Mekanisme Resistensi Insulin Terkait Obesitas

Resistensi insulin yang disebabkan obesitas merupakan faktor risiko mayor

terjadinya diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Telah diketahui

adanya beberapa pathway yang mengalami disregulasi dalam pada seseorang yang

mengalami obesitas, antara lain endokrin, inflamasi, neural, dan cell-intrinsic

pathway. Beberapa pathway ini saling berhubungan satu sama lain dan mungkin

mendasari patologi resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007). Gambar 1

menjelaskan bagaimana beberapa mekanisme massa adiposa (adipose mass)

dapat memicu terjadinya resistensi insulin sistemik, berfokus pada disregulasi

pathway endokrin, inflamasi, dan neural.

Gambar 1. Pathway endokrin, inflamasi, dan neuronal yang menghubungkan obesitas

dan resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007)

1. Mekanisme Endokrin

a. Asam Lemak

Telah diketahui bahwa konsentrasi asam lemak dalam plasma pada

umumnya meningkat pada pasien dengan obesitas, terutama karena meningkatnya

pelepasan asam lemak yang berkaitan dengan ekspresi massa lemak (fat mass).

Randle et al. (1963) mengeluarkan hipotesis yang beranggapan bahwa reisitensi

insulin yang berkaitan dengan obesitas mungkin dappat dijelaskan dengan adanya

kompetisi antara asam leemak dalam sirkulasi yang meningkat ini dengan glukosa

untuk metabolisme oksidatif pada sel yang responsif terhadap insulin (Qatanani dan

Lazar, 2007). Menurut Shulman (2000), asam lemak dan beberapa metabolite

seperti acyl-CoA, ceramides, dan diacylglicerol bertindak sebagai molekul sinyaling

yang mengaktifkan protein kinase, seperti protein kinase C (PKC), Jun kinasi (JNK),

dan inhibitor NF-κB kinase-β (IKKβ). Kinase-kinase ini dapat mengganggu sinyal

insulin dengan meningkatkan penghambatan fosforilasi serine dari Insulin Receptor

Substrates (IRS) yang merupakan mediator utama sinyaling reseptor insulin

(Gambar 1A).

b. Adipokines

Jaringan adipose merupakan organ endokrin aktif yang meregulasi

homeostatis fat mass dan nutrisi, melepas sejumlah besar mediator bioaktif

(adipokines) yang memodulasi hemostasis, tekanan darah, metabolism lemak dan

glukosa, inflamasi, adan atherosclerosis (Rabe, et al., 2008). Peningkatan massa

adipose pada obesitas dapat menyebabkan perubahan patologis pada adipokine

yang meregulasi sensitivitas insulin. Adipokine yang berperan dalam resistensi

insulin antara lain leptin, adiponectin, resistin, TNF-α, IL-6, dan RBP-4 (Gambar 1B).

Leptin merupakan sinyal penting untuk regulasi intake makanan dan

homeostasis energy. Selain itu, leptin memperbaiki sensitivitas insulin perifer

(hepatic dan otot skeletal) dan memodulasi fungsi sel β pancreas. Pada sebagian

besar kasus obesitas, meskipun reseptor leptin yang intak dan kadar leptin dalam

sirkulasi tinggi, leptin gagal untuk menginduksi penurunan berat badan (Rabe, et al.,

2008).

Adiponectin merupakan adipokine yang diekspresikan secara melimpah

yang memberikan efek sensitisasi insulin melalui ikatan dengan reseptornya, yaitu

AdipoR1 dan AdipoR2, menyebabkan aktivasi AMP-activated protein kinase

(AMPK), PPAR-α, dan signaling pathway lain yang belum diketahui (Rabe, et al.,

2008). Dalam liver, adiponectin meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan influx

asam lemak, meningkatkan oksidasi asam lemak, dan menurunkan output glukosa

hepar. Pada otot, adiponectin menstimulasi penggunaan glukosa dan oksidasi asam

lemak melalui AMPK (Qatanani dan Lazar, 2007). Pada resistensi insulin yang

berkaitan dengan obesitas, adiponectin dan reseptornya mengalami downregulasi.

Upregulasi adiponectin/reseptor adiponectin atau peningkatan fungsi reseptor

adiponectin dapat menjadi strategi terapi terhadap resistensi insulin yang berkaitan

dengan obesitas (Rabe, et al., 2008).

Resistin merupakan adipocyte-specific secreted protein yang ekspresinya di

downregulasi oleh obat anti diabetes dengan target nuclear receptor PPARγ.

Walaupun fungsi resistin dalam metabolism glukosa pada manusia masih belum

diketahui secara jelas, resistin terbukti berperan dalam proses inflamasi. Ekspresi

resistin dalam sel mononuclear perifer di upregulasi oleh sitokin proinflamasi TNF-α

dan IL-6. Sebaliknya, resistin menginduksi ekspresi TNF-α dan IL-6 pada jaringan

lemak putih dan sel mononuclear perifer. Adanya crosstalk antara pathway inflamasi

dan kaskade sinyaling insulin,resistin mungkin merepresentasikan adanya kaitan

antara inflamasi dan sinyal metabolic (Rabe, 2008).

IL-6 adalah sitokin yang berkaitan erat dengan obesitas dan resistensi insulin

(Fernandez-Real dan Ricart, 2003). IL-6 pada jaringan adipose yaitu >30% dari

jumlah IL-6 sistemik, dan konsentrasi IL-6 dalam sirkulasi berhubungan positif

dengan obesitas, gangguan toleransi glukosa, dan resistensi insulin. IL-6

mengganggu sinyal insulin dengan cara downregulasi IRS dan upregulasi SOCS-3

(Qatanani dan Lazar, 2007).

Pada manusia, ekspresi TNF-α jaringan adiposa berhubungan dengan BMI,

presentasi lemak tubuh, dan hiperinsulinemia, dimana penurunan berat badan dapat

menurunkan kadar TNF-α. Kadar TNF-α dalam plasma (puasa) berhubungan

dengan resistensi insulin. Netralisasi TNF-α dapat memperbaiki resistensi insulin

pada tikus yang mengalami obesitas. Namun, pemberian antibodi anti TNF-α pada

pasien dengan obesitas tidak terbukti dapat meningkatkan sensitivitas insulin (Rabe,

et al., 2008).

Retinol-binding protein-4 (RBP4) diidentifikasi sebagai adipokin yang

ekspresinya meningkat dalam jaringan adiposa tikus yang dibuat mengalami

resistensi insulin dengan inaktivasi adipose-specific GLUT4. RBP4 banyak

diekspresikan pada hati dan jaringan adiposa, kadarnya dalam sirkulasi berkaitan

dengan obesitas dan resistensi insulin pada hewan pengerat (rodent). Pada

manusia, kadar RBP4 ditemukan meningkat pada beberapa kelompok pasien yang

mengalami resistensi insulin. Peningkatan RBP4 dalam serum mungkin berperan

dalam resistensi insulin dengan merusak glucose uptake yang distimulasi insulin

pada otot dan peningkatan produksi glukosa hepar, meskipun mekanismenya belum

diketahu secara pasti (Qatanani dan Lazar, 2007).

2. Mekanisme Inflamasi

Inflamasi sistemik yang kronis memiliki peran penting dalam patogenesis

resistensi insulin yang berkaitan dengan obesitas. Telah terbukti bahwa konsentrasi

biomarker inflamasi, seperti TNF-α, IL-6, dan C-reactive protein (CRP), meningkat

pada individu yang mengalami resistensi insulin dan obesitas. Aktivasi pathway

inflamasi pada hepatosit sudah cukup untuk menyebabkan resistensi insulin lokal

maupun sistemik. Obesitas dikarakteristikkan dengan akumulasi makrofag pada

jaringan lemak putih. Adipose tissue macrophages (ATMs) tampaknya berkontribusi

terhadap produksi beberapa adipokine (Qatanani dan Lazar, 2007). Leptin dan

adiponektin merupakan adipokine yang diproduksi secara spesifik oleh adipocyte,

sedangkan TNF-α dan IL-6 juga diekspresikan dalam jumlah yang tinggi oleh ATMs

dan/atau sel-sel lain (Shoelson, et al., 2006).

Beberapa pathway sinyaling mengaitkan mekanisme endokrin dan

mekanisme inflamasi pada terjadinya resistensi insulin. Kinase yang penting dan

memediasi crosstalk antara inflamasi dan sinyal metabolik adalah JUN N terminal

kinase (JNK1), sebuah serine/threonin protein kinase yang diaktivasi oleh beberapa

stimulus inflamasi, termasuk TNF-α. Aktivasi JNK1 menyebabkan fosforilasi serine

dari IRS-1 yang mengganggu aksi insulin. Selain itu, IKKβ merupakan mediator

resistensi insulin yang dimediasi TNF. Aktivasi NFκB menyebabkan rendahnya

ekspresi IKKβ pada hepatosit. Penghambatan IKKβ pada pasien diabetes dengan

pemberian aspirin dosis tinggi juga dapat memperbaiki sinyaling insulin. IKKβ dapat

mempengaruhi sinyaling insulin baik dengan memfosforilasi IRS-1 secara langsung

pada penghambatan residu serine dan dengan memfosforilasi inhibitor NFκB (IκB),

dengan demikian, aktivasi NFκB menstimulasi produksi beberapa mediator inflamasi

termasuk TNF-α dan IL-6. Hal ini mungkin memicu ‘lingkaran setan’ respon

inflamasi yang menyisip dalam regulasi negatif sinyaling insulin (Gambar 1E)

(Qatanani dan Lazar, 2007).

Mediator inflamasi lain yang berperan dalam resistensi insulin yang berkaitan

dengan obesitas yaitu protein SOCS, yang merupakan pathway negatif feedback

pada sinyaling sitokin (Gambar 1F). Setidaknya terdapat tiga anggota dari keluarga

SOCS, yaitu SOCS-1, SOCS-3, dan SOCS-6, yang memiliki implikasi pada

penghambatan sinyaling insulin yang diperantarai sitokin, baik dengan mengganggu

fosforilasi tyrosine IRS-1 dan IRS-2 atau dengan menargetkan IRS-1 dan IRS-2

untuk degradasi proteosomal. Penelitian yang dilakukan oleh Shi, et al. (2006)

menunjukkan bahwa TLR4, yang berperan penting dalam innate immunity,

diaktivasi oleh asam lemak (Gambar 1G). Selain itu, Matsuzawa et al. (2005)

menunjukkan ASK1, anggota famili MAP3K, sevara spesifik memediasi sebagian

sinyaling TLR4 melalui ROS-dependent pathway. Kemampuan ASK1 untuk

mengaktivasi pathway JNK menunjukkan adanya keterkaitan antara innate

immunity, stress seluler, dan resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007).

3. Mekanisme Neural

Otak memproses informasi dari sinyal adiposit, seperti insulin dan leptin,

yang beredar seimbang dengan body fat mass, dan mengintegrasi input ini dengan

sinyal dari nutrien seperti asam lemak. Sebagai respon, otak mengirimkan sinyal

untuk mengontrol feeding behavior dan substrat metabolisme dengan jalan

meningkatkan homeostasis penyimpanan energi dan metabolisme bahan bakar

(Gambar 1H). Baik leptin dan insulin memiliki peran penting dalam kontrol utama

metabolisme glukosa perifer. Penghambatan fungsi reseptor insulin pada

hipotalamus menyebabkan resistensi insulin dan gangguan output glukosa hepar.

Reseptor insulin perifer dan otak dibutuhkan untuk aksi insulin normal, walaupun

administrasi sentral insulin mengganggu homeostasis glukosa pada mencit dengan

penurunan reseptor insulin pada hepar. Leptin dan insulin menginduksi ekspresi

SOCS-3, dan sensitivitas terhadap insulin dan leptin bertambah pada mencit

dengan ekspresi SOCS-3 neuronal yang berkurang.

Asam lemak juga memiliki efek sentral terhadap aksi insulin. Pemasukan

asam oleat dan inhibitor carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1) secara poten

meningkatkan sensitivitas insulin hepatik, yang meningkatkan acyl-CoA

hipothalamus dengan menurunkan oksidasi asam lemak. Penghambatan CPT-1

akan mengaktivasi neuron pada area batang otak yang mengontrol parasympathetic

outflow dan meningkatkan sensitivitas insulin hepatik melalui mekanisme yang

melibatkan aktivasi vagal afferent fiber yang menyuplai liver (Qatanani dan Lazar,

2007).

Daftar Pustaka

1. Qatanani, M dan Lazar, MA. 2007. Mechanisms of obesity-associated insulin

resistance: many choices on the menu. Genes & Development 21:1443–55.

2. Shoelson, SE., Lee, J., Goldfine, AB. 2006. Inflammation and insulin resistance.

J. Clin. Invest 116:1793–801.

3. Rabe, K., Lehrke,M., Parhofer, KG., Broedl, UC. 2008. Adipokines and insulin

resistance. Molmed 14 (11 - 12): 741-51.

4. Shulman, GI. 2000. Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest

106: 171-6.

5. Fernandez-Real, JM. dan Ricart, W. 2003. Insulin resistance and chronic

cellular inflammatory syndrome. Endocr. Rev. 24: 278-301.