BAB I. PENDAHULUAN Latar Belakang MasalahKanker payudara merupakan salah satu keganasan yang paling sering ditemukan pada wanita. Di Amerika Serikat, insiden kanker payudara invasif pada wanita mencapai 232.340 kasus baru di tahun 2013 dan diperkirakan 39. 620 wanita meninggal karena kanker payudara di tahun 2013 (Alteri, 2013). Terjadinya kanker payudara pada seseorang dipengaruhi oleh banyak faktor. Faktor risiko terjadinya kanker payudara adalah umur, umur saat menarche dan menopause,umur saat hamil pertama,riwayat tumor jinak payudara, riwayat radiasi,hormonal,diet dan riwayat penyakit yang sama dalam keluarga.Terlepas dari ketersediaan terapi lanjutan seperti operasi, kemoterapi dan radioterapi , kematian akibat penyakit ini cukup tinggi dan insiden kegagalan pengobatan karena resistensi tumor juga semakin tinggi. Hal ini telah mendorong pencarian faktor faktor yang memicu terjadinya kanker payudara dan kegagalan pengobatan. Prolaktin diduga menjadi salah satu faktor pemicu tersebut. Konsep prolaktin sebagai faktor penyebab pada kanker payudara bukanlah hal baru. Tingginya angka kegagalan pengobatan menyebabkan sejumlah studi epidemiologi terbaru telah kembali menggeser perhatian pada prolaktin. Studi-studi terbaru memberikan konsep mengenai peranan prolaktin pada kanker payudara (Sethi dkk, 2012). Prolaktin (PRL) merupakan suatu hormon peptida yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior dan sekian lama hanya dibatasi perannya dalam hal laktasi dan infertilitas. Telah lama diduga adanya hubungan antara prolaktin dan kanker payudara tetapi tidak pernah terbukti secara meyakinkan. Penelitian terbaru telah menekankan peran prolaktin dan reseptornya (PRLR) yang sangat penting pada kanker payudara dan prostat dan juga pada berbagai kanker lainnya. Prolaktin pertama kali diakui sebagai suatu hormon yang memberikan kontribusi dalam patogenesis dan progresi kanker payudara tikus pada tahun 1970 (Cianfrocca,2004; Muthuswamy, 2012; Pedrini, 2011). Prolaktin juga dihasilkan oleh tumor serta berbagai jaringan normal . Plasenta adalah sumber terkaya prolaktin extrahipofise. Desidua memegang peranan atas tingginya konsentrasi prolaktin dalam cairan ketuban manusia. Otak , rahim , fibroblas dermal dan sistem kekebalan tubuh semua menghasilkan prolaktin. Beberapa laboratorium telah menunjukkan bahwa prolaktin juga dihasilkan oleh sel sel epitel payudara normal dan ganas dan menjadi faktor autokrin / parakrin untuk jaringan ini (Mujagic, 2009). Beberapa studi epidemiologi melaporkan bahwa prolaktin mempunyai peranan pada kejadian kanker payudara. Pada tahun 2006, Tworoger dkk melaporkan ada korelasi antara kadar prolaktin serum dan risiko kanker payudara. Elliassen dkk, 2007, dalam penelitiannya juga melaporkan adanya peningkatan kadar prolaktin serum pada wanita premenopause dengan kanker payudara. Kesamaan prolaktin dengan growth hormon dan kerjanya melalui promosi pertumbuhan jalur JAK / STAT menunjukkan efek promoting tumornya (Jacobson dkk, 2013).Terdapat bukti kuat bahwa prolaktin memainkan peran pada kanker payudara. Insiden hiperprolaktinemia secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan kanker payudara metastasis dibandingkan pada pasien dengan kanker payudara non metastasis. Hiperprolaktinemia hampir selalu ditemukan pada pasien dengan kanker payudara lanjut selama perjalanan penyakitnya. Hasil penelitian menunjukkan kemungkinan hubungan hiperprolaktinemia dan overekspresi p53 dengan progresivitas tumor, relaps penyakit yang dini atau metastasis dan buruknya overall survival pada pasien kanker payudara dengan node negatif. Pasien hiperprolaktinemia secara signifikan memiliki risiko lebih tinggi mengalami rekurensi atau metastasis (Alteri, 2013 ;Jacobson dkk, 2013) . 1. Rumusan MasalahBerdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, dapat dirumuskan beberapa pertanyaan penelitian sebagai berikut :a. Bagaimana kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara premenopause dan postmenopause ?b. Bagaimana kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara stadium dini dan stadium lanjut

2. Tujuan PenelitianTujuan Umum : Mengetahui kadar prolaktin serum penderita kanker payudara.Tujuan Khusus :1. Menilai kadar prolaktin serum penderita kanker payudara premenopause dan post menopause.2. Menilai kadar prolaktin serum penderita kanker payudara stadium dini dan stadium lanjut. 3. Manfaat Penelitian A. Manfaat klinisa. Memperoleh data mengenai kadar prolaktin serum pada kanker payudara.b. Sebagai faktor prognostik B. Pengembangan Ilmua. Penelitian ini dapat menjadi dasar untuk penelitian prolaktin selanjutnya.

4. Hipotesis Penelitiana. Tidak ada perbedaan kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara premenopause dan postmenopause. b. Tidak ada perbedaan kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara stadium dini dan stadium lanjut.

BAB II. TINJAUAN PUSTAKAEpidemiologiKanker payudara (KPD) adalah keganasan yang paling sering terjadi pada perempuan di seluruh dunia (WHO,2008) dan mencakup 23% dari jenis kanker pada perempuan. Menurut data dari Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) National Cancer Institute di Amerika Serikat, usia rata-rata penderita KPD adalah 61 tahun dengan angka insidensi 124,3 per 100.000 perempuan per tahun, sedang usia rata-rata kematian penderita KPD adalah 68 tahun dengan angka mortalitas 23,0 per 100.000 penduduk (Howlader dkk, 2011). Anatomi PayudaraPayudara adalah kumpulan kelenjar yang merupakan derivate epidermis dan terletak di atas fascia yang merupakan derivate dermis. Puting susu merupakan proliferasi dari stratum spinosum epidermis (Skandalakis, 1979).Payudara normal batas atasnya costa 2, batas bawahnya costa 6 atau 7, batas medialnya tepi lateral sternum dan batas lateralnya linea axillaris media di tepi medial m. latissimus dorsi. Jaringan anterior payudara terletak antara lemak subkutan, fascia pektoralis mayor dan m. serratus (Skandalakis, 1979).Terdapat 3 sumber utama arteri yang memperdarahi payudara yaitu arteri thoracica interna (a. mammaria interna), yang terutama memperdarahi sisi medial payudara; cabang-cabang arteri axillaris terutama a. thoracalis lateralis memperdarahi sisi lateral payudara; arteri intercostalis. Aliran vena mengikuti jalannya arteri. Vena-vena di bagian medial akan bergabung dengan vena brachiocephalica dan masuk ke vena thoracica interna. Vena axillaris merupakan gabungan dari vena basilica dan vena brachialis, vena ini jug menerima aliran dari cabang vena pectoralis yang berasal dari payudara. Vena-vena interkostal dibagian posterior bergabung dengan sistem vena dari tulang belakang dan bermuara ke vena azygos lalu masuk ke vena cava superior. Oleh adanya sistem vena ini maka metastase kanker payudara dapat mencapai paru, hati, tulang belakang dan sistem saraf pusat (Skandalakis, 1979).Drinase limfatik dari payudara,75% melewati nodus axillaris dan 25% melewati nodus thorasika interna. Penyebaran kanker payudara 50% secara hematogen, 30% secara limfatik dan 20% secara infiltrasi lokal.

Kanker PayudaraKanker payudara adalah suatu bentuk keganasan pada payudara yang dapat terjadi pada sistem duktal,lobular dan stromal payudara, serta dapat menyebar secara infiltrative melalui aliran limfe dan aliran darah (Desen, 2008).Peningkatan kasus kanker payudara berkaitan erat dengan adanya faktor resiko,yang dibagi menjadi :a. Faktor resiko mayor : usia lanjut, riwayat kanker payudara sebelumnya, riwayat ibu menderita kanker payudara.b. Faktor resiko intermediate : pemberian hormone replacement therapy, riwayat radiasi di daerah dada dan leher, riwayat kelainan atipik pada payudarac. Faktor resiko minor : cepat menarche, lambat menopause, nullipara. Etiopatologi kanker payudara sampai saat ini belum jelas, tetapi data menunjukkan adanya hubungan yang erat antara lingkungan dengan agen penyebab dan penderita itu sendiri. 5% kasus kanker payudara diturunkan secara herediter( Neal dkk, 2003). 10-20% kanker payudara mempunyai riwayat keluarga menderita kanker payudara, dan sekitar 50 % penderita kanker payudara tidak diketahui faktor resikonya (Hamdani, 2004)Kanker disebabkan oleh adanya genom yang abnormal, yang terjadi karena adanya kerusakan gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, gen pengatur ini disebut protoonkogen dan suppressor gen. Banyak faktor yang menyebabkan perubahan gen, sehingga kanker dapat disebabkan oleh :1. Kelainan kongenital2. Adanya zat karsinogen3. Lingkungan hidup (Sukardja, 2000). Secara makroskopis, kanker payudara diklasifikasikan menjadi tipe lobular dan tipe duktal. Secara histologi, terdapat 5 tipe kanker payudara yang paling sering dtemukan :1. Duktal karsinoma, 75% dari semua kasus kanker payudara2. Lobular karsinoma, 5-10% dari semua kasus kanker payudara3. Tubular karsinoma, 2% dari semua kasus kanker payudara4. Medulare karsinoma, 5-7% dari semua kasus kanker payudara5. Mucinous atau koloid karsinoma, 3% dari semua kanker payudara (Zager dkk, 2006).

Manifestasi KlinikSebagian besar kanker payudara bermanifestasi sebagai massa di payudara yang awalnya tidak nyeri, seringkali ditemukan secara tidak sengaja. Lokasi tumor kebanyakan di kuadran lateral atas, umumnya lesi soliter, konsistensi keras, batas tidak tegas, permukaan tidak licin, terfiksir. Massa tumor cenderung bertambah besar dengan cepat. Pada penderita kanker payudara ditemukan perubahan pada kulit berupa dimpling, peau d orange, nodul satelit, ulserasi kulit dan perubahan inflamatorik. Perubahan pada papilla mamma berupa retaksi, discharge/secret dan perubahan eksematoid (Desen, 2008). Pemeriksaan Penunjang1. Mammografi :dapat memperlihatkan adanya nodul yang tidak teraba pada pemeriksaan fisik dan adanya mikrokalsifikasi. Ketepatan diagnosis sekitar 80%.2. USG mamma : dapat membedakan tumor kistik atau padat serta dapat sebagai panduan pemeriksaan FNA.3. Fine-needle aspiration biopsy (FNA) : akurasi 90%4. Patologi anatomiPenatalaksanaanModalitas terapi untuk kanker payudara yaitu operasi, kemoterapi, radioterapi, hormonal terapi dan imunoterapi.

ProlaktinProlaktin merupakan hormon peptida yang disintesis dan disekresi oleh sel sel khusus pada kelenjar hipofisis anterior yang disebut lactotrophs. Prolaktin merupakan rantai polipeptida yang terdiri dari 199 asam amino dengan berat molecular 23.000 Daltons. Strukturnya mirip dengan growth hormone dan placental lactogen. Sekarang diketahui bahwa prolaktin memiliki lebih dari 300 aktivitas biologis,diantaranya keseimbangan air dan garam, pertumbuhan dan perkembangan, endokrin dan metabolism, reproduksi dan regulasi sistem imun. Sekresi prolaktin di hipofise diatur oleh neuro endokrin di hipotalamus, yaitu oleh neuron tuberoinfundibulum (TIDA) dari nucleus arkuatus. Neuron ini mensekresi dopamine, yg kemudian bekerja pada reseptor D2 laktotrop sehingga menyebabkan penghambatan sekresi prolaktin. Thyrotropin releasing hormone bekerja menstimulasi pelepasan prolaktin. Telah diketahui pula bahwa sintesis dan sekresi prolaktin tidak hanya terbatas pada kelenjar hipofisis anterior tetapi beberapa organ lain juga memiliki kemampuan ini. Prolaktin disekresikan dari kelenjar hipofisis sebagai respon terhadap proses ingesti, pembuahan, pengobatan estrogen, dan ovulasi. (Bole dkk, 1998).

Prolaktin dianggap sebagai salah satu faktor yang memegang peranan dalam terjadinya tumor payudara . Pada beberapa studi, dilaporkan adanya hubungan antara kadar prolaktin serum dengan kanker payudara tetapi studi lain mengatakan tidak terdapat hubungan antara keduanya . Pemberian PRL pada tikus meninggikan insidens terjadinya tumor payudara. Menariknya, peningkatan kadar prolaktin serum terdapat pada anggota keluarga dengan risiko tinggi kanker payudara sehingga diduga kadar prolaktin serum penting pada populasi tersebut. Hiperprolaktinemia dapat menjadi indikator progresifitas penyakit yang didukung oleh fakta bahwa kadar prolaktin serum menurun jika ukuran tumor mengecil . Beberapa kasus karsinoma payudara dalam kaitannya dengan prolaktinoma telah dilaporkan . Peningkatan kadar PRL akibat tumor hipofise anterior yang disertai dengan penghambatan ovulasi, galaktore dan amenore sekunder dapat diatasi dengan pemberian bromokriptin atau L-dopa. Pada perempuan dengan risiko kanker payudara familial , kadar serum basal prolaktin secara signifikan meningkat. Dalam suatu studi, hiperprolaktinemia ditemukan sebagai indikator penting dari buruknya prognosis pada pasien kanker payudara dengan node positif ( Bhatavdekar dkk, 1990). Dalam studi lain, hiperprolaktinemia dan perubahan kadar p53 dikaitkan dengan agresivitas tumor, rekurensi penyakit yang lebih dini atau metastasis dan overall survival yang rendah pada pasien dengan kanker payudara node - negatif. Selama hampir 20 tahun ditemukan bahwa lebih dari 70 % hasil biopsi payudara manusia memberikan hasil positif untuk reseptor prolaktin , sekitar 80 % dari sel-sel kanker payudara pada kultur berespon terhadap sinyal mitogenik prolaktin ini (Wennbo dkk, 2000; Alhaj, 2012). Belum diketahui dengan jelas, apakah peningkatan circulating prolactin ini berasal dari hipofise atau merupakan produk dari sel sel tumor. Yang masih harus diklarifikasi adalah apakah hiperprolaktinemia adalah hasil atau penyebab kanker payudara. Kenyataan bahwa obat anti hiperprolaktinemia sangat efektif dalam menurunkan circulating prolactin, tetapi tidak efektif dalam pengendalian pertumbuhan kanker payudara. Ini mendukung hipotesis bahwa prolaktin autokrin dan endokrin keduanya terlibat dalam karsinogenesis payudara. Mungkin penjelasan yang terbaik adalah prolaktin endokrin berperan dalam inisiasi dan prolaktin autokrin berperan dalam mempertahankan proses karsinogenesis (Mujagic dkk, 2009).

The autocrine/paracrine action of PRL in the mammary gland.

Untuk memberikan pengaruhnya pada payudara, prolaktin memerlukan reseptor yang disebut Prolactin Receptor (PRLR). Reseptor ini memiliki tiga domain : extracellular ligand binding domain, hydrophobic transmembrane domain, intracellular proline-rich domain. Setidaknya ada tiga isoform reseptor prolaktin( PRLR ) yaitu isoform panjang (90 kDA), menengah dan pendek (40 kDA). Pengaturan PRLR dikode oleh gen PRLR yang terletak pada kromosom 5p13.2 ( GeneCards ). Ketiga isoform mempromosikan mitosis. Pada sel payudara normal dan malignan terdapat isoform panjang dan pendek sedangkan bentuk intermediate ditemukan dalam sel sel limfoma . Ikatan antara prolaktin dan reseptornya menginduksi dimerisasi reseptor, yang kemudian mengaktifkan sitoplasmic tirosin kinase JAK2. Selanjutnya memberikan signal transducer dan aktivasi transkripsi (STAT) 5a dan 5b. STAT 5a dan 5b menuju ke inti sel. Kemajuan dalam immunohistokimia, hibridisasi insitu dan RT - PCR memungkinkan peningkatan estimasi PRLR pada kanker payudara. Hasil dari beberapa penelitian mengungkapkan bahwa PRLR diekspresikan sampai 98 % pada semua kanker payudara (Mujagic dkk, 2009)PRL menjadi penyebab kanker payudara dengan cara meningkatkan proliferasi sel dan menghambat apoptosis ( Clevenger dkk, 2003). Pada percobaan dengan tikus, didapatkan bahwa prolaktin meningkatkan tumorigenesis, meningkatkan motilitas sel, metastasis dan vaskularisasi tumor.Kadar prolaktin normal dalam darah sekitar 5-25 ng/ml. Kadar prolaktin bervariasi berdasarkan usia, jenis kelamin, siklus menstruasi dan kehamilan. Prolaktin bertanggung jawab terhadap pertumbuhan dan perkembangan payudara selama kehamilan dan pembentukan ASI. Sekresi hormone prolaktin meningkat pada masa hamil, stress fisik dan mental, hipoglikemia dan pemberian estrogen dosis tinggi. Sekresi PRL dapat dirangsang oleh estrogen, fenotiazin dan transkuilizer seperti reserpin, imipramin dan amitriptilin. Sekresi PRL dihambat oleh derivate ergot dan L-dopa. Apabila kadar prolaktin diatas 50 ng/ml, waspada terhadap kemungkinan adanya tumor di hipofise (prolaktinoma).Tamoxifen yang merupakan lini pertama terapi kanker payudara ER (+) pre dan postmenopause ternyata mempunyai efek antiprolaktin atau antilaktogen (Wennbo dkk, 2000) . Dalam beberapa laporan, tamoxifen terbukti efektif pada sejumlah kecil pasien kanker payudara ER-negatif (Hawkins dkk, 1980; Furr & Jordan, 1984). Das dkk 1993, telah menunjukkan bahwa aktivitas antilaktogenik tamoxifen merupakan hasil interaksi dengan anti lactogenik binding site ( ALBS ) yang berlokasi pada reseptor PRL ( Clevenger dkk, 2003; Wennbo dkk, 2000).

BAB III. KERANGKA TEORI DAN KONSEP

1. Kerangka Teori

PRL Hypofise

Sel kanker payudara

- Motilitas - Proliferasi - Apoptosis Reseptor Prolaktin payudaraProlaktin serum

PRL Extra hypofise :MammaeOtakEndometriumPlasentaProstatSistem imun

2.Kerangka Konsep

PRL hipofise

Penderita kanker payudaraStatus premenopause dan post menopauseStadium dini dan stadium lanjut

Prolactin serum

PRL extrahipofise lain

: : variable independent: variable dependent: variable independen

2. Alur Penelitian

Penderita Kanker Payudara

PremenopausePost menopauseStadium diniStadium lanjut

Ambil Sampel Darah

Pemeriksaan Chemiluminiscence

Prolaktin Serum

Pengumpulan data

Pengolahan data

BAB IV. METODE PENELITIAN

1. Desain PenelitianPenelitian ini bersifat Analitik2. Tempat dan Waktu Penelitian Tempat penelitian: RS. DR. Wahidin Sudirohusodo Makassar Waktu penelitian: Januari 2015 sampel terpenuhi3. Populasi Target, Populasi Terjangkau dan Sampel Populasi Target: Semua penderita kanker payudara Populasi Terjangkau: Penderita kanker payudara yang berobat ke RSWS, periode 2015 sampai sampel tercukupi Besaran sampel: Dengan perkiraan jumlah kasus baru 10 orang perbulan, maka dengan menggunakan tabel Isaac Michael besaran sampel 36 orang dengan tingkat kesalahan 5 %.

4. Kriteria Inklusi dan Ekslusia. Kriteria inklusi Penderita KPD yang bersedia ikut dalam penelitian

b. Kriteria ekslusi Telah mendapat terapi hormonal Penderita KPD yang sedang hamil atau menyusui Mengkonsumsi obat obatan yang mempengaruhi kadar prolaktin

5. Prosedur kerja : Pemeriksaan Prolaktin Serum1. Persiapan pasien : Puasa 2. Alat & Bahan :-Tabung clot activator ( tutup merah ) / SST ( tutup kuning ) 6 cc-Jarum untuk mengambil sampel darah-Styrofoam / cooler box3. Cara Pengambilan & Pengiriman Sampel-Pengambilan darah sebaiknya dilakukan sebelum pukul 10.00 pagi hari-Lengkapi formulir pemeriksaan-Lakukan pengambilan sampel dengan menggunakan tabung clot activator / SST-Beri identitas pada tabung : nama pasien, jam dan tanggal pengambilan sampel, kode sampel.-Masukkan tabung tabung yang berisi sampel darah di rak tabung dan simpan dalam termos / Styrofoam / cooler box yang berisi es batu untuk menjaga kisaran suhu 2-8 0C. Usahakan agar tabung yang bersisi sampel darah tidak bersentuhan langsung dengan es batu.-Sampel segera dikirim ke lab. Prodia. Dalam proses pengiriman, sampel harus selalu berada pada suhu 2 - 8 0C.

6. Identifikasi Variabel Variabel dependent: prolaktin serum Variabel independent : kanker payudara

7. Definisi dan kriteria operasional Hiperprolaktinemia : suatu keadaan yang ditandai dengan peningkatan prolaktin dalam darah. pada wanita non gravid : premenopause, nilai prolaktin serum > 29,2 ng/ml postmenopause, nilai prolakin serum > 20,3 ng/ml (lab. Prodia) Menopause : berhentinya secara fisiologis siklus menstruasiyang berkaitan dengan tingkat lanjut usia perempuan. Premenopause : masa menuju menopause, dimana kadar hormon reproduktif menurun.Kadar prolaktin normal : 2,8 29,2 ng/ml ( lab. Prodia)Kadar prolaktin rendah : < 16 ng/mlKadar prolaktin tinggi : > 16 ng/ml Postmenopause : menunjukkan periode waktu dimana perempuan telah mengalami menopause > 1 tahun.Kadar prolaktin : 1,8 20,3Kadar prolaktin rendah : < 11,05 ng/mlKadar prolaktin tinggi : > 11,05 ng/ml Stadium tumor dinilai berdasarkan sistem TNM menurut AJCC 2002:Stadium dini : T1, T2, N0, N1 stadium I dan IIStadium lanjut : T3, T4, N2, N3, M1 stadium III dan IV (PERABOI) Metode chemiluminescence : emisi atau pancaran cahaya oleh produk yang di stimulus oleh suatu reaksi kimia atau suatu kompleks cahaya,selanjutnya membentuk kompleks antigen-antibodi yang akan menempel pada streptavidin-coated microparticle.

8. Rancangan Analisis Data Uji chi square Uji statistik lainnya yang sesuaiBAB V. HASIL DAN PEMBAHASANA. Hasil penelitian1. Karakteristik Subyek PenelitianPenelitian dilakukan di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar selama periode Januari 2015 sampai April 2015. Diperoleh 37 sampel yang memenuhi kriteria penelitian. Sampel penderita karsinoma mamma di kelompokkan berdasarkan status menopause dan stadium tumor. Hasil pemeriksaan histopatologi 37 sampel adalah invasive ductal carcinoma mammaTabel 1. Karakteristik umum subyek penelitianKanker payudara

Variabelstatus menopausestadium tumor

Premenopausepost menopausestadium dinistadium lanjut

(n) (%) (n) (%)(n) (%)Lokal (n) (%)Metastase (n) (%)

umur32 40 (4) (44,44) (0) (0)(2) (22,2) (2) (11,8)(2)(18,2)

41 50 (5) (55,56) (7) (25,0)(3) (33,3) (6) (35,3)(7)(63,6)

51 60(0) (0) (18) (64,3)(3) (33,3) (9) (52,9)(2)(18,2)

61 70(0) (0) (3) (10,7)(1) (11,1) (0) (0)(0) (0)

Total(9) (100) (28) (100) (9) (99,9) (17) (100)(11) (100)

Sumber : data primer Keterangan : n = jumlah sampel

Rentang umur terbanyak penderita kanker payudara premenopause adalah pada usia 41- 50 tahun, sedangkan pada post menopause, terbanyak pada usia 51-60 tahun. Penderita kanker payudara stadium dini hampir tersebar merata pada semua kelompok umur , sedang pada stadium lanjut lokal terbanyak pada kelompok usia 51- 60 dan stadium lanjut metastase terbanyak pada kelompok umur 41-50 tahun.

Table 2. Kadar prolaktin serum penderita kanker payudara berdasarkan status menopauseProlaktinstatus menopause

premenopause(%) post menopause(%)

Rendah555,561760,72

Tinggi444,441139,28

Total910028100

Sumber : Data primer

Dari 37 subyek penelitian, didapatkan 9 orang penderita kanker payudara yang premenopause dan 28 orang yang post menopause. Dari 9 orang penderita kanker payudara premenopause, 44,44 % dengan kadar prolaktin tinggi (> 16 ng/ml) dan 55,56 % dengan kadar prolaktin rendah (< 16ng/ml). Dari 28 orang penderita kanker payudara yang post menopause; 39,28 % pasien dengan kadar prolaktin tinggi (> 11,05 ng/ml) dan 60,72% dengan kadar prolaktin rendah (< 11,05 ng/ml).

Tabel 3. Analisis statistik antara kadar prolaktin serum dengan status menopauseANALISISPRL * STATUSHAID Crosstabulation

STATUSHAIDTotal

PostmenopausePremenopause

ANALISISPRLRCount17522

% of Total45.9%13.5%59.5%

TCount11415

% of Total29.7%10.8%40.5%

TotalCount28937

% of Total75.7%24.3%100.0%

Chi-Square Tests

ValuedfAsymp. Sig. (2-sided)Exact Sig. (2-sided)Exact Sig. (1-sided)

Pearson Chi-Square.075a1.784

Continuity Correctionb.00011.000

Likelihood Ratio.0751.785

Fisher's Exact Test1.000.541

N of Valid Cases37

a. 1 cells (25.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3.65.

b. Computed only for a 2x2 table

Dari hasil analisa statistik didapatkan , tidak ada perbedaan antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara premenopause dan post menopause( P > 0,05)

Tabel 4. Kadar prolaktin serum penderita kanker payudara berdasarkan stadium tumor.

Kadar prolaktinStadium tumor

Nilai P

IIA% IIB% IIIA%IIIB%IIIC%IV% total

Rendah29,03113, 6313,6522,7313,6627,222

0,920

Tinggi16,673 20320213,3316,67533,3315

Sumber : data primerDari 37 subyek penelitian, didapatkan 9 orang penderita kanker payudara yang berada pada stadium dini dan 28 orang yang stadium lanjut. Dari 9 orang penderita kanker payudara stadium dini terdapat 55,56% dengan kadar prolaktin rendah dan 44,44% dengan kadar prolaktin tinggi. Dari 28 orang pada stadium lanjut didapatkan 60,72% dengan kadar prolaktin rendah; 39,28% dengan kadar prolaktin tinggi.Dari hasil analisa statistik, nilai P > 0,05

B . Pembahasan

Kanker payudara merupakan salah satu keganasan yang paling sering ditemukan pada wanita. Kematian akibat penyakit ini cukup tinggi dan insiden kegagalan pengobatan karena resistensi tumor juga semakin tinggi, menyebabkan sejumlah studi epidemiologi terbaru telah kembali menggeser perhatian pada prolaktin . Prolaktin (PRL) merupakan suatu hormon peptida yang disekresi oleh hipofise anterior. Disamping itu prolaktin juga dihasilkan oleh extrahipofise, salah satunya adalah payudara. Prolaktin dihasilkan oleh sel tumor maupun jaringan normal. Prolaktin memiliki lebih dari 300 aktivitas biologis, diantaranya keseimbangan air dan garam, pertumbuhan dan perkembangan, endokrin dan metabolism, reproduksi dan regulasi system imun. Prolaktin berperan dalam karsinogenesis melalui proliferasi dan diferensiasi sel, meningkatkan vaskularisasi sel tumor, menurunkan apoptosis, meningkatkan motilitas sel tumorBeberapa penelitian menyatakan prolaktin berperan dalam kejadian kanker payudara . Hal ini dikaitkan dengan fungsi prolaktin dalam pertumbuhan dan diferensiasi kelenjar payudara, dalam proses angiogenesis dan anti apoptosis. Kurangnya data mengenai kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara, khususnya di kota Makassar yang mendorong dilakukannya penelitian ini. Penelitian ini bertujuan melihat kadar prolaktin serum penderita kanker puyudara berdasarkan status menopause dan berdasarkan stadium tumor di RS DR. Wahidin Sudirohusosdo, Makassar.Pengambilan sampel prolaktin serum pada subyek penelitian dilakukan pada pagi hari yaitu pukul 8 sampai 10 pagi, hal ini dilakukan karena sekresi prolaktin dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti aktifitas fisik dan tidur.Kanker payudara dapat terjadi pada berbagai usia, kira-kira 7% wanita terdiagnosa kanker payudara sebelum berusia 40 tahun. Mereka memiliki survival rate yang lebih buruk dibanding wanita dengan usia yang lebih tua, dengan kanker payudara. Oleh karena itu usia muda menjadi prediktor independen terhadap perburukan outcome (Anders dkk, 2009). Dari penelitian terhadap 37 subyek yang dilakukan di RS Dr. Wahidin Sudirohusodo, didapatkan 9 orang penderita kanker payudara premenopause dengan rentang usia 32 - 50 tahun, didapatkan pula 28 orang penderita kanker payudara post menopause dengan rentang usia 45-69 tahun. Penelitian sebelumnya yaitu NHS (Nurses Health Study) pada tahun 1989-1990, rentang usia subyek penelitian yaitu 43-70 tahun, dan NHS II tahun 1996-1999, rentang usia subyek penelitian yaitu 32-54 tahun. Berdasarkan data dari SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Result), maka risiko untuk mendapatkan kanker payudara 10 tahun ke depan yaitu saat usia 30 tahun sebesar 0,44%, usia 40 tahun sebesar 1,47%, usia 50 tahun sebesar 2,38% (National Cancer Institute, 2012). Dari data terlihat, dengan pertambahan usia terdapat kecenderungan stadium tumor makin lanjut. Keseluruhan subyek penelitian adalah penderita kanker payudara yang didukung dengan hasil pemeriksaan histopatologi yaitu invasive ductal carcinoma mamma. Secara makroskopis, kanker payudara diklasifikasikan menjadi tipe lobular dan tipe duktal. Secara histologi, terdapat 5 tipe kanker payudara yang paling sering ditemukan yaitu ductal karsinoma, 75% dari semua kasus kanker payudara, lobular karsinoma, 5-10% dari semua kasus kanker payudara, tubular karsinoma, 2% dari semua kasus kanker payudara, medulare karsinoma, 5-7% dari semua kasus kanker payudara, mucinous atau koloid karsinoma, 3% dari semua kanker payudara. ( 14 ) Hasil penelitian yang dilakukan oleh Ni made Dian Hartaningsih dan I wayan Sudarsa di RS Sanglah, Denpasar, yaitu 81,9 % (163 kasus) dengan tipe karsinoma ductal invasive. Pengukuran kadar prolaktin pada penelitian ini menggunakan tehnik chemiluminescence immunoassay, tehnik ini juga dipakai pada penelitian Tworoger, 1990-2010, dan beberapa penelitian lainnya. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna secara statistik antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara premenopause dan post menopause. Hasil penelitian dari NHS (Nurses Health Study) I dan II menemukan bahwa peningkatan kadar prolaktin berkaitan dengan peningkatan risiko kanker payudara, terlepas dari status menopause (Faupel dkk, 2010). Hasil penelitian Tikk, dkk tidak mendapatkan signifikansi antara kadar prolaktin dengan risiko kanker payudara pada wanita premenopause dan post menopause. PRLR diekspresikan sampai 98 % pada semua kanker payudara. Sekresi hormone prolaktin meningkat pada masa hamil, stress fisik dan mental, hipoglikemia, siklus menstruasi dan pemberian estrogen dosis tinggi. Sekresi PRL dapat dirangsang oleh estrogen, fenotiazin dan transkuilizer seperti reserpin, imipramin dan amitriptilin . Sekresi PRL dihambat oleh derivate ergot dan L-dopa. Kadar prolaktin cenderung turun pada wanita premenopause dengan parous dibanding nullipara. Peningkatan kadar prolaktin pada wanita postmenopause dikaitkan dengan peningkatan densitas jaringan payudara (Mujagic, 2009). Pada case control study, dari 6 penelitian kanker payudara premenopause dengan kadar prolaktin, 3 penelitian menyatakan hubungan yang signifikan, 1 penelitian menyatakan non signifikan dan 2 penelitian menyatakan tidak ada hubungan signifikan; dan dari 5 penelitian kanker payudara post menopause dengan kadar prolaktin, 2 penelitian menyatakan ada hubungan signifikan, 2 penelitian menyatakan tidak ada hubungan signifikan dan 1 penelitian menyatakan hubungan signifikan terbalik. Pada prospective study, 71 kasus kanker payudara dari 2596 wanita premenopause yang di follow up selama 22 tahun, didapatkan hasil tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar prolaktin dengan risiko kanker payudara premenopause. Wang et al, dari 40 kasus kanker payudara pada 1180 pasien wanita post menopause yang di follow up selama 22 tahun, didapatkan hubungan yang non signifikan antara kadar prolaktin dan risiko kanker payudara pada post menopauseDari tabel 2 didapatkan hasil 9 orang dengan stadium dini kanker payudara dan 28 orang dengan stadium lanjut kanker payudara. Ini berarti bahwa lebih dari 50% pasien dengan kanker payudara yang dirawat sudah pada stadium lanjut. Secara statistik didapatkan tidak ada perbedaan yang bermakna antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara stadium dini dan stadium lanjut. Tetapi dari data terdapat kecenderungan peningkatan hiperprolaktinemia pada stadium lanjut. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang mengatakan bahwa prolaktin sebagai salah satu indikator terhadap progresifitas penyakit. Dari data didapatkan, 3 (27,3%) pasien dari 11 orang dengan kanker payudara stadium lanjut metastase dengan hiperprolaktinemia, ini tidak sesuai dengan penelitian sebelumnya yang mengatakan bahwa hiperprolaktinemia secara signifikan meningkat pada kanker payudara dengan metastase. Holtkamp et al menyatakan 44% pasien dengan penyakit payudara metastase terjadi hiperprolaktinemia. Patel et al menyatakan hiperprolaktinemia dan kadar p53 berhubungan dengan agresifitas tumor, rekurensi dini dari penyakit atau metastase, rendahnya ketahanan hidup pasien kanker payudara tanpa pembesaran kelenjar getah bening.

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN

Kesimpulan1. Tidak ditemukan perbedaan yang signifikan antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara premenopause dan post menopause. 2. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara stadium dini dan stadium lanjut

Saran1. Perlu penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dan sampel kontrol untuk mendapatkan hasil yang lebih baik.2. Perlunya seleksi yang ketat terhadap faktor-faktor yang dapat mempengaruhi pelepasan dan penghambatan prolaktin, untuk mencegah bias pada hasil penelitian.

DAFTAR PUSTAKA

Anders C.K, Johnson R, Bleyer A. Breast Cancer Before Age 40 Years. Seminar in Oncology. 2009. 36(3) : 237-249.

Arendt LM, Rugowski DE, et al. Prolactin-induced mouse mammary carcinomas model estrogen resistant luminal breast cancer. Breast Cancer Research 2011,13 : R11. Available from : http://breast-cancer-research.com/content/13/1/R11.

Alhaj A. Serum prolactin level in Yemeni females with breast cancer. Yemeni journal for medical sciences (2012). Available from :http://www.med.ust.edu.ye/YJMS/.

Alteri R, et al. Breast Cancer Facts and Figures 2013-2014. American Cancer Society. Atlanta. p 4-18.

Bhatavdekar JM, Shah NG, Balar DB, et al.Plasma prolactin as an indicator of disease progression in advanced breast cancer. 1990; 65 : 2028- 32.

Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, et al. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice. Endocrin Reviews. 1998 (3) : 225- 68.

Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA. The role of prolactin in mammary carcinoma. Endocrine reviews, February 1, 2003; vol 24; no.1; 1-27

Cianfrocca M. Prognostic and predictive factors in early stage breast cancer. The oncologist, Vol.9. 2004Desen W. Buku ajar onkologi klinis. Edisi II. FKUI. Jakarta, 2008; hal : 365- 83.

Devi YS, Shehu A, Halperin J, et al. Prolactin signaling through the sort isoform of the mouse prolactin receptor regulates DNA binding of specific transcription factors, often with opposite effects in different reproductive issues. Reproductive Biology and Endocrinology 2009,7:87.

Faupel JM-Badger, Sherman ME, Gaecia M- Closas, et al. Prolaktin serum level and breast cancer : Relatioanships with risk factor and tumour characteristics among pre- and postmenopausal women in a population-based case-control study from Poland. British journal of Cancer (2010) 103, 1097-1102.

Howlader N, Noone AM, Krapcho M,et all. SEER Cancer Statistics review, 1975-2009. National Cancer Institute. Bethesda, MD, http ://seer.cancer.gov/csr/1975-2009, based on November 2011, posted to the SEER web site,2012.

Hamdani William. Profil Gena HER -2/Neu pada penderita kanker payudara di Makassar. Karya akhir pendidikan spesialisasi bedah onkologi FK UNHAS. Makassar, 2004.

Howell SJ, Anderson E, Hunter T, et al. Prolactin receptor antagonism reduces the clonogenic capacity of breast cancer cells and potentiates doxorubicin and paclitaxel cytotoxicity. Breast cancer research 2008, 10:R68. Available from: http://breast-cancer-research.com/content/10/4/R68.

Jacobson EM, Hugo ER, Borcherding DC, Jonathan NB. Prolactin in breast and prostate cancer. Discovery medicine, October 22, 2013

Mujagic Z, Srabovic N, Mujagic H. The role of prolactin in human breast cancer. Biochemia medica 2009; 19(3): 236-49

Muthuswamy SK. Autocrine prolactin : An emerging market for homegound ( prolactin ) despite the imports. Genes and development 2012; 26: 2253-8

Neal Anthony J; Hoskin Peter J. Breast cancer in clinical oncology basic principles and practice. Third edition. London,2003 ; p : 68-85.

National cancer institute.2012. Breast cancer risk in Americam women. Available from : http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast/risk-fact.

Nitze LM, Galsgaard ED, et al. Reevaluation of the proposed autocrine proliverative function of prolactin in breast cancer. Breast Cancer Res Treat (2013) 142 : 31-44.

Pedrini JL, Savaris RF, Schorr MC, Cambruzi E, Grudzinski M, Zettler CG. The effect of neoadjuvant chemotherapy on hormone receptor status, HER2/neu and prolactin in breast cancer. Tumori 2011; 97: 704-10

Skandalakis Jhon E; Gray Stephen W; Rowe Joseph R Jr. Anatomical complication in general surgery. Mc. Graw-Hill Book Company, 1979; 37-48.

Sethi BK, Chanukya GV, Nagesh VS. Prolactin and cancer : Has the orphan finally found the home ?. Indian journal of endocrinology and metabolism 2012. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603025/.

Sukardja I Gede Dewa. Etiologi kanker dalam onkologi klinik. Edisi II. Airlangga university press. Surabaya ,2000; hal : 113- 25.Suyatno, dkk. Kanker payudara dalam : Bedah onkologi diagnosis dan terapi. Edisi II. CV Sagung Seto. Jakarta. 2014. p : 39-63.

Tran TH, Utama FE, Lin J, et al. Prolactin inhibits expression of the proto-oncogene BCL6 in breast cancer through a Stat5a dependent mechanism. NIH Public Access. 2010; 70(4) : 1711.

Tikk K, Sookthai D, Johnson T. Circulating prolactin and breast cancer risk among pre- and postmenopausal women in the EPIC cohort. Oxford annals of oncology. Annonc. Oxfordjournals.org.2014

Vonderhaar BK. Prolactin involvement in breast cancer. Endocrin related cancer (1999)6 389-404

Wennbo H, Tornell J. The role of prolactin and growth hormone in breast cancer. Oncogene (2000) 19, 1072

Zager Jonathan S, et al. Invasive breast cancer in MD Anderson surgical oncology handbook. 4th edition. Lappincot Williams & Wilkins. Los Angeles, 2006; p: 24-59.

1