MAKALAH INTERAKSI OBATGabungan Pendekatan untuk memperkirakan Interaksi Obat Obat:

Sebuah Pengaturan Perspektif

OLEH :

KELOMPOK VI (ENAM)

FARMASI A

MUH. ZULFIKAR TAHIR (F1F1 11014)

RAHMAD SUTRISNA (F1F1 11032)

SRI RAHAYANI RAMANG (F1F1 11070)

YUSTIKA SALISU (F1F1 11088)

NURUL FADILLAH SYAFTI (F1F1 11110)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS HALUOLEO

KENDARI

2014

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT karena atas berkat dan karunia-Nya , sehingga penyusun dapat menyelesaikan makalah dengan judul Gabungan Pendekatan untuk memperkirakan Interaksi Obat Obat: Sebuah Pengaturan Perspektif untuk memenuhi tugas dalam mata kuliah Interaksi ObatDalam menyelesaikan makalah ini, penulis mengucapkan terimakasih kepada semua pihak yang telah membimbing serta yang telah memberikan bantuan baik moril maupun materil.Dalam makalah ini masih banyak terdapat kekurangan dan kesalahan, oleh sebab itu penulis meminta maaf kepada penilai maupun pembaca. Saran dan kritik yang membangun sangat diharapkan guna perbaikan dikemudian hari. Akhir kata penulis ucapkan terima kasih.

Kendari,Mei 2014

Penulis

DAFTAR ISI

iKATA PENGANTAR

iiDAFTAR ISI

BAB I : 1PENDAHULUAN

11.1Latar Belakang

11.2Rumusan Masalah

21.3Tujuan

BAB II : 3PEMBAHASAN

32.1 Metode Untuk Memperkirakan Interaksi Obat-Obat

62.2 Pendekatan Untuk Memperkirakan Interaksi Obat-Obat.

2.3 Pertimbangan Untuk mengatur Interaksi Obat-Obat..10

2.4 Informasi Produk Obat Berlabel Secara Tepat14BAB III : 16KESIMPULAN

163.1Kesimpulan

iiiDAFTAR PUSTAKA

BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar BelakangPerubahan satu atau lebih keamanan dan kemanjuran dari suatu obat karena pemberian bersama dengan obat lain yang dapat berinteraksi menjadi hal yang menarik dalam dekade terakhir. Meningkatnya minat muncul di berbagai bagian karena banyak dokumentasi secara klinis yang menunjukkan konsekuensi merugikan dari interaksi obat-obat, yang disertai dengan peningkatan mahaman mengenai akibatnya. Ketertarikan mengenai interaksi obat-obat juga meningkat karena polifarmasi. Di mana pasien dapat menggunakan banyak obat dalam sehari. Penggunaan obat berikut tidak biasa dalam sehari pada pasien-pasien di atas 50 tahun - satu atau lebih agen antihipertensi, aspirin, obat lipid-rendah, hipnosis, antihistamin, antidepressant, satu atau lebih hypoglycemic oral, proton pump inhibitor, NSAID, dan jika pasien adalah perempuan, obat untuk mencegah osteoporosis dan terapi penggantian hormon dapat digunakan. Tergantung pada berbagai kondisi jangka pendek, antibiotik atau salep anti jamur dapat digunakan.

Untuk menghindari bahaya serius, tenaga kesehatan harus menyadari dan mengelola potensi penting dari interaksi. Untuk memberikan informasi yang optimal pada produk berlabel untuk tenaga kesehatan dan pasien, pengembangan dan regulasi obat para ilmuwan harus bekerja sama untuk memastikan bahwa setiap obat baru yang disetujui berkarakteristik baik dengan mematuhi untuk metaboliknya atau transportasi rentan sebagai substrat dan bertindak sebagai sebuah inhibitor atau inducer. Lebih lanjut, produk labelling untuk obat yang lebih tua harus diperbarui sebagai informasi tambahan tentang potensinya sebagai bagian dari interaksi obat-obat menjadi tersedia.Hasil interaksi farmakokinetik obat-obat pada perubahan dalam dosis / sistemik paparan hubungan, seperti yang tercermin dalam darah atau plasma konsentrasi waktu kurva, ketika sebuah berinteraksi obat menginduksi atau menghambat satu atau lebih rute dihilangkan atau transportasi substrat obat.Inhibisi metabolisme dapat dikaitkan dengan peningkatan darah dan farmakologi tingkat aktivitas dan substratnya, tetapi jika substratnya adalah sebuah prodrug, kegiatan farmakologi dapat dikurangi; dalam beberapa kasus, ketika orangtua obat dan yang memiliki efek yang sama metabolite, mungkin ada tidak ada perubahan dalam farmakologi kegiatan meski perubahan besar dalam darah tingkat orang tua dan metabolite ( bab.1 dan 15 ).Besarnya klinis Efek dari sebuah inhibitor tergantung pada besarnya efek dari inhibitor pada clearance substrat, yang pada gilirannya tergantung pada sejauh mana inhibisi dan sejauh mana dan substratnya dibersihkan oleh terpengaruh yang.Sebuah wellknown berinteraksi obat adalah ketoconazole, inhibitor yang kuat dari sitokrom p450 3a4 ( cyp3a4 ) metabolisme yang baru-baru ini juga telah terbukti menghambat transportasi mekanisme ( 2 ).Coadministration dari ketoconazole atau mirip obat, Itraconazole, meningkatkan tingkat banyak obat yang, darah termasuk dihydropyridine kalsium channel blocker, short-acting benzodiazepines, beberapa hmg-coa reductase inhibitor, astemizole, dan cisapride. Obat yang mendorong jalur metabolisme sistemik dan mengurangi paparan dapat mengakibatkan hilangnya efektivitas ( bab.1 dan 6 ).

Sementara sebagian besar laporan literatur telah berfokus pada interaksi obat-obat metabolik yang melibatkan sistem enzim CYP, setiap jalur mungkin clearance untuk substrat dapat berubah oleh obat berinteraksi, termasuk sekresi ginjal aktif, obat penurunan dalam usus, ekskresi empedu, dan sekresi berdasarkan mekanisme transportasi selular (Chaps. 5, 8, dan 12). Contoh meliputi penghambatan sekresi tubulus ginjal penisilin oleh probenecid, yang mengakibatkan peningkatan yang besar dalam kadar darah penisilin (6) atau peningkatan kadar darah digoksin oleh coadministration quinidine, agaknya oleh penghambatan digoksin sekresi tubulus ginjal melalui penghambatan P-glikoprotein (P-gp) transporter (7). Sementara contoh-contoh ini nonmetabolic interaksi obat-obat mungkin umum, jalur clearance oleh CYP enzim hati dan usus telah membuktikan terutama rentan. Banyak interaksi obat-obat yang mengakibatkan besar (& gt; 50%) perubahan eksposur melakukannya melalui penghambatan atau induksi enzim CYP dalam hati atau usus.

Kurang umum diakui daripada interaksi pharmacokinetic % u2014perhaps karena lebih sedikit studi telah dilakukan untuk mendeteksi mereka % u2014are pharmacody - interaksi obat-obat namic, perubahan dalam menanggapi obat disebabkan oleh perubahan dalam hubungan paparan respon. Jenis interaksi obat-obat ini mungkin timbul ketika substrat dan berinteraksi obat mempengaruhi sistem fisiologis yang sama atau Ketika salah satu obat mencegah respon yang tepat untuk yang lain.Sebagai contoh dari mantan, kedua organik nitrat dan sildenafil menghambat no-mediated vasokonstriksi dan bersama-sama menyebabkan ditandai tekanan darah rendah ( 8 ).Sebagai contoh yang terakhir, ditandai tekanan darah rendah adalah diamati pada pasien beralih dari kalsium channel blocker mibefradil untuk sebuah dihydropyridine kalsium channel blocker, tampaknya karena residual mibefradil inhibited biasa compensatory tachycardia disebabkan oleh dihydropyridine.Efek mungkin telah dibesar-besarkan oleh peningkatan pada tingkat yang dihasilkan dari mibefradil dihydropyridine inhibisi dari cyp3a4 rute dihilangkan ( 9 ).Kedua pharmacokinetic dan pharmacodynamic interaksi drug-drug harus dianggap ketika dua atau lebih obat yang diberikan secara bersamaan.Pertanyaan yang penting dalam mempertimbangkan obat interaksi adalah: apakah dosis dari substrat obat harus disesuaikan di hadapan berinteraksi obat?Lebih khusus lagi, adalah pharmacokinetic dan / atau pharmacodynamic perubahan dalam substrat obat di hadapan berinteraksi obat yang cukup besarnya memerlukan penyesuaian dan substratnya dosis ( atau menghindari yang berinteraksi obat )?Jika kita bersedia ( seperti yang kita pada umumnya ) untuk berasumsi bahwa hubungan exposure-response untuk dan substratnya obat yang terganggu di hadapan sebuah pharmacokinetically berinteraksi obat dan memiliki sebuah ide yang masuk akal di apa yang exposure-response hubungan adalah, lalu kita bisa mengandalkan efek yang berinteraksi obat pada paparan sistemik pharmacokinetic daerah di bawah langkah-langkah seperti konsentrasi plasma waktu kurva ( auc ) dan c dan pada apakah efek lain akan mengarah pada sebuah masalah klinis untuk menentukan apakah dosis substrat perlu diubah di hadapan berinteraksi obat.Akhirnya, Bagaimana percaya diri kita harus berada dalam jawabannya tergantung pada sifat interaksi dan konsekuensi dari kesalahan.Pertanyaan yang lebih besar tentang apa yang harus dilakukan untuk sebuah secara klinis penting interaksi mengakibatkan pengangkatan substrates dari pasar ( terfenadine, cisapride, astemizole ), pengangkatan yang kuat dari pasar cyp3a4 inhibitor dan banyak peringatan dan kotak peringatan tentang interaksi dan contraindication untuk bersamaan menggunakan.

1.2 Rumusan Masalah

Rumusan masalah dari makalah ini adalah :1. Apakah metode yang digunakan untuk memperkirakan interaksi obat-obat?

2. Apa saja pendekatan yang digunakan untuk memperkirakan interaksi obat-obat?

3. Bagaimanakah pertimbangan yang menjadi perhatian untuk mengatur interaksi obat-obat?

4. Bagaimanakah penginformasian interaksi suatu produk obat berlabel secara tepat?1.3 Tujuan

Tujuan ini dari makalah ini adalah :

1. Apakah metode yang digunakan untuk memperkirakan interaksi obat-obat?

2. Apa saja pendekatan yang digunakan untuk memperkirakan interaksi obat-obat?

3. Bagaimanakah pertimbangan yang menjadi perhatian untuk mengatur interaksi obat-obat?

4. Bagaimanakah penginformasian interaksi suatu produk obat berlabel secara tepat?BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Metode Untuk Memperkirakan Interaksi Obat-ObatPenilaian dari interaksi obat yang potensial dimulai dengan memahami penyerapan, distribusi, dan proses eliminasi untuk substrat dan obat-obatan berinteraksi. Berdasarkan informasi ini, potensi pentingnya satu atau lebih rute penghapusan dalam memberikan kontribusi terhadap interaksi drugdrug klinis penting yang dapat diperkirakan. Bahkan ketika rute metabolik yang penting bagi penghapusan substrat dan dipengaruhi oleh obat berinteraksi, studi tambahan mungkin diperlukan untuk memahami Apakah interaksi obat-obat metabolik memiliki dampak klinis. Berbagai metode dapat digunakan untuk mengembangkan informasi yang diperlukan, termasuk penelitian secara in vitro, di vivo studi pharmacokinetic dan pharmaco-dinamis, populasi studi pharmacokinetic, keamanan klinis dan kemanjuran studi, dan postmarketing pengamatan studi.Semua pendekatan ini dapat menghasilkan informasi yang berguna tentang interaksi obat-obat potensial penting dan masing-masing memiliki kekuatan khusus dan keterbatasan. Banyak dari pendekatan ini dijelaskan dalam panduan FDA untuk industri dan rekomendasi yang diperbarui di situs FDA Web baru-baru ini (10% u201312). Interaksi obat-obat metabolisme yang melibatkan menghambat CYP3A4 mungkin memerlukan pertimbangan khusus karena mungkin terjadi dalam dinding saluran pencernaan dan/atau hati. Interaksi dalam saluran pencernaan dapat meningkatkan ketersediaanhayati, sebagaimana tercermin dalam C dan AUC, tetapi dapat menyebabkan efek sedikit atau tidak ada pada paruh. Interaksi dalam hati mungkin memiliki hanya efek yang kecil pada dosis tunggal C max max, tapi mungkin mengubah paruh dan akumulasi index. Penafsiran data interaksi obat-obat ini kadang-kadang rumit ketika obat substrat aktif diangkut dari serosal ke sisi mukosa saluran cerna oleh pengangkut seperti P-gp. Seperti menghambat CYP3A4, pengangkut ini dikenakan inhibisi induksi.2.2 Pendekatan Untuk Memperkirakan Interaksi Obat-ObatSeperti telah dibahas dalam Bagian II, awal penyelidikan secara in vitro dan in vivo dapat meningkatkan kualitas dan efisiensi pengembangan obat, dalam beberapa kasus yang sepenuhnya menangani pertanyaan menarik, dan di lain menyediakan informasi untuk panduan lebih lanjut studi (Chaps. 6 dan 7). Penjabaran awal metabolisme obat, misalnya, izin secara in vitro penyelidikan interaksi obat-obat yang pada gilirannya memberikan informasi yang berguna dalam memandu program klinis dan mungkin menghindari beberapa studi klinis. Metabolisme data juga dapat memberikan informasi tentang relevansi metabolisme praklinis dan Toksikologi data dan izin identifikasi awal obat-obatan yang cenderung memiliki variabilitas pharmacokinetic interindividual yang besar karena secara genetik ditentukan polimorfisme enzim metabolisme obat atau interaksi obat-obat. Pendekatan terpadu paling berguna, satu di mana bukti untuk dan melawan interaksi obat-obat yang diteliti pada semua tahapan pengembangan obat, termasuk (1) praklinis secara in vitro manusia jaringan studi tentang interaksi metabolisme dan obat-obat obat untuk menentukan studi di vivo yang harus dilakukan, (2)-fase awal di vivo studi untuk menilai paling penting interaksi obat-obat potensial disarankan oleh data secara in vitro, (3)-tahap akhir pembangunan populasi pharmacokinetic studi obat untuk memperluas jangkauan interaksi potensi belajar, termasuk yang tak terduga, dan memungkinkan pemeriksaan interaksi obat-obat sfat. Bagian selanjutnya dari bab ini memberikan informasi lebih spesifik tentang pendekatan ini.A. In Vitro Metodologi

Sponsor farmasi sekarang sering melakukan penelitian in vitro dalam tahap pra - klinis program pengembangan obat untuk menilai kontribusi CYP atau enzim lain untuk penghapusan metabolisme obat diteliti dan kemampuan suatu obat yang diteliti untuk menghambat jalur metabolisme tertentu . Utilitas studi ini telah ditingkatkan dengan ketersediaan persiapan spesifik enzim , persiapan mikrosomal , dan persiapan sel hati , bersama-sama dengan substrat standar dan inhibitor / induser . Informasi dari penelitian in vitro metabolik dapat menunjukkan tidak hanya bahwa obat substrat atau tidak mungkin menjadi calon metabolik interaksi obat - obat tertentu, tetapi juga apakah metabolisme obat akan dipengaruhi oleh polimorfisme genetik . Jika obat tidak dimetabolisme atau metabolisme tidak dimediasi oleh CYP enzim , in vivo interaksi obat metabolik dengan CYP inhibitor enzim dan induser tidak diperlukan . Jika obat tidak menghambat salah satu enzim CYP , dalam studi interaksi vivo dengan substrat CYP tidak diperlukan . Deteksi keterlibatan jalur metabolik tertentu , terutama CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 dan , dari penelitian in vitro menunjukkan kemungkinan penting interaksi obat - obat dan biasanya menghasilkan upaya yang signifikan untuk mendeteksi dan menentukan nasib mereka . Dengan demikian , dalam studi in vivo dapat dihindari melalui studi in vitro menunjukkan bahwa metabolisme obat yang diteliti tidak terpengaruh oleh furafylline ( CYP1A2 ) , ketoconazole ( CYP3A4 ) , quinidine ( CYP2D6 ) , clopidogrel ( CYP2B6 ) , gemfibrozil ( CYP2C8 ) , sulfaphenazole ( CYP2C9 ) (tidak ada efek potensial pada substrat ) , dan bahwa obat tidak mempengaruhi metabolisme kafein ( CYP1A2 ) , midazolam ( CYP3A4 ) , dekstrometorfan ( CYP2D6 ) , efavirenz ( CYP2B6 ) , repaglinide ( CYP2C8 ) , S - warfarin ( CYP2C9 ) , atau S0 - mephenytoin ( CYP2C19 ) (tidak berpotensi inhibisi / induksi ) . FDA pedoman baru ini diterbitkan untuk industri berjudul Obat - Interaksi Obat - Studi Desain , Analisis Data , dan Implikasi bagi Dosis dan Labeling ( 10 ) menjelaskan teknik dan pendekatan untuk studi in vitro berbasis metabolisme interaksi obat - obat , in vitro dan in vivo korelasi , waktu studi ini , dan pelabelan produk obat berdasarkan in vitro metabolisme dan data interaksi obat - obat . Pedoman ini menekankan nilai penelitian in vitro dalam bio - bahan manusia dalam mengesampingkan jalur metabolisme penting dalam metabolisme obat atau kemungkinan kemampuan obat untuk mempengaruhi sistem enzim tertentu . Bab-bab sebelumnya telah rinci kelebihan dan kerugian dari berbagai teknik in vitro dalam memberikan informasi yang berkaitan dengan interaksi obat - obat . Ini termasuk persiapan berikut :

1 . Seluler berbasis dalam model in vitro , seperti hepatosit terisolasi dan persiapan hati presisi-cut

2 . Elemen Subselular , seperti mikrosom atau S9 ( sitosol ) fraksi

3 . Disajikan enzim metabolisme obat - manusia

Sistem ini dapat digunakan untuk menentukan jalur metabolisme obat , untuk menilai potensi untuk menghambat metabolisme obat lain , dan untuk menentukan apakah obat lain mempengaruhi metabolisme . Keterkaitan kompleks mekanisme transportasi seluler dan obat - enzim metabolisme , terutama CYP3A , dalam mediasi ketersediaan obat sistemik dan interaksi obat - obat berada di bawah peningkatan studi . P - gp adalah transporter selular terbaik - dipahami . Hal ini berlimpah hadir dalam epitel usus dan berfungsi sebagai pompa penghabisan untuk berbagai obat-obatan dan xenobiotik . itu juga sangat disajikan dalam empedu canaliculi , membran apikal epitel tubulus ginjal dan jaringan lain . Banyak inhibitor P - gp juga menghambat metabolisme CYP3A , dan banyak, meskipun tidak semua , substrat untuk CYP3A juga aktif diangkut oleh P - gp. Untuk alasan ini , kontribusi relatif CYP dan efek transporter untuk interaksi obat - obat mungkin sulit untuk diukur. Dalam model in vitro yang tersedia saat ini memungkinkan penyelidikan interaksi obat - obat transporter - dimediasi , termasuk garis sel manusia karsinoma kolon , Caco - 2 ( 10 ) .

B. In Vitro - ln Vivo Korelasi

Sebuah pemahaman lengkap tentang hubungan antara in vitro temuan dan hasil vivo metabolisme / studi interaksi obat - obat masih muncul . Prediksi kuantitatif dari besarnya interaksi obat - obat klinis berdasarkan in vitro metodologi telah menjadi topik berbagai publikasi dan dijelaskan dalam bab-bab sebelumnya (pasal 5 , 7 , 10 , dan 11 ) . Meskipun konkordansi kuantitatif sangat baik in vitro dan in vivo hasil telah ditunjukkan dalam beberapa kasus dalam data vitro mungkin juga di bawah - atau melebih-lebihkan efek klinis ( 13 ) , dan pada saat yang diamati dalam efek vitro memerlukan penjelasan lebih lanjut dalam studi in vivo . Dasar-dasar in vitro / in vivo disassociations telah dijelaskan dan mencakup ( 1 ) konsentrasi substrat yang tidak relevan dan tidak pantas dalam sistem model in vitro , ( 2 ) berbasis mekanisme inhibisi , ( 3 ) fenomena aktivasi / induksi , ( 4 ) efek fisik - kimia pada penyerapan , ( 5 ) jalur eliminasi paralel yang mengurangi pentingnya in vitro - dinilai jalur , dan ( 6 ) modulasi mekanisme transportasi seluler penting .

C. Investigations Clinical Tertentu

Jika metabolisme merupakan mekanisme penting clearance dan in vitro menunjukkan bahwa rute metabolik dapat dihambat atau bahwa obat dapat menghambat jalur pembersihan penting dari obat lain , in vivo diperlukan untuk mengevaluasi sejauh mana interaksi potensial. Sebuah FDA pedoman baru ini diterbitkan untuk industri berjudul Interaksi Obat - Obat Studi - Studi Desain , Analisis Data , dan Implikasi bagi Dosis dan Labeling ( 10 ) menyediakan rec - Recommendation pada desain penelitian, populasi penelitian , pilihan berinteraksi obat , rute pemberian , dosis seleksi, dan pertimbangan statistik untuk studi interaksi obat - obat klinis . Seperti penelitian in vitro , in vivo dapat sering menggunakan pendekatan screening melibatkan pemeriksaan obat . Sebagai contoh, jika ketoconazole , inhibitor CYP3A4 kuat , tidak memiliki pengaruh yang signifikan pada farmasi - cokinetics obat dengan beberapa bukti dari metabolisme CYP3A4 in vitro , penelitian interaksi lebih lanjut dengan inhibitor CYP3A4 lain tidak diperlukan . Demikian pula , jika obat tidak mempengaruhi farmakokinetik substrat CYP3A4 sensitif, seperti midazolam , itu tidak akan menimbulkan masalah dengan obat - CYP3A4 dimetabolisme lainnya . Dimana interaksi ditemukan , studi probe obat dan obat lain akan memberikan dasar untuk rekomendasi spesifik pada label produk seperti apa penggunaan bersamaan harus dihindari atau apa dosis penyesuaian untuk membuat . Penentuan penting untuk efek substrat adalah ukuran efek, diukur dalam studi in vivo interaksi , dan pentingnya efek. Dengan demikian , peningkatan 50 % dalam tingkat darah dari obat ditoleransi dengan sedikit toksisitas terkait dosis mungkin memerlukan penyesuaian dosis . Tingkat yang sama dari peningkatan untuk obat dengan rentang terapeutik yang sempit mungkin memerlukan penyesuaian -hati dalam dosis atau menghindari penggunaan bersama . Isu-isu di bidang desain penelitian dan analisis data dibahas secara lebih rinci dalam bagian berikut . Jika studi in vitro dan informasi lainnya menyarankan perlunya in vivo studi interaksi antar obat metabolik , masalah umum berikut dan pendekatan harus dipertimbangkan . Tergantung pada tujuan studi , substrat dan berinteraksi obat dapat menjadi agen diteliti atau produk disetujui .

1 . Studi Desain

Secara umum, studi interaksi membandingkan tingkat substrat dengan dan tanpa obat berinteraksi . Beberapa desain studi yang berbeda telah digunakan untuk mempelajari interaksi obat - obat . Setiap mungkin cocok , tergantung pada tujuan spesifik dari studi dan hasil yang diinginkan . Penelitian ini dapat menggunakan crossover acak , satu arah ( urutan tetap) crossover, atau desain paralel . Tergantung pada keadaan, studi dapat menggunakan berbagai durasi eksposur untuk substrat dan berinteraksi obat : dosis tunggal / dosis tunggal , dosis tunggal / dosis ganda , multiple dosis / dosis tunggal , dan beberapa dosis / dosis ganda . Rincian rancangan penelitian tergantung pada sejumlah faktor untuk kedua substrat dan berinteraksi obat , termasuk ( 1 ) farmakokinetik dan farmakodinamik dari karakteristik substrat dan obat-obatan berinteraksi ; ( 2 ) kebutuhan untuk menilai induksi serta inhibisi ( induksi umumnya membutuhkan durasi yang lebih lama belajar) ; dan ( 3 ) pertimbangan keamanan , termasuk apakah substrat adalah rentang terapeutik yang sempit ( NTR ) atau obat non - NTR . Secara umum, penghambat / mendorong obat dan substrat harus tertutup sehingga paparan dari kedua obat relevan dengan penggunaan klinis mereka. Contoh-contoh spesifik berikut ini mungkin berguna dalam memilih antara desain studi .

1 . Sebuah obat substrat dimaksudkan untuk administrasi kronis umumnya harus diberikan sampai steady state dicapai , dengan penilaian farmakokinetik atas satu atau lebih interval dosis diikuti dengan pemberian obat berinteraksi , yang juga diberikan sampai konsentrasi steady -state tercapai , lagi dengan pengumpulan data farmakokinetik pada substrat . Penelitian eritromisin - terfenadine dan ketoconazole - terfenadine interaksi pada sukarelawan sehat ( 14,15 ) adalah contoh dari ini satu arah , atau fixed- urutan , desain crossover.2. Jika obat substrat memiliki waktu paruh yang panjang dan terakumulasi , probabilitas melihat efek dapat ditingkatkan dengan memberikan obat substrat sebagai dosis tunggal dan obat berinteraksi sebagai dosis ganda . Salah satu contoh desain ini adalah studi tentang pengaruh terfenadine terhadap farmakokinetika buspirone , substrat CYP3A4 , di mana acak desain crossover dua arah yang digunakan ( 16 ) . Perhatikan bahwa meskipun kepekaan terhadap mendeteksi efek penghambatan dapat ditingkatkan , dapat dikatakan bahwa efek pada kondisi mapan Cmax dan AUC lebih relevan.

3. Ketika substrat memiliki metabolisme yang kompleks ( misalnya, metabolit aktif long-acting ) atau obat berinteraksi memiliki waktu paruh panjang atau metabolit aktif , pencapaian steady state dapat menimbulkan masalah . Beberapa studi dosis umumnya akan diperlukan untuk memastikan bahwa metabolit yang relevan dapat dinilai dan bahwa dosis yang relevan dari obat berinteraksi digunakan , tetapi pendekatan khusus juga dapat berguna . Misalnya, dosis pemuatan inhibitor potensial memungkinkan tingkat yang relevan yang akan diperoleh lebih cepat dan pemilihan satu arah ( fixed - urutan) crossover atau desain paralel , bukan desain studi crossover acak , juga dapat membantu . Menggunakan desain crossover satu arah, sebuah studi baru-baru ini ( 17 ) menunjukkan bahwa pemberian multi- dosis sertraline menghambat pembersihan desipramine sampai batas jauh lebih besar daripada melakukan administrasi dosis tunggal . Waktu paruh panjang dan akumulasi nonlinier sertraline dan desethyl metabolit , yang keduanya inhibitor CYP2D6 , tampaknya telah memberi kontribusi pada eksposur yang lebih tinggi dari dua komponen tersebut dan efek penghambatan sehingga lebih besar setelah beberapa dosis.

4. Durasi dosis tergantung pada apakah penghambatan atau induksi yang akan dipelajari . Reagen dapat berlangsung beberapa hari atau lebih lama untuk mengerahkan efek mereka , sedangkan inhibitor umumnya mengerahkan efek mereka lebih cepat . Untuk alasan ini , periode yang lebih panjang dari paparan berinteraksi obat mungkin diperlukan jika induksi yang akan dinilai . Desain penelitian juga harus memungkinkan penilaian berapa lama penghambatan atau efek induksi akan berlangsung setelah obat berinteraksi telah dihapus dari rejimen dosis . Efek ini dapat diamati dalam desain crossover acak dan dalam satu urutan atau paralel desain dengan menambahkan periode tambahan di mana obat berinteraksi ditarik . Sebuah publikasi terbaru ( 9 ) menggambarkan efek samping yang serius ( termasuk satu kematian) diamati ketika channel blockers kalsium dihidropiridin ( substrat CYP3A4 ) diberikan kepada pasien segera setelah mibefradil ( inhibitor CYP3A4 ) ditarik menggambarkan pentingnya pertimbangan ini . Dalam hal ini , mibefradil baik tingkat darah meningkat dari dihidropiridin dan menghambat detak jantung meningkat diperlukan untuk mengatasi tekanan darah diturunkan.

5. Untuk obat inhibitor yang memicu metabolisme sendiri , desain studi multi-dosis harus digunakan sehingga tingkat interaksi tidak over- estimasi . Beberapa dosis ritonavir telah terbukti memiliki efek penghambatan yang lebih kecil pada substrat CYP3A lain ( 18,19 ) daripada dosis tunggal . Penghambatan ini mungkin sebagian dijelaskan oleh yang lebih rendah paparan rito - navir setelah dosis ganda daripada setelah dosis tunggal .6. Ketika efek farmakodinamik juga sedang diukur , pencapaian steady state untuk orang tua atau metabolit yang efeknya farmakodinamik merupakan studi tentang efek terfenadine pada pharmacokinetics dari buspirone, substrat menghambat CYP3A4, yang mana adalah desain crossover dua arah acak yang digunakan (16). Perhatikan bahwa meskipun kepekaan untuk mendeteksi efek penghambatan akan meningkat, dapat dikatakan bahwa efek pada steady-state Cmax dan AUC lebih relevan. Ketika substrat tersebut memiliki metabolisme yang kompleks (misalnya, long-acting aktif metabolit ) atau interaksi obat memiliki waktu paruh panjang atau metabolit aktif , pencapaian steady state dapat menimbulkan masalah . Studi multiple-dosis umumnya diperlukan untuk memastikan bahwa metabolit yang relevan dapat dinilai dan dosis yang relevan dari interaksi obat yang digunakan , tetapi pendekatan khusus kemungkinan juga berguna . Misalnya, dosis muatan inhibitor potensial dapat memungkinkan tingkat relevan diperoleh lebih cepat dan pemilihan satu arah (fixed -sequence) crossover atau desain paralel , desain study crossover agak acak, juga dapat membantu . Menggunakan desain crossover satu arah, sebuah penelitian terbaru (17) menunjukkan bahwa pemberian multi- dosis sertraline menghambat pembersihan desipramine sampai batas jauh lebih besar daripada administrasi dosis tunggal . Waktu paruh panjang dan akumulasi nonlinier sertraline dan metabolit desethyl , keduanya adalah Inhibitor CYP2D6 , tampaknya memberi kontribusi pada eksposur yang lebih tinggi dari dua komponen tersebut dan efek penghambatan lebih besar setelah beberapa dosis sedang diukur adalah penting. Selain itu, dimasukkannya periode obat berinteraksi sendiri pada urutan sering dianjurkan agar kontribusi terhadap efek farmakodinamik dapat dinilai. Misalnya , eritromisin dikenal untuk memperpanjang interval QT pada beberapa dosis. Penilaian perubahan interval QT akibat akumulasi substrat yang dihasilkan dari penghambatan eritromisin metabolisme CYP3A4 tidak dapat dievaluasi tanpa kelompok eritromisin sendiri untuk menguji pengaruh eritromisin dalam populasi .7. Studi biasanya bisa label terbuka ( unblinded ), kecuali farmakodinamik endpoint ( misalnya , efek samping yang berpotensi interpretasi subjek bias) merupakan bagian dari penilaian interaksi .2 . Studi Populasi

Studi interaksi obat - obat klinis umumnya dapat dilakukan dalam relawan sehat kecuali pertimbangan keamanan menghalangi partisipasinya. Terkadang , penggunaan subyek /pasien untuk obat substrat dimaksudkan memberikan keuntungan , termasuk kesempatan untuk mempelajari endpoint farmakodinamik yang tidak nampak pada subyek sehat . Jika polimorfisme metabolik untuk jalur yang dipelajari ada, ketersediaan genotipe atau informasi fenotipe mungkin penting , sebagai inhibitor atau inducer mungkin tidak berpengaruh atau efek kecil pada metabolisme , sebuah pengamatan yang sangat penting untuk substrat dieliminasi oleh jalur CYP2D6 , CYP2C9 , dan CYP2C19.

3. Pemiilihan Substrat dan Obat Berinteraksi

Pengalaman masa lalu ( 20,21 ) mengungkapkan sejumlah alasan studi interaksi dengan obat-obatan seperti digoxin dan warfarin , obat yang digunakan dalam studi interaksi ini umumnya tidak mencerminkan pemahaman yang jelas tentang interaksi potensial terkait dengan penghambatan enzim CYP . Peningkatan pemahaman tentang dasar metabolik pada interaksi obat -obatan memungkinkan penggunaan lebih pendekatan informatif untuk memilih substrat dan potensial interaksi obat-obatan. Gambar 1 menjelaskan proses pengambilan keputusan ( 20 ) untuk pelaksanaan studi interaksi obat in vivo sekali obat baru ditandai sebagai substrat untuk jalur metabolism tertentu atau inhibitor dari jalur itu.

a . Obat yang diteliti sebagai inhibitor atau inducer dari enzim CYP.

Dalam perbedaan pada pendekatan sebelumnya yang difokuskan utama pada kelompok tertentu obat yang disetujui ( misalnya , digoxin , hydrochlorothiazide ) dimana kemungkinan coadministration atau konsekuensi klinis dari interaksi menjadi perhatian , meningkatkan pemahaman tentang dasar mekanistik interaksi metabolik obat obatan memungkinkan pendekatan yang lebih umum dan kesimpulan dari studi khusus interaksi obat obatan. Dalam mempelajari sebuah obat yang diteliti sebagai interaksi (menghambat atau merangsang ) obat, substrat pilihan (obat yang disetujui) untuk awal

Gambar 1 Studi CYP berbasis interaksi obat - obatan bagan keputusan . Sumber : Dari Ref . 20 Studi in vivo tergantung pada enzim CYP dipengaruhi oleh interaksi obat. Pada pengujian inhibisi , substrat yang dipilih umumnya harus menjadi salah satu farmakokinetik yang nyata diubah oleh coadministration yang diketahui inhibitor spesifik dari sistem enzim untuk menilai dampak dari investigasi interaksi obat. Contoh substrat meliputi (1) midazolam untuk CYP3A inhibisi , ( 2 ) teofilin untuk penghambatan CYP1A2 , ( 3 ) repaglinide untuk CYP2C8 inhibisi , ( 4 ) warfarin untuk penghambatan CYP2C9 ( dengan evaluasi S - warfarin ) , ( 5 ) omeprazole untuk penghambatan CYP2C19 , dan ( 6 ) untuk desipramine Inhibisi CYP2D6 ( Tabel 1 ) . Contoh lain dari substrat , bersama dengan inhibitor dan induser enzim CYP tertentu, yang tersedia di situs web FDA ( 12 ) . Jika studi awal menunjukkan bahwa investigasi obat baik menghambat atau memicu metabolisme , penelitian lebih lanjut dengan menggunakan substrat kurang sensitif , berdasarkan kemungkinan coadministration , bisa bermanfaat . Jika studi awal dengan negatif Tabel 1 Contoh In Vivo Substrat , Inhibitor , dan inducer untuk enzim CYP Tertentu Direkomendasikan untuk studi ( Administrasi Oral )

Ini bukanlah daftar yang lengkap. Untuk daftar pembaruan, lihat berikut: http://www.fda.gov/CDER/drug/ drugInteractions/default.htm substrat untuk setiap enzim CYP tertentu yang tercantum dalam tabel ini adalah orang-orang dengan nilai-nilai AUC plasma meningkat dua kali lipat atau lebih tinggi ketika coadministered dengan inhibitor enzim CYP itu; untuk CYP3A, hanya orang-orang dengan plasma AUC meningkat sebesar fivefold atau lebih tinggi terdaftar. Inhibitor tercantum adalah mereka yang meningkatkan nilai-nilai AUC plasma substrat untuk enzim CYP itu oleh dua atau lebih tinggi. Untuk CYP3A inhibitor, hanya mereka yang meningkatkan substrat AUC CYP3A oleh fivefold atau lebih tinggi terdaftar. Inducers yang tercantum adalah mereka yang mengurangi nilai AUC plasma substrat untuk enzim CYP bahwa 30% atau lebih tinggi.

a. Sebuah studi klinis dapat dilakukan pada perokok dibandingkan bukan perokok (sebagai pengganti interaksi studi dengan inducer), apabila sesuai.b. sebuah studi klinis dapat dilakukan dalam PM dibandingkan dengan EM untuk enzim CYP tertentu (sebagai pengganti interaksi studi dengan inhibitor), ketika yang sesuai. Singkatan: CYP, sitokrom P450; PM, metabolisme miskin; EM, metabolisme luas; AUC, area di bawah kurva konsentrasi plasma.substrat paling sensitif, itu dapat dianggap bahwa substrat yang kurang sensitif juga akan terpengaruh. Bimbingan FDA diusulkan klasifikasi CYP inhibitor oleh mag-nitude inhibisi (1,10,12). Seperti yang ditunjukkan dalam tabel 2, jika penelitian obat meningkat AUC midazolam oral atau lain substrat CYP3A oleh fivefold atau lebih, itu dapat dianggap inhibitor CYP3A yang kuat. Jika penelitian obat.Tabel 2 Klasifikasi CYP Inhibitor

CYPinhibitor yang kuat (Kenaikan 5 kali lipat di AUC)inhibitor moderat ( 2 tapi