BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat banyak diberikan dalam suatu aturan dosis ganda untuk

memperpanjang aktivitas teraupetiknya. Frekuensi pemberian obat yang

sering tidak dipatuhi oleh pasien dengan berbagai sebab memudahkan

terjadinya fluktuasi dan akumulasi obat yang berlebihan. Sediaan lepas

lambat dengan konsentrasi obat dalam plasma yang konstan dapat

dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal, sehingga frekuensi

pemakaian obat dapat diturunkan dan mengurangi adanya kelupaan

pemakaian obat.

Pemberian obat secara berulang sering menyebabkan pola pelepasan

obat yang tidak terkontrol sehingga kurva konsentrasi obat dalam plasma

terhadap waktu tidak seperti kurva yang dihasilkan pada sediaan lepas

lambat (Collet and Moreton, 2002). Bentuk sediaan lepas lambat (sustained

release) atau lepas terkontrol (controlled release) dirasa lebih cocok

dibandingkan bentuk sediaan konvensional.

Pengembangan sediaan lepas lambat dipercaya sangat baik

menambah penggunaan terapi karena bentuk lepas lambat dapat menjamin

kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat

secara berulang.

Kebanyakan bentuk lepas lambat (sustained release) dirancang

supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah

obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek

terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus menerus

melepaskan sejumlah obat lainnya untuk mempelihara tingkat pengaruhnya

1

selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam.

Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi

obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif.

1.2 Tujuan Penulisan

Untuk mengetahui mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan

sustained release.

1.3 Manfaat Penulisan

1.3.1 Untuk menambah pengetahuan mengenai penerapan ilmu

kefarmasian dalam ilmu Biofarmasi.

1.3.2 Untuk mengetahui dan memahami mekanisme atau rute kerja obat

dalam bentuk sediaan sustained release.

1.4 Permasalahan

Membahas tentang mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan

dan karakter sustained release serta drug delivery system sediaan sustained

release.

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian Sustained Release

Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa

sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat

diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan zat aktif obat yang

mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan persyaratan pelepasan

obat dijelaskan dalam masing-masing monografi.

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan

obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya

produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan–lahan

supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat

yang disebutkan terakhir umumnya dikenal tablet atau kapsul yang

kerjanya controlled release, delayedrelease, sustained-action, prolonged-

action, sustained release, prolonged-release, timed-release, slow-release,

extended-action atau extended-release.

Pada beberapa keadaan penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal

adalah mampu memberikan konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai

secara cepat dan kemudian secara konstan dipertahankan selama waktu

pengobatan yang diinginkan. Pemberian obat dalam dosis yang cukup dan

frekuensi yang benar maka konsentrasi obat terapetik steady state di

plasma dapat dicapai secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian

berulang dengan bentuk sediaan konvensional peroral. Namun terdapat

sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional peroral.

Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian

satu unit dosis tunggal menyajikan penglepasan sejumlah obat segera

setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang

3

diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan

sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama

periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan

tipe bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata

tanpa perlu mengurangi pemberian unit dosis. (1)

Gambar Profil kadar obat versus waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan sediaan konvensional dan

pelepasan pada sediaan lepas lambat (Ansel, et al, 2005).

2.2 Keuntungan dan Kerugian Bentuk Sediaan Lepas Lambat(3)

A. Keuntungan yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:

1. Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu

berkurang

2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama

3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien

4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya

frekuensi pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam

darah)

B. Kerugian yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:

1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal

2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan

sediaan konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang

diperlama kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.

4

3. Jika sediaan gagal memberikan pelepasan diperlambat, maka

konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui

4. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan

terutama untuk pasien yang tidak dapat menelan obat

2.3 Aspek-Aspek Pembuatan Tablet Lepas Lambat

Beberapa aspek yang harus dikaji dalam pembuatan tablet lepas lambat

antara lain:

a. Aspek farmakodinamik

Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk

mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi

efektif.

b. Aspek biofarmasi

Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam

pengembangan sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:

Lokasi utama di mana obat diabsorpsi

Kecepatan absorpsi

Waktu paruh eliminasi obat

2.4 Tipe Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat yang digunakan secara peroral dapat dikelompokkan

menjadi dua yaitu:

A. Extended release drug products

1) Sustained release

Sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis terapi

awal obat (loading dose) secara tepat yang diikuti pelepasan obat

yang lebih lambat dan konstan Kecepatan pelepasan obat dirancang

sedemikian rupa agar jumlah obat yang hilang dari tubuh karena

eliminasi diganti secara konstan. Keunggulannya adalah dihasilkan

5

kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi

pemberian dosis.

2) Prolonged action

Prolonged action dirancang untuk melepaskan obat secara lambat

dan member suatu cadangan obat secara terus-menerus selama

selang waktu yang panjang, mencegah absorbsi yang sangat cepat,

yang dapat mengakibatkan konsentrasi puncak obat dalam plasma

5 yang sangat tinggi.

3) Controlled Release

Controlled release menunjukkan bahwa penglepasan obat dari

bentuk sediaan terjadi sesuai dengan yang direncanakan, dapat

diramalkan dan lebih lambat dari biasanya.

B. Delayed release drug products

Bentuk sediaan yang termasuk delayed release drug product adalah

repeat action. Repeat action adalah bentuk sediaan yang dirancang

untuk melepaskan suatu dosis obat pada permulaan dan dosis kedua

pada waktu berikutnya, bahkan beberapa produk mempunyai bagian

ketiga yaitu dosis yang baru dilepaskan setelah bagian kedua

dilepaskan. Pelepasan yang berurutan ini diatur oleh suatu “time barier”

atau enteric coating.

2.5 Sifat Fisika Kimia Yang Berpengaruh Dalam Pembuatan Sediaan

Lepas Lambat

A. Dosis

Produk oral yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500

mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis

yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang

tidak dapat diterima sebagai produk oral.

6

B. Kelarutan

Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi

tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan

pada sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml. Obat yang kelarutannya

tergantung pda pH fisiologis akan menimbulkan masalah yang lain

karena variasi pH pada saluran cerna dapat mempengaruhi kecepatan

disolusinya.

C. Koefisien Partisi

Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu

menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat

aksi. Sebaliknya, untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada

jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.

D. Stabilitas obat

Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di

sepanjang saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat

diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat.

E. Ukuran molekul

Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan

kemungkinan sulit dibuat sediaan lepas lambat.

2.6 Sifat Biologis Yang Perlu Diperhatikan Dalam Pembuatan Sediaan

Lepas Lambat

A. Absorbsi

Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang

bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga

konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam

dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam.

7

B. Volume Distribusi

Obat dengan volume distribusi yang tinggi dapat mempengaruhi

kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk

sediaan lepas lambat.

C. Durasi

Obat dengan waktu paruh pendek dan dosis besar tidak cocok untuk

sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu paruh yang panjang dengan

sendirinya akan dapat mempertahankan kadar obat pada indeks

terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat.

D. Indeks terapetik

Obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang

teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah. Sediaan lepas

lambat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam

indeks terapetiknya.

2.7 Formulasi Sediaan Lepas Lambat

Tujuan dasar desain bentuk sediaan adalah untuk mengoptimumkan

penyampaian obat, sehingga mencapai suatu ukuran kontrol dari efek terapi

dalam menghadapi fluktuasi yang tidak tentu dalam lingkungan in vivo di

mana elepasan obat berlangsung. Ini biasanya dilakukan dengan

memaksimumkan availabilitas obat, yaitu dengan berusaha

mempertahankan suatu laju maksimum dan memperbesar absorpsi obat.

Kontrol dari aksi obat melalui formulasi juga termasuk mengontrol

bioavalabilitas untuk mengurangi laju absorbsi obat (Lordi, 1989). Ada dua

syarat penting untuk membuat sediaan lepas terkendali yaitu menunjukkan

keamanan dan kemanjuran serta menunjukkan adanya pelepasan obat secara

terkendali.

8

Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam system

berikut ini:

A. Sistem monolitik atau matrik

Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu:

1. Matrik koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu

matrik yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika

matrik terlarut atau mengembang.

2. Matrik lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan

dalam suatu matrik yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat

dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik dan melarutkan

partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air

untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matrik

yang porous dan berkelok–kelok. Partikel obat erlarut dalam

medium air, dan mengisi porous yang dibentuk channeling agent,

berdifusi keluar dari matriks.

B. Sistem terkontrol membrane atau reservoir

Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan

pelepasan obat dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi keluar

maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya

dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau obat yang terlarut

dalam komponen membran seperti plasticizer. Tidak seperti sistem

matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak

mengalami erosi.

C. Sistem pompa osmotik (osmotic pump)

Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu

membrane yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan

dalam suatu tablet inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat

ketika kontak dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran

9

semipermiabel (dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan

melarutkannya). Ketika tablet inti terlarut maka timbul tekanan

hidrostatik dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membrane

(Collett and Moreton, 2002).

Dari beberapa macam sistem formulasi pada sediaan lepas lambat

tersebut, salah satunya merupakan sistem matrik koloid hidrofilik.

Sistem matrik koloid hidrofilik terdiri dari suatu campuran obat dan

polimer hidrofilik yang dikempa. Sistem ini mampu mengembang,

diikuti oleh erosi bentuk gel dan terdisolusi dalam media air. Pada saat

komponen koloid hidrofilik kontak dengan air maka akan membentuk

suatu lapisan matrik yang terhidrasi. Lapisan inilah yang mengontrol

difusi air selanjutnya ke dalam matrik. Difusi obat melewati lapisan

matrik terhidrasi mengontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matrik

terhidrasi bagian luar akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut,

kecepatan erosi tergantung dari sifat.

Secara umum matriks hidrofilik digunakan dalam jumlah 20-80%,

tergantung jenis obat dan karakteristik pelepeasan yang diinginkan.

Matrik hidrofilik diantaranya adalah hydroxiprofil metilselulose

(HPMC), Natrium karboksimetil selulose (NaCMC), metilselulosa

(MC), alginate, xanthan gum dan carbopol.

Keuntungan-keuntungan sistem matrik koloid hidofilik antara lain:

konsepnya mudah, eksipien yang digunakan umumnya murah dan

aman, dapat memperpanjang pelepasan obat, mudah tererosi (erodible),

peralatan dan embuatannya mudah dengan direct compression atau

granulasi basah, dan dapat untuk menentukan jenis profil pelepasan

obat: orde nol, orde satu dll (Collett and Moreton, 2002).

10

2.8 Metode Pembuatan Tablet

Metode pembuatan tablet ada tiga, yaitu granulasi basah, granulasi kering

dan kempa langsung.

1. Granulasi Basah (wet granulation)

Pada granulasi basah, bahan yang akan dicetak dilembabkan dengan

semacam cairan yaitu bahan pengikat, sampai terbentuk adonan yang

siap dibuat granul. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan

tablet dengan metode ini adalah menimbang dan mencampur bahan,

pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi

granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin

dan pembuatan tablet dengan kompresi.

2. Granulasi Kering (Dry granulation )

Metode ini digunakan khususnya untuk bahan- bahan yang tidak dapat

diolah dengan granulasi basah, karena kepekaan terhadap uap air dan

bahan tidak tahan terhadap pengeringan suhu tinggi.

Keuntungan dari metode granulasi kering adalah tidak diperlukan panas

dan kelembapan dalam granulasi, pembuatan lebih cepat dan ekonomis.

3. Kempa Langsung (Direct compaction )

Metode kempa langsung dapat diartikan sebagai pembuatan tablet dari

bahan bahan yang berbentuk kristal atau serbuk tanpa mengubah

karakter fisiknya. Setelah dicampur langsung ditablet dengan ukuran

tertentu. Metode ini digunakan pada bahan bahan yang bersifat mudah

mengalir dan memiliki kompaktibilitas yang baik dan memungkinkan

untuk langsung ditablet dalam mesin tablet tanpa memerlukan proses

granulasi. Cara kempa langsung ini sangat disukai karena banyak

keuntungan, yaitu secara ekonomis merupakan penghematan besar

karena hanya menggunakan sedikit alat, energi dan waktu. Metode ini

sangat sesuai untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan kelembaban

tinggi dan dapat menghindari kemungkinan terjadi perubahan zat aktif

11

akibat pengkristalan kembali yang tidak terkendali selama proses

pengeringan. (Sheth et al., 1980).

2.9 Evaluasi Mutu Tablet

1) Bentuk dan ukuran

2) Kekerasan tablet

Tujuan: menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada proses:

pengemasan, penghantaran (shipping).

3) Friabilitas

Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada

suatu ketinggian tertentu

4) Friksibilitas

Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet jika tablet mengalami

gesekan antar sesama

5) Uji keseragaman sediaan

Meliputi keragaman bobot dan keseragaman kandungan.

6) Uji waktu hancur

Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur

yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket

dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet isap atau

dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara

bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua

periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara

periode pelepasan tersebut.

7) Uji disolusi

Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan

disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan

tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus

dikunyah.

12

BAB III

PEMBAHASAN

Sustained release merupakan obat yang bertujuan untuk mempertahankan

efek terapeutik pada darah dengan diperpanjangnya periode waktu. Sistem

penghantaran obat sustained release (SR) secara signifikan dapat meningkatkan

kemampuan terapeutik obat. Polimer memiliki peran kunci dalam pelepasan obat

yang diperlambat. Sebagian perkembangan sistem penghantaran obat SR adalah

berfokus dalam penggunaan polimer yang didesain khusus struktur makroskopik

dan mikroskopik serta fitur kimianya. Sejumlah material polimer alami, semi

sintetis, dan sintetis digunakan dalam penghantaran obat yang dikendalikan.

Pada mekanisme difusi, obat berdifusi keluar melalui matriks.

Mekanisme pelepasan obat berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan

diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari

membran.

Dua mekanisme utama yang mengontrol pelepasan obat adalah disolusi

bahan aktif dan difusi obat yang terlarut (Collett and Moreton, 2002). Disolusi

atau pelarutan didefinisikan sebagai proses melarutnya suatu obat dari sediaan

padat dalam medium tertentu (Wagner, 1971). Proses disolusi terjadi dalam dua

tahap, pertama terjadi pelepasan molekul obat dari permukaan zat padat

penyusunnya ke permukaan cairan yang berbatasan dengan zat padat tersebut,

selanjutnya diikuti dengan difusi dari permukaan ke medium. Proses ini dapat

dimanipulasi untuk mendesain pelepasan sediaan controlled release dengan

kecepatan dan profil pelepasan yang diinginkan. Pada umumnya baik pada sistem

matrik atau barrier membran pada sediaan controlled release digunakan untuk

memperlambat, menunda dan mengkontrol pelepasan obat. Pelepasan pada sistem

matrik controlled release memberikan profil pelepasan dimana bahan aktif pada

sistem tersebut dilepaskan secara terus-menerus pada kecepatan yang lambat

sehingga memberikan efek teurapetik dalam jangka waktu yang lama (Wang and

Sheneis, 2006).

13

Pada sistem matrik polimer hidrofilik yang bersifat larut air, polimer

hidrofilik dicampur dengan obat dan bahan tambahan lain yang kemudian

dikempa menjadi tablet, dalam kontak dengan cairan, air akan berpenetrasi

kedalam matrik mengubah polimer menjadi elastis, lapisan akan mengembang dan

membentuk gel, obat dalam lapisan gel akan larut dan berdifusi keluar

matrik.Pada waktu yang sama, polimer matrik juga akan terlarut (Wang and

Sheneis,2006).

Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel

ataularutan obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekananosmotik

antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompalarutan obat keluar

dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifatpelepasan obat yang

diperlama.

Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air

yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di

dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada

dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam

polimer dan peregangan rantai polimer.

14

BAB IV

KESIMPULAN

1. Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga

zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan.

Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan zat aktif obat yang

mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan persyaratan pelepasan

obat dijelaskan dalam masing-masing monografi.

2. Zat aktif pada sediaan Sustained release berdifusi keluar melalui matriks.

Mekanisme pelepasan obat berawal dari terlarutnya obat di dalam

membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada

sisi lain dari membran.

15