigen reaktif yang dapat berkembang sendiri dalam membrane yang mempengaruhi fungsi membran. ProteinTempat pengikatan metal dari protein sangat dipengaruhi tekanan oksidasi yang mengakibatkan modifikasi irreversibel pada asam amino seperti histidin. Kelompok reaktif hydroxyl pada residu cysteine atau methionine reaktif dapat dioksidasi menjadi disulfide atau methione sulfoxide. Asam nukleidSelain merusak polimer pentose phosphate pada asam nukleid, tipe oksigen reaktif dapat memodifikasi komposisi dasar dari polimer. Modifikasi ini karena adanya kekurangan genetic yang dihasilkan oleh tekanan oksidasi. Kerusakan DNA manusia dapat diperkirakan dengan Hydroxyguanosine 8 dan pecahan mata rantai. PROSES PENGELUARANRute urin merupakan rute utama untuk proses penghilangan bahan bersifat racun. Persenyawaan asing dalam tubuh yang telah dibiotransformasikan kedalam bentuk produk dilarutkan dengan air yang dikeluarkan daam bentuk urin. Rute penting kedua adalah tinja dan pengeluaran melalui paru-paru. Manusia juga mengeluarkan berbagai bahan kimia lain seperti keringat, saliva, air mata, dan susu.PENGELUARAN URINEZat bersifat racun dikeluarkan dari tubuh oleh ginjal melalui proses yang sama dengan pengeluaran kotoran dari metabolisme perantara. Ginjal adalah organ utama dalm eliminasi ini,bertugas menerima seperempat keluaran dari jantung, yang mana 20 % telah disaring di glomeruli. Persenyawaan kimia yang amat kecil dapat melewati pori-pori glomeruli. Produk metabolisme perantara juga disaring di glomeruli. Ada beberapa unsure yang dapat diserap kembali di tubular sel pada nephron yang akan kembali ke aliran besar darah. Hanya zat bersifat racun yang bebas di dalam air plasma. Dari 180 liter yang disaring, 1,5 liter dikeluarkan sebagai urin, sisanya diserap kembali termasuk zat racun yang mengandung koefisien lipid air yang tinggi. Tubula proksimal memiliki banyak mitokondria, bertugas menyerap kembali protein plasma kecil yang disaring di glomerulus, hal ini untuk menghindari proses toksisitas. Cuci darah secara teratur dapat membantu pembasmian racun dari plasma pasien.

MetabolismMetabolism or biotransformation of toxicants by the body is an attempt to detoxify. In some instances, metabolized xenobiotic agents are more toxic than the original compound. This is referred to as lethal synthesis. Metabolism of many organophosphorous insecticides produces metabolites more toxic than the initial (or parent) compounds (eg, parathion to paroxan).There are two phases of metabolism. Phase I includes oxidation, reduction, and hydrolysis mechanisms. These reactions, catalyzed by hepatic enzymes, generally convert foreign compounds to derivatives for Phase II reactions. Products of Phase I, however, may be excreted as such, if polar solubility permits translocation. Phase II principally involves conjugation or synthesis reactions. Common conjugates include glucuronides, acetylation products, and combinations with glycine. Metabolism of xenobiotic agents seldom follows a single pathway. Usually, a fraction is excreted unchanged, and the rest is excreted or stored as metabolites. Significant differences in metabolic mechanisms exist between species. For example, because cats lack forms of glucuronyl transferase, their ability to conjugate compounds such as morphine and phenols is compromised. Increased tolerance to subsequent exposures of a toxicant, in some instances, is due to enzyme induction initiated by the previous exposure.

Metabolism/ biotransformation of toxic substances Toxic substances may be converted into other substances (metabolites) by organs such as the liver and kidneys Thus non-polar and therefore not water soluble organic compounds tend to be oxidised within the liver e.g.: trichloroethane oxidised to trichloroethanol trichloroacetaldehyde and trichloroacetic acid dichloromethane (methylene chloride CH2Cl2) oxidised to carbon monoxide (CO) Water soluble metabolites are then more easily excreted by the kidney (see below) Metabolism or biotransformation does not necessarily result in less toxic compunds. For example benzene may be oxidised to an expoxide which then inflicts damage on the DNA in genes, i.e. it is genotoxic and thence carcinogenicRoutes of elimination of toxic substances / or their metabolites Kidneys - especially water soluble substances Lungs - especially fat soluble vapours e.g. - alcohols, or gases such as carbon monoxide

3). Biotransformasi atau ekskresi dari zat toksikFase BiotransformasiReaksi enzym dalam biotransformasi ada 2 type yaitu reaksi phase I dan phase IIPhase I : Yang termasuk reaksi ini adalah oksidasi, reduksi dan hidrolisis.Umumnya reaksi phase I mengubah bahan yang masuk ke dalam selMenjadi lebih bersifat hidrophilik (mudah larut dalam air daripadaBahan asalnya)Phase II : Terdiri dari reaksi sintesi dan konjugasi.Reaksi phase II ini merupakan proses biosintesis yang mengubahBahan asing atau metabolit dari phase I membuat ikatan kovalenDengan molekul endogen menjadi konjugat.v Reaksi enzymatik phase Ia). Karakteristik enzym mikrosomal phase IPhase I merupakan jalur biotransformasi yang predominanb). Cytokrom P-450Sistem enzym yang paling penting pada phase I adalah cytokrom P-450 yang mengandung monooksigenasev Reaksi enzymatik phase IIReaksi biotransformasi pada phase II ini merupakan reaksi biosintesis sehingga membutuhkan energi, hal ini dilakukan dengan aktivasi kofaktor.a). GlukoronosyltransferaseGlukorodinasi merupakan salah satu dari proses konjugasi pada phase II, yang mengubah bahan eksogen dan endogen menjadi bahan yang lebih larut dalam air dan metabolitnya diekskresi lewat urine atau empedub). SulfotransferaseReaksi konjugasi yang penting untuk kelompok hydroksil adalah sulfasion dikatalisis oleh sulfotransferase, enzym ini ditemukan di liver, ginjal, usus, paru dan fungsi primernya mentransfer sulfat anorganik pada grup hydroksil pada phenol dan aliphatic alkhohol.c). MethylasiReaksi konjugasinya menurunkan kelarutan bahan kimia terhadap air dan atau memperbaiki kemampuan untuk berperan dalam reaksi konjugasi yang lain.d). Konjugasi asam aminoReaksi yang penting untuk xenobiotik yang mengandung asam karboxyl adalah konjugasi dengan asam amino membentuk ikatan amide (peptide) antara kelompok asam karboxylik dari xenobiotik dan kelompok asam amino.

12