TUGAS MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER

RESEPTOR ADRENERGIK

OLEH :

NAMA : LA ODE MUH. JERNI (F1F1 13 027) MUHAMAD ERWIN (F1F1 13 032)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS HALU OLEOKENDARI

2015

A. ADRENERGIK

Struktur umum:

Senyawa adrenergik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respons akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Disebut juga dengan nama adrenomimetik, perangsang adrenergik, simpatomimetik atau perangsang simpatetik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin.

Sintesis Epinefrin

PENERTIAN RESEPTOR ADRENERGIKReseptor adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi saraf simpatik (flight, fright or figt responses) yang peliputi :

1. Pelepasan energi dari glukosa2. Denyut jantung3. Dilatasi saluran pernapasan4. Pengaturan sirkulasi periferPada kondisi normal (tanpa stres), resepto ini berperan dalam berperan dalam berbagai sistem dalam tubuh yang merupakan reseptor bagi neurotransmiter golongan katekolaminReseptor Norepinephrine

Reseptor norepinephrine adalah reseptor adrenergik / adrenoreseptor. Reseptor adrenergik dibagi menjadi:

1. Reseptor alfa adrenergik, dibagi menjadi 2 :

1) alfa-1 adrenergik

menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal, vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2)

2) alfa-2 adrenergik

inhibisi pelepasan insulin, induksi pelepasan glukagon, kontraksi spincher pada gastro intestinal2. Reseptor beta adrenergik, dibagi menjadi 3:

1.) beta 1 : terdapat di jantung

menaikkan heart rate (jumlah denyut jantung per unit waktu), menaikkan kontraksi jantung

2.) beta 2: terdapat di pembuluh darah, otot polos skeletal, otot polos bronkus

relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus, dilatasi arteri, glukoneogenesis

3.) beta 3: terdapat di jaringan adiposa

Biosintesis norepinefrin

1. TyrosineAsam amino Tyrsine memasuk sel syaraf secara transport aktif. Tyrosine mengalami hidroksilasi dengan bantuan Tyrosine hydroxylase menjadi L-DOPA di sitosol sel syaraf

2. DOPADOPA mengalami dekarboksilasi menjadi DOPAMINE dengan bantuan L-amino acid decarboxylase3. DOPAMINEDopamine dioksidasi oleh dopamine--hydroxylase (hanya terdapat di vesikel)menjadi Norepinephrine dengan kofaktor askorbat Efek samping senyawa adrenergik sangat bervariasi:

1. Sebagai vasopresor dan bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan, tremor, lemah dan palpitasi.

2. Sebagai dekongestan hidung yang digunakan secara local dapat menyebabkan rasa pedih, terbakar atau kekeringan mukosa. 3. Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia dan alergi konjungtivitas.4. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kejang, aritmia jantung, dan perdarahan otak, sedang padapenggunaan jangka panjang menimbulkan hipertropi jaringan.

Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut:1. Penghambat monoamin oksidase (MAO), dapat menurunkan metabolisme norepinefrin bebas dan menyebabkakn penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan lain. Contoh: pargilin dan tranilsipromin.2. Kokain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorpromazin, dapat memblok transport aktif dari cairan luar sel ke mobie pool I sitoplasma, menghambat pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap aktif.

3. Senyawa adrenomimetik, dapat mengaktifkan dan -reseptor.4. Tiramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dai mobile pool I sitoplasma, menghasilkan efek simpatomimetik.

5. Pirogalol, katekol dan4-metiltropolon, dapat menghambat enzim katekol-o-metiltransferase (COMT). Sistem saraf menghasilkan 2 tipe respons, yaitu:

a. Respon -adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau vasokonstriksi otot polos, tetapi kemungkinan juga menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos usus.b. Respon -adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos dan vasodilatasi otoy rangka, tetapi kemungkinan juga menimbulkan rangsangan, seperti meningkatkan konstraksi dan kecepatan jantung.Antagonis Reseptor dan adrenergik

Antagonis Reseptor dan adrenergik dapat mencegah terjadinya interaksi antara neurotransmiter norepinephrine endogen atau simpatomimetik dengan reseptor adrenergik. Gangguan pada fungsi normal reseptor adrenergik dapat menurunkan mekanisme hemostatik sistem saraf simpatetik sehingga menimbulkan suatu respon farmakologis tertentu

1R : di pembuluh darah di kulit dan sistem pencernaan, kandung kemih,

( pada responsflight or fight terjadi

penurunan aliran darah pada organ

ini ( orang takut jadi pucat 1R: terutama terdapat pada otot

Jantung( meningkatkan kekuatan

dan frekuensi denyut jantung, 2R: terdapat pada ujung saraf

presinaptik ( autoreseptor 2R: bronkus, arteriol pada otot

rangka, otot polos ( relaksasi

bronkusB. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut :a. Struktur induk feniletilamin.

b. Substituen 3 hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen 3,4 dihidroksi fenolat pada cincin.

c. Gugus -hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus hidroksi fenolat.

d. Substituen yang kecil (R=H,CH3, atau C2H5) dapat dimasukkan dalam atom C tanpa mempengaruhi aktivitas agonis.

e. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil) Reseptor yang terlibat dalam respon saraf adrenergik adalah reseptor -adrenergik dan reseptor -adrenergik.a. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor -adrenergik melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Hilangnya gugus ini menyebabkan menurunnya aktivitas -adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi aktivitas -adrenergik.

b. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer (-) dapat mengikat reseptor secara serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Atom C- seri feniletilamin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi obat reseptor.

c. Adanya gugus amino juga penting terutama untuk aktivitas -adrenergik, karena dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik.

d. Adanya substituen gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan afinitas senyawa terhadap -reseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap -reseptor.

e. Peran R-stereoselektivitas terlihat lebih besar pada -reseptor. -agonis dan -antagonis mempunyai struktur mirip seperti yang terlihat pada struktur isoproterenol, tipe perangsang -adrenergik, dan propanolol, tipe pemblok adrenergik. Molekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur dan dapat membentuk konformasi cis dan trans. Penelitian dengan analog dopamin menunjukkan bahwa bentuk konformasi trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor dan -adrenergik dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup. Hubungan struktur dan aktivitas senyawa -agonis didapatkan bahwa :a. Pemasukan gugus metil pada atom C- rangka feniletilamin akan meningkatkan selektivitas terhadap.b. Penghilangan gugus 4-OH dari cincin aromatik, secara drastis meningkatkan selektivitas terhadap 1-reseptor.c. Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat meningkatkan selektivitas terhadap d. Semua turunan imidazolin menunjukkan selektivitas yang lebih baik terhadap 2 reseptor dan aktivitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi 2 dan 6 cincin aromatik. Obat adrenergik, yang juga sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar -feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin benzen dan bagian alifatis berupa etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin benzen maupun pada atom C-, atom C-, dan gugus amino dari etilamin.1. Substitusi pada cincin benzen dan pada atom C-.a. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus OH pada posisi 3 dan 4 cincin benzen disebut katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol). Sebstitusi pada gugus OH yang polar pada cincin benzen atau pada atom C- mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk bekerja langsung pada reseptor adrenergik di perifer. Karena itu, obat adrenergik yang tidak mempunyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada atom C- (misalnya amfetamin, metamfetamin) mudah menembus sawar darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu, obat-obat ini kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak langsung. b. Katekolamin dengan gugus OH pada C- (misalnya epinefrin, norepinefrin dan isoprenalin) sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya minimal. Obat-obat ini bekerja secara langsung dan menimbulkan efek perifer yang maksimal.c. Amin simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3 dan 4 (misalnya dopamin dan dobutamin) atau pada posisi 3 dan C- (misalnya fenilefrin, metaramirol) juga sukar masuk SSP.

d. Obat dengan 1 gugus OH, pada C- (misalnya efedrin, fenilpropanolamin) atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfetamin) mempunyai efek sentral yang lebih lemah daripada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin hampir tidak mempunyai efek sentral).e. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama gugus OH pada C- dan substitusi yang besar pada gugus amino memberikan selektivitas reseptor 2.f. Katekolamin tidak efektif pada pemberian oral dan masa kerjanya singkat karena merupakan substrat enzim COMT (katekol-O-metiltransferase) yang banyak terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini mengubahnya menjadi derivat 3-metoksi yang tidak aktif.

g. Tidak ada atau hanya satu substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH pada posisi 3 dan 5 meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja obat, misalnya efedrin dan terbutalin.

2. Substitusi pada atom C-.a. Menghambat oksidasi amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksidase (MAO) menjadi mandelat yang tidak aktif.

b. Meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti benzen (misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tdak memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil-norepinefrin).3. Substitusi pada gugus amino.a. Makin besar gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas , seperti terlihat pada Isoprenalin > epinefrin > norepinefrin.

b. Makin kecil gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas , dengan gugusmetil memberikan aktivitas yang paling kuat, sehingga urutan aktivitas : epinefrin >> norepinefrin > isoprenalin. 4. Isomeri optik.a. Substitusi yang bersifat levorotatory pada atom C- disertai aktivitas perifer yang lebih kuat. Dengan demikian, L-epinefrin dan L-norepinefrin mempunyai efek perifer > 10 kali lebih kuat daripada isomer dekstonya.

b. Substitusi yang bersifat dextrorotatory pada atom C- menyebabkan efek sentral yang lebih kuat, misalnya d-amfetamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripada L-amfetamin.Contoh obat-obat yang bekerja sebagai agonis reseptor adrenergik

1-R agonis (efedrin,

pseudoeferin, phenylephrine)

( vasokonstriksi perifer(obat dekongestan

2-R agonis (klonidin) (memblok pelepasan

norepinefrin dari ujung sinaptik

( menghambat aksi saraf

simpatik ( antihipertensi

2-R agonis (salbutamol,

terbutalin) : bekerja

mengaktivasi Gs (mengaktivasi jalur cAMP (efeknya adalah relaksasi

bronkus ( bronkodilatorObat obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta aksi farmakologisnyaAgonisAksi farmakologiAntagonisAksi farmakologi

a1Efedrin, pseudofedrin,fenileferinFasokonstriksi perifer, sebegai dekongenstal nasalPrazosinMengurai vasokonstriksi, sebagai antihipertensi

a2KlonidinMenghambat pelepasan noropinerfrin, antihipertensi sentralYohindinVasodilatasi periferr, untuk mengatasi gangguan ereksi pada pria

b1Norepinerfin, xamoterol, denopaminVasokonnstriksi, untuk mengatasi syokPropanolol, atenolol, alprenolol, labetololFasodilatasi, sebagai anti hipertensi

b2Salbutanol, salmeterol formeterol, terbutanilBronkorelaksasi, menghambat peleasan histamin dari sel nast----

Daftar pustaka

Siswandono, Soekardjo, B, 2008, Kimia Medisinal, Jilid 2, Airlangga University Press, Surabaya.Ganiswara, Sulistia G(Ed), 1995, Farmakkologi dan Terapi, Edisi 4, Fakultas Kedokteran UI, Jakarta.

HO

OH

CH-CH-NH-R

R

HO

3