Mendiagnosis Resistensi Insulin dengan Metode Kuantitatif Sederhana pada

Subyek Dengan Metabolisme Glukosa Normal

TUJUAN-Untuk mengidentifikasi metode tidak langsung sederhana namun handal untuk

mendeteksi resistensi insulin (IR).

DESAIN DAN METODE PENELITIAN -Sebanyak 65 subyek (44 laki-laki dan 21 wanita

berusia 30-60 tahun) dipilih dengan metode simple random sampling. Kriteria inklusi yaitu

partisipasi sukarela dari staf dan personil rumah sakit, ketiadaan abnormalitas toleransi glukosa,

dan hasil profil lipid dan kimia darah dasar yang normal. Sampel darah diambil setelah puasa

semalam selama 12 jam untuk menentukan kadar lipid, glukosa, dan insulin plasma. Uji toleransi

glukosa intravena dengan pemberian insulin setelah 20 menit dan pengambilan beberapa sampel

darah untuk pengukuran glukosa dan insulin dan perhitungan nilai minimal model approximation

of the metabolism of glucose (MMAMG) Si dilakukan. Tiga indeks tidak langsung digunakan

untuk memprediksi sensitivitas insulin atau IR dihitung, dan sindrom metabolik didiagnosis

dengan menggunakan kriteria Adult Treatment Panel III (ATP III). Semua hasilnya berkorelasi

dengan nilai MMAMG tersebut.

HASIL-Nilai persentil ke-75 sebagai titik cutoff untuk menentukan IR sesuai dengan kadar

glukosa plasma puasa 12 mU / l, penilaian model homeostasis 2.6, persentil ke-25 untuk nilai Si

21, dan indeks QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) dan McAuley masing-

masing sebesar 0,33 dan 5,8. Indeks Si berkorelasi (P< 0,001) dengan semua indeks langsung dan

parameter sindrom metabolik.

KESIMPULAN-Bila dibandingkan dengan indeks Si, metode tidak langsung yang paling

sensitif dan spesifik adalah skor yang diusulkan oleh McAuley dkk. (spesifisitas 0,91,

sensitivitas 0,75, rasio probabilitas tes positif 9.2), diikuti dengan adanya sindrom metabolik

(spesifisitas 0.91, sensitivitas 0,66, rasio probabilitas tes positif 7,8).

Resistensi insulin (IR) adalah kondisi patologis yang ditandai dengan kurangnya respon fisiologi

jaringan perifer terhadap kerja insulin, yang mengarah ke gangguan metabolik dan hemodinamik

yang dikenal sebagai sindrom metabolik (1). Gambaran utama dari kondisi ini termasuk

dislipidemia (kadar trigliserida yang tinggi dan rendahnya kadar kolesterol HDL), hipertensi,

intoleransi glukosa atau diabetes tipe 2, hiperurisemia atau gout, obesitas abdomen,

hiperkoagulabilitas dan gangguan pada sistem fibrinolitik, hiperandrogenisme, perlemakan hati,

dan peningkatan insidensi penyakit jantung koroner (1).

Minat terhadap IR dan sindrom metabolik terletak pada prevalensi yang tinggi pada

populasi dan angka mortalitas terkait yang tinggi, secara fundamental melalui penyakit jantung

koroner, bahkan pada subyek nondiabetes (2,3). Hubungan antara IR, hiperinsulinemia, dan

penyakit jantung koroner telah ditegakkan oleh beberapa penelitian transversal, prospektif, dan

eksperimental (4-8). Kesulitan dalam mengukur sensitivitas insulin, bagaimanapun, mencegah

identifikasi individu resisten insulin pada populasi umum.

Kuantifikasi IR dapat dilakukan dengan mengevaluasi sensitivitas insulin perifer in vivo

dengan metode seperti uji supresi pankreas (9), teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia (9), dan

minimal model approximation of the metabolism of glucose (MMAMG) (10). Pemeriksaan

tersebut rumit, memakan waktu, dan metode yang mahal yang hanya cocok untuk penelitian

dengan jumlah subyek yang kecil.

Untuk penelitian epidemiologi dan klinis, metode yang lebih sederhana dan tidak

langsung telah dianjurkan untuk kuantifikasi IR, berdasarkan pengukuran kadar insulin plasma

selama puasa atau setelah stimulus glukosa dan rasio insulin-glukosa yang dihitung dengan

rumus matematika yang berbeda. Metode tersebut meliputi pengukuran kadar insulin plasma

puasa dan 2 jam setelah beban glukosa oral 75 g, homeostasis model assessment (HOMA)

(11), dan perhitungan matematis yang dikenal sebagai QUICKI (quantitative insulin sensitivity

check index) (12) dan indeks McAuley (13). Selain itu, beberapa komponen dari sindrom

metabolik (diabetes tipe 2, obesitas abdomen, atau dislipidemia) secara patofisiologi terkait

dengan IR dan menunjukkan kemungkinan yang tinggi mengenai keberadaannya.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi metode tidak langsung yang

handal namun sederhana untuk mendeteksi IR, suatu gangguan dengan prevalensi yang tinggi

pada populasi umum dari subyek nondiabetes.

DESAIN DAN METODE PENELITIAN

Peserta direkrut dengan partisipasi sukarela melalui iklan di antara staf dan personil rumah sakit.

Pemilihan sampel dilakukan dengan menggunakan metode random sampling (14). Setelah

skrining klinis (riwayat medis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium), hanya subyek

sehat dengan kriteria inklusi yang diacak dalam penelitian. Sebanyak 65 subyek, 44 pria dan 21

wanita berusia 30-60 tahun, diteliti.

Kriteria inklusi berikut digunakan dalam penelitian ini: metabolisme glukosa normal

(glukosa darah puasa < 6.1 mmol / l, glukosa 2 jam postprandial < 7.8 mmol / l), kadar

trigliserida plasma puasa < 2,25 mmol / l, dan evaluasi analitis umum (fungsi hati, ginjal, dan

tiroid, hitung darah lengkap, asam urat, dan analisis urin standar) dalam batas normal. Semua

subyek bukan perokok (tidak pernah merokok atau tidak merokok selama setidaknya 2 tahun

sebelumnya) dan tidak mengkonsumsi obat. Konsumsi alkohol < 35 g per hari. Berat badan dan

kebiasaan aktivitas fisik stabil selama 3 bulan sebelum penelitian.

Kriteria eksklusi berikut digunakan dalam penelitian ini: usia di luar rentang 30-60 tahun,

konsumsi diet hipokalorik, atau peningkatan atau kehilangan berat badan > 10% dalam 3 bulan

sebelum penelitian. Kriteria eksklusi lainnya meliputi hipotiroidisme; gagal hati, ginjal, atau

jantung, dan neoplasia.

Riwayat klinis diperoleh dari semua subyek, termasuk usia, jenis kelamin, riwayat

kesehatan pribadi, asupan obat-obatan, merokok dan konsumsi alkohol, tingkat aktivitas fisik,

riwayat tekanan darah tinggi atau diabetes, dan gejala penyakit jantung koroner, stroke iskemik,

atau penyakit pembuluh darah perifer. Riwayat keluarga dengan tekanan darah tinggi, diabetes,

penyakit jantung koroner, atau dislipidemia juga dipastikan. Pada semua peserta, tekanan darah

diukur setelah periode istirahat 10 menit, dan pembacaan dilakukan dengan interval 5 menit.

Berat badan dan tinggi badan, BMI, dan lingkar pinggang diukur dengan menggunakan metode

standar.

Sampel darah diambil setelah puasa semalam selama 12 jam dan disimpan dalam tabung

kering dengan EDTA. Plasma dipisahkan segera dengan menggunakan refrigerated

centrifugation pada 2.500 -3.000 rpm selama jangka waktu 10 menit. Sampel diolah baik segera

maupun selama minggu pertama setelah penyimpanan pada suhu -20 ° C.

Seperti dijelaskan sebelumnya (15), kadar kolesterol total, trigliserida, asam lemak bebas,

dan glukosa plasma ditentukan dengan menggunakan metode enzimatik; kolesterol HDL diukur

setelah presipitasi dengan polianion. Apolipoprotein B ditentukan dengan immunoturbidimetri

dan insulin dengan radioimmunoassay.

Metode klinis

Semua pemeriksaan (uji toleransi glukosa oral dan uji toleransi glukosa intravena) dilakukan di

Metabolic Unit dekat laboratorium dengan dokter atau perawat yang bertugas, sesuai dengan

standar prosedur (15).

Uji toleransi glukosa intravena, dengan pengambilan beberapa sampel darah untuk

pengukuran kadar glukosa dan insulin, perhitungan indeks MMAMG dari Si, dan penggunaan

glukosa independen dari insulin (Sg), dilakukan setelah puasa selama 12 jam dan dengan pasien

beristirahat dengan posisi terlentang selama setidaknya 15 menit sebelum dimulainya

pemeriksaan. Dua sampel darah vena dasar (t= -15 menit dan t= -5 menit) untuk pengukuran

kadar glukosa dan insulin plasma dikumpulkan. Pada t= 0, bolus dari 300 mg glukosa / kg berat

tubuh dalam 50% larutan glukosa-saline diberikan selama ~60 detik. Pada t= 20 menit, bolus

0,03 unit / kg berat badan insulin reguler (actrapid, Novo Nordisk, Princeton, NJ) diberikan

secara intravena. Setelah dua sampel awal, 26 sampel darah tambahan dikumpulkan untuk

pengukuran kadar glukosa dan insulin pada waktu t= 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 24,

25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 160, dan 180 menit (10,16). Indeks Si dihitung

dengan menggunakan program komputer MINMOD (15).

Selain itu, tiga indeks tidak langsung untuk penilaian IR dihitung. Indeks HOMA

menggunakan rumus yang dijelaskan oleh Matthews dkk. (11): insulin (µU / m) X [Glukosa

(mmol / l) / 22,5]. Indeks QUICKI didasarkan pada transformasi logaritmik: 1 / (log insulin + log

glikemia dalam mg / dl) (12). Akhirnya, indeks IR dijelaskan oleh McAuley dkk. (13),

berdasarkan pada peningkatan trigliserida dan insulin plasma, dengan menggunakan persamaan

= exp [2.63 - 0,28 ln (insulin dalam mU / l) - 0,31 ln (trigliserida dalam mmol / l)] untuk

kuantifikasi sensitivitas insulin perifer, juga dihitung.

Kriteria diagnostik Adult Treatment Panel (ATP III) (17) digunakan untuk menegakkan

adanya sindrom metabolik.

Analisis statistik

Untuk analisis deskriptif, dan setelah memeriksa normalitas variabel dengan menggunakan uji

Kolmogorov-Smirnov, metode pusat dan dispersi biasa digunakan: rata-rata, SD, dan 95% CI.

Kami menggunakan Mann-Whitney U test untuk membandingkan variabel kuantitatif, 2 uji

digunakan untuk membandingkan proporsi, dan korelasi antara dua variabel dipelajari dengan uji

Spearman. Sensitivitas, spesifisitas, dan rasio probabilitas dihitung dengan metode biasa (18).

Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan program statistik SPSS (versi 10; SPSS,

Chicago, IL).

HASIL

Karakteristik umum dari kelompok dipelajari, 65 subyek terdiri dari 44 pria dan 21 wanita

berusia 30-60 tahun, ditunjukkan pada Tabel 1. Rata-rata nilai untuk tekanan darah sistolik dan

diastolik, BMI, lingkar pinggang; kadar leptin, kolesterol total, trigliserida, kolesterol HDL,

apolipoprotein B, glukosa puasa, dan insulin plasma; indeks Si; dan indeks tidak langsung untuk

mengukur IR (HOMA, QUICKI, dan McAuley) termasuk dalam data ini. Perbedaan statistik

yang signifikan di antara laki-laki dan perempuan ditemukan untuk tekanan darah; lingkar

pinggang, kadar trigliserida, kolesterol HDL, apolipoprotein B, dan insulin, indeks Si, dan

formula tidak langsung dari IR.

Parameter yang sama ditunjukkan dalam Tabel 2, yang memisahkan subyek sesuai

dengan ada atau tidak adanya obesitas abdomen (lingkar pinggang > 102 atau < 102 cm pada

pria dan > 88 atau < 88 cm pada wanita). Perbedaan yang signifikan ditemukan pada semua

parameter, dengan pengecualian kolesterol total, asam lemak bebas plasma, glukosa puasa, dan

glukosa 2 jam pasca- uji beban glukosa.

Kami memilih nilai persentil ke-75 sebagai titik cutoff untuk menentukan IR (Tabel 3).

Hal ini sesuai dengan kadar insulin plasma puasa 12 mU / l dan HOMA 2,6. Persentil ke-25

untuk nilai Si 2,1 x 10-4 mU.l-1.menit-1, dan indeks QUICKI dan McAuley masing-masing 0,33

dan 5,8,.

Hasil perhitungan korelasi Spearman antara indeks Si diperoleh dengan menggunakan

teknik MMAMG dan indeks tidak langsung dari IR yang dihitung ditunjukkan pada Tabel 4.

Korelasi yang signifikan secara statistik ditemukan pada semua parameter.

Ketika dihadapkan dengan hasil yang diperoleh dengan teknik MMAMG, sensitivitas dan

spesifisitas diagnosis lebih tinggi untuk indeks tidak langsung, indeks yang dihitung yang

diusulkan oleh McAuley, diikuti dengan adanya sindrom metabolik (Tabel 5).

KESIMPULAN

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi metode tidak langsung yang handal

namun sederhana untuk mendeteksi IR, gangguan dengan prevalensi tinggi pada umum

populasi dari subyek nondiabetes. Hasil terbaru dari kelompok kami telah menunjukkan bahwa

IR dapat dideteksi pada hingga 31,8% (19) dari populasi orang dewasa, yang sesuai dengan

angka yang diamati pada populasi lainnya (20). Selain itu, sindrom metabolik, suatu kondisi

yang secara patofisiologi terkait dengan IR, juga memiliki prevalensi yang meningkat pada

populasi dewasa, yang bervariasi dari 0,8-35,3%, setelah penyesuaian terhadap usia (3) dan

tergantung pada kriteria yang digunakan untuk menegakkan diagnosis. Kepentingan klinis utama

untuk deteksi dini IR dan sindrom metabolik berasal dari evolusi dari waktu ke waktu terhadap

terjadinya diabetes tipe 2, dislipidemia, hipertensi, dan penyakit jantung koroner berisiko tinggi.

Dalam penelitian ini, kami meneliti adanya IR pada subyek dengan kadar glukosa puasa

yang normal dengan menggunakan MMAMG Bergman, dimodifikasi dengan pemberian insulin

(15). Teknik ini telah divalidasi secara luas dibandingkan dengan klem hiperinsulinemia-

euglikemia. Korelasi yang baik antara indeks yang dihitung dengan kedua metode tersebut

menunjukkan bahwa MMAMG merupakan metode yang lebih mudah tetapi masih dapat

diandalkan untuk perhitungan indeks Si pada subyek normal (21). Karena salah satu indeks tidak

langsung untuk mendiagnosis IR, kami menggunakan nilai insulin plasma puasa, mengingat

persentil ke-75 (P75) menjadi indeks IR (P75= Nilai insulin puasa 12 mU / l). Untuk persentil

ke-90, nilai insulin yang sesuai adalah 17,2 mU / l insulin puasa, mirip dengan nilai (16.0 mU / l)

sebelumnya yang kita temukan dalam berbagai kelompok subyek (15). Pada Paris Prospective

Study (7), hiperinsulinisme didefinisikan sebagai kadar insulin plasma puasa > 16 mU / l atau

kadar 62 mU / l 2 jam setelah uji toleransi glukosa oral. Adanya nilai-nilai ini melipatgandakan

risiko penyakit jantung koroner sebesar 1,6 pada subyek yang terpengaruh. Kadar insulin plasma

puasa ≥ 12 mU / l juga telah diusulkan oleh penulis lain sebagai cutoff antara subyek dengan dan

tanpa IR (13).

Indeks tidak langsung lainnya yang diteliti, yaitu indeks HOMA, telah divalidasi dengan

teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia oleh Bonora dkk (22), yang menemukan korelasi yang

sangat signifikan (r= - 0.820, P< 0,0001). Oleh karena itu, HOMA dianggap sebagai metode

yang valid untuk menilai sensitivitas insulin perifer pada penelitian epidemiologi. Pada

kelompok subyek dewasa tanpa parameter IR klinis atau biokimia atau riwayat keluarga dengan

diabetes atau dislipidemia, kami menemukan nilai HOMA P75 > 3.2 dan ≥ 3,8 untuk P90 (19).

Nilai ini berada pada kisaran yang sama (3,3-4,0) seperti yang dijelaskan oleh Haffner dkk (23)

pada populasi di mana diabetes tidak berkembang setelah bertahun-tahun pemantauan.

Kelompok lainnya (24,25) telah menemukan nilai HOMA di antara 1,7 dan 2,5 pada subyek

dengan toleransi glukosa yang normal. Angka-angka ini sesuai dengan nilai 2,6 pada

persentil ke-75 yang ditemukan pada penelitian saat ini.

Sehubungan dengan indeks QUICKI, nilai kami 0,33 pada persentil ke-25 sesuai dengan

hasil yang diterbitkan oleh Hrebicek dkk (26) pada sampel dari 253 relawan yang sehat.

Indeks yang diusulkan oleh McAuley dkk. (13) untuk diagnosis IR terdiri dari skor

berdasarkan pada kombinasi insulin puasa, BMI, dan trigliserida puasa, dengan menggunakan

persamaan yang sebelumnya ditampilkan. Hasil kami menunjukkan bahwa, pada persentil ke-25,

indeks McAuley yang terhitung adalah 5,8. Bila dibandingkan dengan nilai Si yang diperoleh

dengan metode MMAMG, sensitivitas indeks ini secara signifikan lebih tinggi dari indeks

HOMA atau QUICKI. Oleh karena itu, hasil kami sesuai dengan yang dilaporkan oleh McAuley

dkk. (13), dimana, ketika membandingkan klem hiperinsulinemia-euglikemia, ditemukan indeks

tidak langsung ini menjadi paling sensitif untuk memprediksi IR pada individu euglikemia.

Tampaknya mungkin bahwa masuknya skor McAuley dari dua komponen fundamental dari

sindrom IR, yaitu, hiperinsulinemia puasa dan kadar trigliserida plasma yang meningkat,

berkontribusi pada sensitivitas yang tinggi dari metode ini.

Parameter klinis dan biokimia yang secara independen terkait dengan indeks Si dalam

penelitian kami yaitu lingkar pinggang (obesitas abdomen), tekanan darah, dan kadar leptin

plasma, trigliserida, dan kadar kolesterol HDL. Hasil kami sesuai dengan yang diterbitkan oleh

Boyko dkk (27), yang menemukan peran prediktif independen untuk perkembangan diabetes

pada kadar glukosa plasma puasa, BMI, dan rasio pinggang-panggul dan hubungan nonlinier

dengan kadar trigliserida plasma dan kadar leptin. Kami belum menemukan hubungan dengan

glukosa plasma puasa, mungkin karena kriteria pemilihan, karena subyek kami memiliki

toleransi glukosa yang normal. Adanya sindrom metabolik, yang didefinisikan menurut kriteria

ATP III, menunjukkan spesifisitas dan sensitivitas yang tinggi untuk deteksi IR. Baru-baru ini,

sistem skor sederhana telah diusulkan untuk mengidentifikasi subyek yang berisiko tinggi untuk

mengalami diabetes tipe 2, berdasarkan usia, BMI, lingkar pinggang, dan hipertensi, begitu juga

dengan faktor risiko lainnya. Pentingnya parameter sindrom metabolik kembali ditegaskan (28).

Dalam mempelajari korelasi metode tidak langsung tersebut yang dikaitkan dengan hasil

yang diperoleh dengan menggunakan teknik MMAMG, korelasi yang signifikan (P< 0,001)

diamati, seperti yang telah dikonfirmasi oleh penulis (29) yang telah menjelaskan dan

mempelajari tes ini. Namun, dalam mempelajari sensitivitas dan spesifisitas diagnostik, kami

menemukan bahwa sensitivitasnya rendah (Tabel 5), meskipun spesifisitasnya tinggi. Metode

yang paling sensitif dan spesifik adalah yang diusulkan oleh McAuley dkk. (13), dengan

spesifisitas 0,91, sensitivitas 0,75, dan rasio probabilitas tes positif sebesar 9,2, diikuti dengan

adanya sindrom metabolisk, yang didefinisikan dengan kriteria ATP III (17), dengan spesifisitas

0,91, sensitivitas 0,66, dan rasio probabilitas dari tes positif sebesar 7,8. Hasil kami

menunjukkan bahwa, seperti yang sebelumnya ditunjukkan oleh Ferrannini dan Balkau (30),

adalah mungkin untuk memiliki IR tanpa hiperinsulinemia dan, sebaliknya, adalah mungkin

untuk memiliki hiperinsulinemia tanpa IR.

Singkatnya, kuantifikasi IR dengan menggunakan teknik MMAMG telah terbukti

menjadi metode yang sensitif pada subyek nondiabetes dewasa. Ketiga indeks IR tidak langsung

dievaluasi dalam penelitian ini telah menunjukkan korelasi yang baik dengan nilai Si. Mereka

yang menawarkan sensitivitas dan spesifisitas diagnostik yang terbaik adalah indeks McAuley

(yang mencakup insulin plasma puasa dan trigliserida) dan adanya sindrom metabolik, yang

didiagnosis dengan kriteria ATP III. Kami menyimpulkan bahwa, dalam praktek klinis, dua

metode sederhana ini bisa diterapkan secara akurat untuk mengidentifikasi subyek IR pada

populasi kami.