MAKALAH PBL

Marfan SyndromeJessica Lawrence*102010227B117 September 2013

*Alamat Korespondensi:Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaArjuna Utara No. 6 Jakarta 11510Telephone: (021) 5694-2061 (hunting),Fax: (021) 563-1731Email: jck_lwrnc@yahoo.com

PENDAHULUANSindrom Marfan adalah gangguan jaringan ikat yang disebabkan terutama oleh mutasi heterozigot pada gen yang mengkodekan fibrillin-1. Kondisi ini pertama kali dijelaskan pada 1896 oleh Perancis dokter anak antoine Bernard-Jean Marfan. Sejak saat itu, mata yang berbeda, tulang, jantung, pulmonary, kulit, dan neurologis kelainan telah ditambahkan ke deskripsi penyakit ini untuk menggambarkan apa yang sekarang kita sebut Marfan syndrome. Diagnosis sindrom Marfan dapat menantang karena banyak macam-macamnya yang tergantung dengan usia, beberapa terlihat pada populasi umum, substansial variabilitas genetik umumnya diamati dan akhirnya, ada tumpang tindih dengan gangguan jaringan ikat lainnya. Karena sindrom Marfan dikaitkan dengan kematian yang prematur pada pasien yang tidak diobati, diagnosis yang dini dan benar sangat penting.1

PEMBAHASANRumusan masalah Ibu R 38 tahun menderita suatu lens dislocation dengan miopia tinggi Pada pemeriksaan fisik didapatkan jari-jari ibu R panjang, sangat lentur, dan elastis Pada pemeriksaan echocardiografi, didapatkan suatu aneurisma aorta ascendens dengan diameter < 3cm.HipotesisIbu R 38 tahun menderita Marfan Syndrome. AnamnesisAnamnesa adalah suatu kegiatan Tanya jawab antara dokter dengan pasien yang bertujuan untuk mencari informasi dari pasien dan membantu dokter untuk menentukan tindakan apa yang akan dilakukan selanjutnya. Pada kasus-kasus dengan kelainan genetic kita dapat melakukan anamnesa kepada pasien ataupun orangtuanya guna menggali informasi yang selanjutnya akan berguna untuk hasil pemeriksaan kita.

Beberapa anamnesa yang bisa dilakukan antara lain : Menanyakan identitas pasien Keluhan pada pasien Keluhan tambahan lainnya Riwayat penyakit dahulu (termasuk penyakit-penyakit genetik lainnya) Riwayat keluarga (termasuk pohon keluarga) Riwayat obat.

Pemeriksaan FisikPemeriksaan fisik pada pasien marfan sebagian besar dilakukan dengan inspeksi.Berikut tanda-tanda yang didapatkan pada inspeksi:Ditemukan panjang tangan dan kaki tidak seperti manusia biasa (arachnodactyly). Dapat juga ditemukan kelainan bentuk dada seperti pectus excavatum deformity, kelainan tulang belakang seperti scoliosis, hyperextensable joint, high palatum, wrist sign positive (walker), thumb sign positive (steinberg).1Pada kelainan kulit dapat ditemukan striae dan hernia pada daerah inguinal.

Gambar 1. Arachnodactyly: long and slender fingers.Reprinted with permission from Chua CN, Rauz S. Success in MCQs for final FRCOphth/MRCOphth.Vol 2. London: BMJ Publishing; 1998. www.mrcophth.com/cataract/ ectopialentis.html.

Gambar 2. Pectus carinatum.

Gambar 3. Highly arched palate associated with Marfans syndrome.Reprinted with permission from Chua CN, Rauz S. Success in MCQs for final FRCOphth/MRCOphth. Vol 2. London: BMJ Publishing; 1998. www.mrcophth.com/cataract/ectopialentis.html.

Gambar 4. Positive (walker) wrist sign.

Gambar 5. Positive (steinberg) thumb sign.

Pemeriksaan Penunjang Untuk menunjang diagnosis sindrom Marfan maka pemeriksaan yang dapat dilaksanakan adalah sebagai berikut:1. EchocardiogramPemeriksaan ini dilakukan untuk melihat bagaimana keadaan jantung, katup jantung dan aorta.2. Electrocardiogram (EKG)Tes ini untuk memeriksa denyut jantung dan irama jantung.3. Slit lamp eye examinationTes ini dilakukan untuk melihat apakah mata mengalami lens dislocation.4. CT scan atau MRIPemeriksaan ini untuk melihat apakah terdapat dural ectasia, masalah punggung bagian bawah yang sering dialami oleh penderita sindrom Marfan.5. Linkage analysisTes genetika molekuler untuk memeriksa gen FBN1 dan untuk identifikasi carrier.1

Gambar 6. Ectopia lentis-supranasal subluxation of the lens.(Reprinted with permission from Chua CN, Rauz S. Successin MCQs for final FRCOphth/MRCOphth. Vol 2. London: BMJ Publishing; 1998. www.mrcophth.com/cataract/ectopialentis.html.

Working diagnoseSindrom Marfan adalah penyakit jaringan ikat yang diwariskan secara autosomal dominan dan terutama disebabkan oleh mutasi pada gen FBN1. Gen ini mengkodekan fibrillin-1, glikoprotein yang merupakan konstituen utama dari mikrofibril dari matriks ekstraseluler. Kebanyakan mutasi yang unik dan mempengaruhi asam amino tunggal dari protein. Pengurangan atau abnormalitas dari fibrillin-1 mengarah ke kelemahan jaringan, meningkatkan sinyal transforming growth factor (TGF ), kehilangan interaksi antara sel-matriks, dan akhirnya mengarah ke manifestasi fenotipik berbeda sindrom Marfan. Karena deskripsi FBN1 sebagai gen yang terpengaruh pada pasien dengan gangguan ini, kemajuan besar telah dibuat dalam pemahaman patogenesis. Namun, diagnosis pasien dengan sindrom Marfan harus dilakukan sesuai dengan kriteria Ghent dan memerlukan penilaian klinis komprehensif pada beberapa sistem organ. Pengujian genetik dapat berguna dalam diagnosis kasus-kasus tertentu.1,2Gambar 7. Kelainan pada Sindrom Marfan.

Differential DiagnoseAneurisma AortaAneurisma Aorta adalah dilatasi dinding arteri terlokalisir pada aorta, dilatasi yang terjadi pada dinding aorta ini menyebabkan melemahnya dinding aorta. Aneurisma akan menjadi semakin besar menurut hukum laplace. Tegangan atau tekanan pada dinding berkaitan langsung dengan radius pembuluh darah dan tekanan intraarteri. Dengan melebarnya dan bertambahnya radius pembuluh darah, tekanan dinding juga meningkat sehingga menyebabkan dilatasi dinding pembuluh darah hingga suatu saat akan terjadi rupture seiring dengan meningkatnya ukuran aneurisma.3High MiopiaMyopia adalah suatu keadaan dimana panjang bola mata anteroposterior dapat terlalu besar atau kekuatan pembiasan media refraktif yang terlalu kuat. Pada miopia, titik fokus sustem optik media penglihatan terletak di depan makula lutea. Hal ini dapat disebabkan: sistem optik (pembiasan) terlalu kuat, media refraktif atau bola mata yang terlalu panjang, miopia aksial atau sumbu. Pasien dengan myopia akan menyatakan melihat jelas bila dekat, sedangkan bila melihat jauh kabur atau disebut juga dengan rabun jauh. Sedangkan yang dimaksud dengan high myopia adalah myopia dengan dioptric lebih besar dari 6 dioptri. Pada mata dengan miopia tinggi akan terdapat kelaianan pada fundus okuli seperti degenerasi makula, degenerasi retina bagian perifer, dengan miopik kresen pada papil saraf optik. Penyulit yang dapat timbul pada pasien dengan miopia adalah terjadinya ablasi retina dan juling.4

EtiologiSindrom Marfan disebabkan oleh perubahan dalam gen yang mengontrol bagaimana tubuh membuat fibrillin, komponen penting dari jaringan ikat yang memberikan kontribusi untuk kekuatan dan elastisitas.Terjadi sama pada pria dan wanita, yang memiliki risiko 50% mengarah pada gen anak-anak mereka. Sindrom Marfan muncul pada saat lahir, tetapi tidak dapat didiagnosis sampai masa remaja atau lewat dari itu. Semua orang dengan sindrom Marfan memiliki gen yang rusak yang sama, tetapi tidak semua orang mengalami gejala yang sama pada tingkat yang sama.5

EpidemiologiSindrom Marfan adalah salah satu penyakit berpotensi mematikan yang paling umum diwariskan pada model hukum Mendel. Kejadian yang sebenarnya dari sindrom Marfan sulit ditentukan karena beberapa manifestasinya menjadi lebih jelas berhubungan dengan usia dan beberapa gejala sering terlihat pada populasi pada umumnya. Prevalensi yang diperkirakan dari sindrom Marfan berkisar dari 1 dalam 5.000 hingga 1 dalam 10.000 bayi baru lahir hidup. Sekitar 75% pasien dengan sindrom klasik fenotipe Marfan memiliki latar belakang keluarga dengan penyakit ini. Sisanya 25% mengalami mutasi de novo.4

Manifestasi Klinis dan Komplikasi

Table 1. Kriteria diagnostik untuk Marfan Syndrome1

MayorMinor

Sistem Skeletal Pectus carinatum Pectus excavatum Scoliosis >20o atau spondylolisthesis Reduced elbow extension (< 170o) Joint hipermobility High palatum with dental crowding Characteristic face

Sistem Okuler Lens dislocation (ecotopia lentis) Flat cornea Increased axial length of globe Hypoplastic iris or ciliary muscle (menyebabkan pengurangan miosis)

Sistem Kardiovaskular Dilatasi pada aortic root Dissection pada aorta ascendens Mitral valve prolapse

Sistem Pernapasan- Spontaneous penumothorax Apical blebs

Kulit- Recurrent hernia Striae

Dura Lumbosacral dural ectasia-

Manifestasi KardiovaskularManifestasi kardiovaskular adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan penyakit ini. Manifestasi yang paling umum adalah prolaps katup mitral, meskipun kelainan pada aorta memiliki dapak terbesar terhadap prognosis. Dan komplikasi yang paling ditakuti adalah diseksi aorta. Lokalisasi khas dilatasi di aorta root dijelaskan oleh serat yang lebih tinggi elastisitasnya yang melibatkan fibrilin-1 dan tekanan dinding dan torsi siklik yang terjadi pada segmen ini selama ejeksi ventrikel. Presentasi klinis dan diagnosis dari dilatasi aorta bergantung pada umur dari pasien, tetapi bentuk paling bahaya dari penyakit dapat dimulai selama kehidupan intrauterin.Regurgitasi terjadi akibat mitral valve prolaps. Pada bentuk yang paling serius dari sindrom marfan, keterlibatan katup dapat menyebabkan gagal jantung dan hipertensi pulmonal dalam tahun pertama kehidupan, yang merupakan penyebab utama diantara kematian para bayi dengan sindrom marfan.

Manifestasi OkulerManifestasi okuler pada sindrom marfan yaitu bilateral ectopia lentis (40-56%), miopia (28%) dan ablasi retina (0.78%). Dislokasi lensa ke ruang anterior dapat terjadi. Subluksasi biasanya berkembang pada anak usia dini, tetapi dapat pula muncul pertama kali pada dekade ke-2. Miopia dikaitkan dengan peningkatan resiko dari ablasi retina. Deteksi dan penanganan dini pada kelaianan refraksi dapat mencegah amblyopia (koreksi setelah umur 12 tahun tidak dapat mengembalikan ketajaman penglihatan). Anisotropia dan kelaianan pada ruang anterior adalah pertimbangan penting untuk di management. Vitreolensectomy dengan laser profilaksis untuk mencegah ablasi retina dapat berguna dalam meningkatkan ketajaman penglihatan pada beberapa pasien.Manifestasi MuskuloskeletalKelainan tulang berkembang dan berlanjut selama masa kanak-kanak. Scoliosis mempengaruhi sekitar 60% dari pasien marfan dan dapat berkembang pesat selama growth spurts, mengarah kepada tanda-tanda deformitas, nyeri dan keterbatasan defisit ventilatory. Pada orang dewasa, nyeri punggung (terkait dengan scoliosis) tiga kali lebih sering dibandingkan pada popuplasi umum. Terkadang scoliosis dapat berkembang dalam kehidupan dewasa terutama bila sudut kelengkungan > 40%. Dural ectasia terdapat pada 69% pasien dengan marfan sindrom dengan CT scan, dan 95% dengan MRI. Pada studi terhadap 32 pasien, dural ectasia terdapat 76% pada mereka dengan nyeri punggung dan 41% pada mereka tanpa nyeri punggung. Manifestasi RespiratoriPectus excavatum terjadi sekitar dua pertiga pasien dengan sindrom marfan, dan bila parah dapat dikaitkan dengan defek ventilasi terbatas (restrictive ventilatory defect). Koreksi bedah pada anak-anak harus dihindari karenan kekambuhan dapat terjadi pada kelompok usia ini. Penumotoraks spontan terjadi pada 4-11% pasien dan dapat berhubungan dengan bula apikal. Kekambuhan dapat terjadi, dan harus ada ambang yang rendah untuk intervensi bedah. Ventilasi mekanis dapat memperburuk kesulitan pernapasan pada neonatus dengan marfan karena kerentanan terhadap penumotoraks, emfisema, dan bula. Pasien dewasa dengan sindrom marfan memiliki peningkatan kecenderungan kolapsnya saluran udara bagian atas selama tidur, menyebabkan obstruktif sleep apneu. Hal ini terkait dengan kelainan pada struktur kraniofasial. Hal ini dapat menyebabkan somnolen pada siang hari, terkadang dikaitkan dengan terapi -bloker.Manifestasi Saraf PusatDural ectasia dapat mengurangi efektivitas anestesi epidural, dan telah dikaitkan dengan intracranial hypotension-associated headche dalam beberapa laporan kasus. Meningocele sakral anterior telah dijelaskan jarang sebagai komplikasi dari marfan sindrom, dan dapat menimbulkan kebingungan dalam mendiagnostic, suatu masa panggul atau perut. Pendarahan otak dan gangguan neurovaskular lainnya jarang terjadi pada pasien marfan.1,2PatofisiologiPada pasien dengan sindrom Marfan, lapisan medial aorta menunjukkan kelainan yang luas, termasuk fragmentasi, disorganisasi dan hilangnya lamina elastis dan diganti dengan bahan basofilik terdiri dari glucosaminoglycans. Lesi ini dijuluki sebagai 'kistik medial nekrosis' oleh erdheim pada tahun 1920. Meskipun kadang-kadang dianggap salah menjadi patognomonik sindrom Marfan, ini degenerasi medial tidak spesifik dan dapat dilihat di semua jenis aneurisma aorta. Temuan histologis awal ini, dan identifikasi FBN1 sebagai gen yang terlibat, menyebabkan munculnya teori pertama pada patogenesis Marfan syndrome. Hipotesis awal disebabkan oleh hanya peran struktural fibrillin-1. Mutasi di FBN1 diyakini menyebabkan kelemahan struktural dari dinding aorta, yang menjadi suatu penjelasan suatu pelebaran progresif dari aortic root dan perubahan histologisnya. Dua mekanisme yang dapat dijelaskan untuk menjelaskan kelemahan ini. Pertama, bahwa fibrillin-1 molekul yang abnormal, disintesis di bawah kendali alel bermutasi, mengganggu pembentukan polimer fibrillin, sehingga semua mikrofibril dari matriks ekstraseluler menjadi struktural abnormal.Kedua, faktor penentu dalam pengembangan dari fenotip yang menjadi pengurangan dalam keseluruhan produksi fibrilin-1 sampai dibawah batas ambang tertentu. Yang terakhir berfokus pada sifat struktur fibrilin-1, manifestasi tertentu dari penyakit seperti subluxatio lensa, dural ectasia, atau joint hiperlaxity dijelaskan sebagai konsekuensi dari lemahnya jaringan ikat.Namun, hipotesis ini tidak dapat menjelaskan macam-macam fenotipik lainnya dari Sindrom Marfan, seperti pertumbuhan yang tidak proporsional dari tulang panjang atau perubahan myxoid di katup mitral.Berbagai manifestasi Sindrom Marfan sekarang dianggap sebagai hasil dari suatu kelainan dari keseluruhan homeostasis matriks ekstraseluler, dimana pengurangan atau mutasi bentuk fibrilin-1 menyebabkan perubahan dalam sifat mekanik dari jaringan, peningkatan aktivitas dan sinyal TGF- , dan hilangnya interaksi antara sel matriks.5

PenatalaksanaanTerapi difokuskan pada pencegahan komplikasi dan konseling genetik. Mengingat kemungkinan kerumitan penanganan yang diperlukan oleh penderita, anjurkanlah untuk merujuknya secara berkala ke pusat kesehatan yang lengkap dan berpengalaman dalam sindrom marfan. Evaluasi setiap tahun untuk masalah skoliosis, penyakit katup jantung, atau masalah oftalmologi merupakan keharusan. Terapi fisik dapat memperbaiki tonus neuromuskuler pada masa bayi. Doronglah aktivitas fisik nontraumatik sedang, seperti berenang atau bersepeda, bila dapat ditoleransi. Pengerahan tenaga maksimal harus dihindari karena stres akan meningkatkan curah jantung pada aorta.Penderita yang terkena harus mendapat profilaksis sebelum melakukan pembedahan gigi atau invasif lain. Bukti baru menunjukkan bahwa -bloker dengan agen seperti propanolol atau atenolol memperbaiki ketahanan hidup sehubungan dengan gangguan jantung dan dilatasi aorta. Pecahnya aorta akut dapat diatasi dengan cangkok kombinasi. Penanganan optimal pada remaja hamil dengan sindrom marfan belum dilaksanakan. Risiko bahwa kehamilan akan memperburuk kelainan kardiovaskuler harus dipikirkan. Walaupun data kurang, cukup beralasan untuk mempertimbangkan bahwa wanita muda dengan regurgitasi aorta sebaiknya menghindari kehamilan. Mereka dengan dilatasi aorta ringan harus dimonitor dengan ekokardigrafi secara teratur. Walaupun -bloker tidak terbukti teratogenik, anak-anak wanita yang terkena sindrom marfan yang diobati dengan antagonis- saat neonatus harus diawasi terhadap masalah-masalah akibat obat tersebut seperti hipotensi, bradikardi, atau hipoglikemia.6,7

Pencegahan dan Genetic AdviceSifat sindroma marfan yang dapat diwariskan membuat konseling resiko berulang menjadi keharusan. Seperti dikemukakan sebelumnya, sekitar 15-30% kasus adalah individu yang pertama kali terkena pada keluarganya. Ayah kasus yang sporadik ini rata-rata 7-10 tahun lebih tua daripada ayah pada populasi umum. Umur orang tua menunjukkan bahwa kasus ini menggambarkan mutasi dominan baru dengan resiko berulang, minimal pada turunan orang tua normal yang akan datang. Namun setiap anak dari individu yang terkena mempunyai resiko 50% mewariskan jumlah kromosom 15 dengan muntasi marfan, dan dengan demikian terkena. Konseling resiko berulang paling baik dilakukan secara profesional oleh pakar masalah gangguan kronis yang melemahkan.8PrognosisKetahanan hidup penderita sindrom marfan kurang dibanding dengan populasi normal, terutama karena kenaikan resiko komplikasi kardiovaskuler. Dilatasi akar aorta dan aorta ascendensadalah progresif dan dapat menyebabkan pembentukan aneurisma dan kenaikan resiko pecahnya aorta. Hal ini dan kekhawatiran lain tidak hanya mengajukan masalah medis tetapi juga stres psikologik pada anak dan orang tua yang terkena, terutama selama masa remaja. Memahami masalah dan usaha untuk merujuk ke pelayanan pendukung dapat mempermudah pandangan positif mengenai keadaan ini.8

DAFTAR PUSTAKA1. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum Genet2007;15: 724-33.2. Keane, M. G. & Pyeritz, R. e. Medical management of Marfan syndrome. Circulation 2008; 117: 280213. 3. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi konsep klinis proses-proses penyakit. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;2003.h.669-70.4. Ilyas HS. Ilmu penyakit mata. Jakarta: Penerbit FKUI;2010.h.76.5. Judge DP, et al. Evidence for a critical contribution of haplo insufficiency in the complex pathogenesis of marfan syndrome. J Clin Invest 2004;114:17281.6. Mizuguchi T, Matsumoto N. Recent progress in genetics of marfan syndrome and marfan associated disorders. J Hum Genet 2007;52:112.7. Robinson PN, Godfrey M. Marfan syndrome: a primer for clinicians and scientist. USA: Kluwer Academic and Plenum Publisher;2004.h.17.8. Behrman, Kliegman, Nelson A. Ilmu kesehatan anak nelson. Ed 15. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;2000.h.2406-7.9