BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Hemostatis adalah proses dimana darah dalam sistem sirkulasi

tergantung dari kontribusi dan interaksi dari 5 faktor, yaitu dinding

pembuluh darah, trombosit, faktor koagulasi, sistem fibrinolisis, dan

inhibitor. Hemostasis bertujuan untuk menjaga agar darah tetap cair di

dalam arteri dan vena, mencegah kehilangan darah karena luka,

memperbaiki aliran darah selama proses penyembuhan luka. Koagulasi

(pembekuan)yang merupakan salah satu proses hemostasis terpenting

terapi untuk tetap mengalir darah harus cair. Oleh karena itu dalam

keadaan fisiologis, disamping mekanisme koagulasi juga juga ada suatu

mekamisme lain dengan efek antagonis yang bertujuan untuk

mengimbangi mekanisme koagulasi dan memelihara agar darah tetap

cair; salah satu diantaranya adalah proses fibrinolisis.

Dengan adanya mekanisme fibrinoloisis bekuan yang terjadi dapat

di batasi dan pembuluh darah yang tersumbat dapat dialirakan darah

kembali. Koagulasi dan fibrinolisis merupakan mekanisme yang saling

berkaitan erat sehingga seorang tidak dapat membicarakan masalah

koagulasi tanpa di sertai dengan fibrinolisis demikian juga sebaliknya.

Dalam sistem koagulasis dan fibrinolisis terdapat sistem lain yang

mengatur agar kedua proses tidak langsung berlebihan. Sistem tersebut

terdiri dari faktor-faktor penghambat (inhibitor). Seluruh proses

merupakan mekanisme terpadu antara aktifitas pembuluh darah, fungsi

trombosit, interaksi antara prokoagulan dalam sirkulasi dengan trombosit,

aktifasi fibrinolisis, dan aktifitas inhibitor.

Setelah dipulihkan dan hemostasis adalah jaringan diperbaiki,

bekuan darah atau trombus harus disingkirkan dari jaringan yang cedera.

Hal ini dicapai dengan jalur fibrinolisis. Produk akhir jalur ini adalah enzim

plasmin, enzim proteolitik yang kuat dengan spektrum yang luas

kegiatan.

1

Bila ada kerusakan dinding pembuluh darah, misalnya tusukan

jarum pada saat pengambilan sampel darah, maka pada tempat luka di

dinding pembuluh darah akan terjadi proses sebagai berikut :

1. Respon pembuluh darah adalah mengkerut untuk memperkecil

kebocoran.

2. Adanya bahan kolagen, vWF, dll dari dinding pembuluh darah

(terpapar karena dinding pembuluh darah terluka) yang menarik

trombosit untuk datang ke tempat itu dan trombosit akan teraktifasi,

menggerombol, yang berfungsi sebagai sumbatan (gumpalan)

hemostasis yang menutupi luka tadi.

3. Setelah terbentuk sumbatan hemostasis, maka terjadilah proses

selanjutnya yaitu kerja dari beberapa factor pembekuan (prosesnya

kompleks) yang berguna untuk memperkuat sumbatan hemostasis

dalam menutup kebocoran tadi. Perdarahan terhenti. Bila kita lihat

maka di tempat tusukan jarum, sudah tidak keluar darah lagi.

4. Proses penyembuhan dinding pembuluh darah berjalan beriringan,

sehingga luka menutup dan dinding pembuluh darah tidak ada luka

lagi.

5. Tubuh melakukan mekanisme fibrinolisis yaitu proses selanjutnya

yang berfungsi menghancurkan sumbatan hemostasis tadi yang sudah

selesai tugasnya.

6. Hasil akhir, pembuluh darah mulus kembali sumbatan hilang.

Pembekuan darah & fibrinolisis adalah wasit sepenuhnya jurnal

internasional bahwa fitur meninjau dan artikel penelitian asli pada semua

klinis, laboratorium dan aspek eksperimental hemostasis dan trombosis.

I.2 Tujuan

Adapun tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk memenuhi

tugas yang diberikan oleh Dosen Patologi Klinik sebagai bahan diskusi

2

kelas dengan materi “Mekanisme Fibrinolisis”, dan bertujuan agar

memahami tentang definisi fibrinolisis dan mekanisme fibrinolisis.

BAB II

PEMBAHASAN

II.1 Definisi Fibrinolisis

3

Ketika tubuh terluka dan cedera menyebabkan pendarahan, sangat

penting bahwa tubuh mampu untuk membendung aliran darah. Hanya

jika pendarahan dihentikan, tubuh akan mampu bertahan dan itulah

sebabnya koagulasi adalah proses penting dalam hemostasis, yang tidak

lain adalah koagulasi diikuti dengan melarutkan gumpalan darah dan

kemudian memperbaiki jaringan yang terluka. Setelah dipulihkan dan

jaringan diperbaiki, bekuan darah atau trombus harus disingkirkan dari

jaringan yang cedera. Hal ini dicapai dengan jalur fibrinolisis.

Fibrinolisis adalah mekanisme fisiologis yang bekerja secara konstan

dengan sistim pembekuan darah untuk menjamin lancarnya aliran darah

ke organ perifer atau jaringan tubuh.

Ada sejumlah faktor yang dapat mempengaruhi fibrinolisis yaitu :

a. Usia

Proses fibrinolisis pada Anak dan dewasa lebih cepat daripada orang

tua. Orang tua lebih sering terkena penyakit kronis, penurunan

fungsi hati dapat mengganggu sintesis dari faktor pembekuan

darah.

b. Merokok

Merokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregrasi

trombosit, menaikkan hematoknit dan viskositas darah .

c. Aktivitas fisik

Pengaruh aktivitas fisik terhadap keseimbangan hemostasis

pertama kali diamati oleh John Hunter pada tahun 1794 dimana ia

menemukan darah hewan yang tidak membeku setelah lari jarak

jauh. 150 tahun kemudian dilakukan penelitian ilmuah oleh Bigss

dkk pada tahun 1947 dimana ditemukan bahwa latihan fisik

memacu aktivitas fibrinolisis darah.

Darah akan mengalami hiperkoagulasi (lebih encer) setelah

seseorang mengadakan aktivitas fisik. Ini disebabkan meningkatnya

aktivitas 2 faktor yang dapat membuat darah lebih encer yaitu :

4

koagulan faktor VIII dan APTT (Activated Partial Prothrombin Time).

Untuk memacu hiperkoagulasi, faktor VIII harus meningkat banyak,

sedangkan APTT harus mengalami pemendekan.

II.2 Mekanisme Fibrinolisis

Selain mekanisme pembekuan, terdapat pula sistem kontrol utama

dalam mengimbangi sistem koagulasi yaitu sistem atau mekanisme

fibrinolisis yang berperan menghancurkan fibrin secara enzimatik. Fibrin

5

adalah protein tak larut yang dibentuk dari fibrinogen oleh kegiatan

proteolitik trombin sewaktu pembekuan darah normal.

Pada sistem fibrinolisis, komponen yang berperan terdiri dari

plasminogen, aktivator plasminogen, dan inhibitor plasminogen.

Plasminogen adalah suatu glikoprotein rantai tunggal dengan amino

terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis

menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, valine atau

methionin. Plasminogen adalah prekursor inaktif plasmin yang

dikonversikan oleh kerja proteolitik enzim urokinase. Plasminogen disebut

juga profibrinolisin. Plasminogen berisi motif struktur sekunder yang

dikenal sebagai kringles, yang mengikat secara khusus untuk lisin dan

arginin residu pada fibrin (Ogen). Ketika dikonversi dari plasminogen

menjadi plasmin, berfungsi sebagai protease serin. Plasminogen

merupakan bentuk proenzim dari plasmin.

Plasmin adalah suatu enzim proteolitik dengan spesifisitas yang

tinggi terhadap fibrin dan dapat memecah fibrin, fibrinogen, F V dan F VIII,

komplemen, hormon, serta protein lainnya. Plasmin disebut juga

fibrinolisin. Plasmin merupakan protease serin yang terutama

bertanggungjawab atas proses penguraian fibrin dan fibrinogen, berada

dalam sirkulasi darah dalam bentuk zimogen inaktif, yaitu plasminogen

(90 kDa ), dan setiap plasmin dengan jumlah sedikit yang terbentuk

dalam fase cair dibawah kondisi fisiologik dengan cepat akan dihilangkan

aktivitasnya oleh inhibitor plasmin yang kerjanya cepat, yakni

antiplasmin- α2, unsur tersebut masih dalam keadaan aktif

Aktivator plasminogen adalah zat yang dapat mengaktifkan

plasminogen menjadi plasmin.

Inhibitor plasminogen adalah substansi yang dapat menetralkan

plasmin. Inhibitor plasmin disebut juga antiplasmin. Inhibitor plasminogen

yang dapat mengontrol aktivitas plasmin meliputi:

2-plasmin inhibitor (2-antiplasmin), adalah inhibitor plasmin yang

bereaksi cepat, dimana menghambat plasmin dengan segera dengan

membentuk kompleks 1:1.

6

1-proteinase inhibitor, juga dikenal sebagai 1-antitripsin atau 1-

antiroteinase, juga menginaktifasi plasmin dan urokinase, tetapi

sebagai inhibitor tripsin relatif lemah.

2-makroglobulin

antitrombin III (AT-III), adalah suatu protein plasma dengan BM 58.000

dihasilkan di hepar, terdiri dari polipeptida rantai tunggal dengan 432

asam amino. AT-III menetralisasi/menghambat trombin dengan

membentuk kompleks stabil 1:1 antara satu residu arginin dari AT-III

dan active-site serine dari trombin.

Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), adalah suatu protein plasma

dengan BM 52.000, dihasilkan oleh berbagai sel, seperti sel-sel

endothelium, hepatosit, dan fibroblast. Konsentrasi didalam plasma

sangat rendah (0.005 mg/dl) dan juga disimpan dalam a-granul

trombosit. PAI-1 menghambat tissue plasminogenactivator (t-PA) dan

urokinase dengan membentuk suatu kompleks dengan enzim,dan PAI-

1 berperan penting dalam pengaturan aktifitas sistim fibrinolisis.

Pada tempat jaringan yang rusak (tissue injury), fibrinolisis dimulai

dengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyai

banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin, inaktifasi faktor V dan faktor

VIII dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting dalam

proses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (tissue-remodeling).

Aktivator-aktivator plasminogen memecah peptide dari plasminogen

dan membentuk plasmin rantai dua. Aktifasi menjadi plasmin dapat

terjadi melalui tiga jalur yaitu :

1. Jalur intrinsik, melibatkan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melalui

faktor XIIa dan kalikrein, yang aktivatornya berasal dari plasma (dalam

darah).

7

2. Jalur ekstrinsik, dimana aktivator-aktivator dilepaskan ke aliran darah

dari jaringan yang rusak, endotel, sel-sel atau dinding pembuluh darah

( semua aktifator juga protease). 3. Jalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yang

berasal dari luar tubuh seperti streptokinase (bakteri) yang dibentuk

oleh Streptokokkus β-hemoliticus dan urokinase (urin).

Dalam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue

plasminogen activator (t-PA) yang disintesis dan dilepas dari sel-sel

endotelium pembuluh darah dalam respons terhadap trombin dan pada

kerusakan sel. Aktivator plasminogen jaringan (alteplase, t-PA)

merupakan protease serin yang dilepaskan kedalam sirkulasi dari endotel

vaskuler dalam keadaan luka atau stres dan mempunyai sifat katalitik –

inaktif kecuali bila terikat dengan fibrin. Setelah terikat dengan fibrin t-PA

memecah plasminogen dalam bekuan untuk menghasilkan plasmin serta

selanjutnya plasmin mencernakan fibrin hingga terbentuk produk

penguraian yang bersifat dapat larut dan dengan demikian melarutkan

bekuan tesebut. Setelah distimulasi t-PA release oleh exercise, statis, atau

desmopressin (DDAVP), masa paruhnya dalam sirkulasi sangat pendek

( sekitar 5 menit), berhubungan dengan inhibisi oleh PAI-1 dan clearance

dihati.

Aktivator lain, urokinase-type plasminogen avtivator (u-PA),

diproduksi diginjal dan ditemukan terutama dalam urine. Akan tetapi

sejumlah kecil prourokinase plasma atau single-chain u-PA (scuPA) dapat

diubah menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein.

Prourokinase merupakan prekusor zat aktivator plasminogen, yaitu

urokinase, yang tidak memperlihatkan derajat selektifitas tinggi yang

sama dengan fibrin. Urokinase yang disekresikan oleh sel epitel tertentu

yang melapisi saluran ekskretorik (misalnya tobulus ginjal) kemungkinan

terlibat dalam proses penghancuran (lisis) setiap fibrin yang tertimbun

didalam saluran tersebut.

8

Aktivator plasminogen yang berasal dari ketiga jalur intrinsik,

ekstrinsik, dan eksogen, mengaktivasi plasminogen bebas (dalam darah)

atau plasminogen terikat (dalam bekuan) menjadi plamin bebas (dalam

darah) dan plasmin terikat (dalam bekuan).

Proses fibrinolitik diatur pada tiap-tiap tahap enzimatik oleh

inhibitor-inhibitor protease spesifik. Aktifitas plasminogen diatur oleh

inhibitor-inhibitor plasmin seperti 2- antiplasmin, 2- makroglobulin, dan

juga oleh plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), yang merupakan

inhibitor fisiologi dari t-PA dan u-PA.

Plasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat

utamanya yang terpenting untuk produksi fragmen-fragmen spesifik yang

secara kolektif disebut fibrinogen-fibrin degradation product (FDP), yang

terdiri dari fragmen X, Y, D, E. Fragmen D hasil pemecahan fibrin berupa

dimer sehingga disebut ‘D Dimer’. Plasmin juga memecah faktor V dan

faktor VIII:C. Ledakan fibrinolisis dihambat oleh inhibitor poten 2-

antiplasmin dan oleh 2- makroglobulin.

Plasmin bebas yang beredar dalam darah segera di inaktifkan oleh

2- antiplasmin, sehingga pada keadaan normal di dalam darah tidak akan

dijumpai plasmin bebas. Sedangkan plasmin yang terikat fibrin dalam

plug hemostasis lokal terlindungi dari 2- antiplasmin dan dapat memecah

fibrin menjadi FDP. Bila plasmin bebas yang terbentuk berlebihan

sehingga melampaui kapasitas antiplasmin, maka plasmin bebas tersebut

dapat menghancurkan fibrinogen, F V, F VIII, dan protein lain.

Penghancuran fibrinogen (fibrinogenolisis) juga menghasilkan fragmen X,

Y, D, E (FDP), tetapi fragmen D hasil pemecahan fibrinogen tersebut

berupa monomer bukan dimer. Inhibitor dari aktivator plasminogen juga

memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisis dan

membatasinya pada bagian luka.

Proses fibrinolisis yang berlangsung melalui aktivasi plasminogen

dan plasmin terikat fibrin dalam bekuan adalah proses fibrinolisis fisiologis

(Fibrinolisis Sekunder). Sedangkan proses fibrinogenolisis akibat aktivasi

plasmin bebas yang beredar dalam darah adalah patologis (Fibrinolisi

Primer).

9

SKEMA FIBRINOLISIS

XIIa t-PA

KALIKREIN UROKINASE

AKTIVATOR

PLASMINOGEN

PLASMINOGEN PLASMIN FIBRIN

TERIKAT TERIKAT

FDP

PLASMINOGEN PLASMIN FIBRINOGEN

BEBAS BEBAS F V

F VIII

ANTIPLASMIN

BAB III

PENUTUP

III.1 KESIMPULAN

10

INTRINSIK EKSTRINSIK EKSOGEN

Fibrinolisis adalah mekanisme fisiologis yang bekerja secara konstan

dengan sistim pembekuan darah untuk menjamin lancarnya aliran darah

ke organ perifer atau jaringan tubuh. Ada sejumlah faktor yang dapat

mempengaruhi fibrinolisis yaitu : usia, merokok, dan aktivitas fisik.

Pada sistem fibrinolisis, komponen yang berperan terdiri dari

plasminogen, aktivator plasminogen, dan inhibitor plasminogen.

Plasminogen adalah suatu glikoprotein rantai tunggal dengan amino

terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis

menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, valine atau

methionin. Plasminogen merupakan bentuk proenzim dari plasmin.

Aktivator plasminogen adalah zat yang dapat mengaktifkan

plasminogen menjadi plasmin. Proses aktivasi palminogen dapat melalui

tiga jalur yaitu intrinsik, ekstrinsik, dan eksogen.

Inhibitor plasminogen adalah substansi yang dapat menetralkan

plasmin. Inhibitor plasmin disebut juga antiplasmin, yang dapat

mengontrol aktivitas plasmin meliputi: 2-plasmin inhibitor (2-antiplasmin),

1-proteinase inhibitor, 2-makroglobulin, antitrombin III (AT-III), C1

inhibitor, dan Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1).

Aktivator plasminogen yang berasal dari ketiga jalur intrinsik,

ekstrinsik, dan eksogen, mengaktivasi plasminogen bebas (dalam darah)

atau plasminogen terikat (dalam bekuan) menjadi plamin bebas (dalam

darah) dan plasmin terikat (dalam bekuan). Plasmin yang terjadi dalam

bekuan akan menghancurkan fibrin secara enzimatik dan menghasilkan

fibrin degradation products (FDP). Plasmin bebas yang beredar dalam

darah akan dinetralkan oleh antiplasmin, sehingga dalam keadaan normal

di dalam darah tidak akan dijumpai plasmin bebas.

DAFTAR PUSTAKA

Kamus Kedokteran Dorland Edisi 26. Buku Kedokteran EGC: 1996

http://puskesmas-peusangan.blogspot.com/

http://nanchay.blogspot.com/2008/11/pemahaman-fungsi-jantung.html

11

12