1

Kompleks-Kompleks Gadolinium (Gd(III)) Untuk MRI Contrast Agent: Studi Komputasi

Metode Mekanika Molekul

Karya Tulis Ilmiah

Oleh:

Rustaman

JURUSAN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS PADJADJARAN APRIL 2008

2

Kompleks-Kompleks Gadolinium (Gd(III)) Untuk MRI Contrast Agent: Studi Komputasi

Metode Mekanika Molekul

Karya Tulis Ilmiah

Oleh:

Rustaman

Mengetahui/Menyetujui:

Ketua Jurusan Kimia FMIPA Unpad,

Dr. Unang Supratman, MS. NIP. 131 929 830

i

Daftar Isi Daftar Isi .................................................................................................................. i

Abstrak .................................................................................................................... 1

1. Pendahuluan .................................................................................................... 1

2. Metode komputasi........................................................................................... 6

2.1. Pengembangan medan gaya .................................................................... 6

2.2. Coordination Scans ................................................................................. 7

3. Hasil dan diskusi ............................................................................................. 9

3.1. Kompleks Gd(III) dengan q =1............................................................. 13

3.2. Kompleks Gd(III) dengan q = 2. ........................................................... 19

3.3. Kompleks Gd(III) dengan q=3. ............................................................. 19

4. Ringkasan dan kesimpulan............................................................................ 23

5. Daftar Pustaka ............................................................................................... 24

1

Kompleks-Kompleks Gadolinium (Gd(III)) Untuk MRI Contrast Agent:

(Studi Komputasi Metode Mekanika Molekul)

Abstrak Parameter-parameter untuk paket program pemodelan SYBYL yang tersedia secara komersial telah dikembangkan untuk kompleks Gd3+ sehingga memungkinkan untuk mempelajari kompleks-kompleks tersebut dengan metode mekanika molekul. Dengan menggunakan parameter ini dan teknik yang disebut “coordination scan”, bilangan koordinasi kompleks-kompleks yang berbasis Gd(III) dapat diprediksi, dan dengan demikian bilangan hidrasinya (q) dapat ditentukan. Dengan mengetahui q, maka dapat diprediksi relaksifitas molarnya berdasarkan hubungannya dengan nilai-nilai literatur. Selain itu, nilai ΔEcoord hasil perhitungan menghasilkan dugaan harga tetapan kestabilan termodinamik ligan-ligan poliaminokarboksilat dengan Gd3+ dengan hasil yang cukup baik. Kompleks Gadolinium biasanya digunakan sebagai media pengontras untuk penggunaan MRI, dan oleh karena itu, teknik-teknik yang digunakan pada penelitian ini dapat membantu dalam mengembangkan senyawa pengontras baru.

Kata Kunci: Kompleks gadolinium(III), MRI contrast agent, mekanika molekul,

coordination scan.

1. Pendahuluan

Magnetic Resonance Imaging (MRI) telah menjadi salah satu alat

pencitraan utama pada pengobatan modern. Penggunaan MRI yang cukup luas,

telah memunculkan kebutuhan akan media pengontras (contrast agent)

paramagnetik yang efisien untuk meningkatkan kontras citra antara jaringan

normal dengan jaringan berpenyakit atau untuk menunjukkan fungsi organ

tertentu.1 Perkembangan ke depan pada bidang ini akan membutuhkan

pengembangan media spesifik yang diarahkan pada organ tertentu atau bahkan

pada keadaan penyakit tertentu. Penelitian-penelitiannya telah difokuskan

terutama pada kompleks-kompleks ion paramagnetik gadolinium(III), besi(III),

dan mangan(II) karena momen magnet dan relaksifitas protonnya yang tinggi.

Saat ini, media pengontras untuk penggunaan klinis yang banyak digunakan

adalah MAGNEVIST (GdDTPA, Berlex Laboratories), OMNISCAN (GdDTPA-

BMA, Nycomed), ProHance (GdHP-DO3A, Squibb), dan DOTAREM

(GdDOTA, Guerbet).

Karena jumlah inti yang sesuai untuk penggunaan media pengontras MRI

sangat terbatas, maka media pengontras baru dengan sifat yang lebih baik akan

bergantung pada pemilihan ligan yang digunakan untuk mengkompleks ion-ion

2

paramagnetik ini. Muatan total, kestabilan termodinamik dan kinetik, lipofilisitas

dan bahkan pemaksimumam solvasi kulit dalam (inner shell solvation), semuanya

dapat dikendalikan oleh disain ligan. Mengenai pengembangan media pengontras

baru, mungkin akan lebih disukai untuk memprediksi sifat-sifat kompleks ini

lebih dahulu sebelum dilakukan usaha yang cukup lama dan mungkin mahal

untuk mensintesisnya, untuk mem-bypass kompleks-kompleks yang tidak

diharapkan, seperti kestabilan in vivo terhadap disosiasi yang rendah.2,3 Metode-

metode komputasi menyediakan metode untuk memahami struktur molekul dan

keterkaitan dengan fungsinya; Jadi, pengembangan medan gaya dan teknik untuk

memodelkan kompleks Gd(III) akan menyediakan alat untuk merancang media

pengontras baru dengan sifat-sifat yang lebih baik.

Ion logam paramagnetik berfungsi sebagai media pengontras dengan cara

meningkatkan laju relaksasi proton-proton air yang berada dekat ion, melalui

interaksi antara spin elektron pusat paramagnetik dengan inti proton. Peningkatan

relaksifitas ion paramagnetik, yang juga merupakan peningkatan laju relaksasi

proton, dapat dibagi menjadi dua bagian, yaitu relaksifitas lingkar luar (outer-

sphere relaxivity, R2) yang melibatkan interaksi-jauh dengan fasa ruah pelarut,

dan relaksifitas lingkar dalam (inner-sphere relaxivity, R1) yang ditentukan

terutama oleh pertukaran molekul air yang terikat pada ion paramagnetik dengan

molekul air di fasa ruahnya. Relaksifitas yang teramati adalah jumlah dari

mekanisme lingkar luar dan dalam.

1 2obsR R R= + (1) Interaksi lingkar dalam dapat dimodelkan menggunakan teori Solomon-

Bloembergen-Morgan (SBM), versi yang disederhanakan ditunjukkan pada

persamaan 2 sampai 4.1

11

155,6 M M

MqRT τ⎛ ⎞⎛ ⎞

= ⎜ ⎟⎜ ⎟ +⎝ ⎠⎝ ⎠ (2)

( )2 2 2 6215 2 2 2 2

1

7 31 11 1

c cH B

M S c I c

g S S rT

τ τγ μω τ ω τ

− ⎛ ⎞= + +⎜ ⎟+ +⎝ ⎠

(3)

1 1 1 1c S M Rτ τ τ τ− − − −= + + (4)

3

M adalah konsentrasi kompleks logam, q adalah bilangan hidrasi, T1M

adalah waktu relaksasi longitudinal dan τM adalah waktu tinggal rerata air pada

pusat logam. Waktu korelasi τc bergantung pada waktu tinggal τs, waktu relaksasi

elektron τs, dan waktu tumbling rotasi senyawa kompleks τR. Variabel lain yang

ada pada persamaan (3) adalah sebagai berikut: γH, rasio magnetogirik proton; g,

faktor Lande; μB, Bohr magneton; S, bilangan kuantum spin; ωs, frekuensi larmor

elektron; ωI, frekuensi larmor proton.

Untuk kompleks yang memiliki ukuran dan komposisi yang mirip, nilai

relaksifitas lingkar luar R2 kira-kira sama. Jadi perbedaan yang teramati pada

relaksifitas terutama disebabkan oleh kontribusi lingkar-dalam R1. Oleh karena

itu peningkatan relaksifitas media pengontras MRI terutama akan bergantung pada

peningkatan relaksifitas lingkar-dalam.

Ada tiga pendekatan utama untuk memodelkan geometri di sekitar ion

logam; pertama dan yang paling umum adalah metode medan gaya valensi

(Valence Force Field, VFF). Pada metode VFF, semua sudut ikatan L–M–L

dinyatakan dengan sudut ikatan ideal dan tetapan gaya. Pendekatan kedua adalah

metode titik-titik pada lingkaran (Points on a sphere, POS). Pada metode POS,

interaksi ligan-logam dimodelkan dengan cara yang sama dengan VFF (sudut

ikatan ideal dan tetapan gaya); akan tetapi tidak ada gaya yang digunakan pada

sudut L–M–L dan oleh karena itu geometri di sekitar pusat logam dinyatakan

semata-mata oleh tolakan sterik antara atom-atom donor. Metode ketiga adalah

pendekatan ionik; metode ini memodelkan interaksi ligan-logam seluruhnya

dengan gaya non-ikatan elektrostatik dan van der Waals.4

Pada pendekatan VFF dan POS, salah satu parameter yang paling penting

yang diperlukan untuk meniru (reproducing) struktur eksperimen adalah panjang

ikatan ideal M–L; tidak seperti molekul organik, tetapan gaya ulur ikatan M–L,

tidak begitu penting, dan seringkali nilai rata-rata sudah mencukupi.5 Perhitungan

4

ab initio serta spektroskopi juga dapat digunakan untuk mengembangkan

parameter-parameter baru, terutama untuk menghitung tetapan gaya ulur ikatan

M–L. Dengan pendekatan VFF, parameter-parameter untuk sudut dan torsi yang

mungkin harus dikembangkan, selain penetapan jenis atom baru yang

memungkinkan penggambaran sudut-sudut ini.

Fossheim dan Dahl melaporkan suatu metode untuk menghubungkan nilai

log K dengan energi-energi molekul.6,7 Mereka menggunakan pendekatan ionik

dengan semua ikatan Gd–L diperlakukan sebagai interaksi elektrostatik murni.

Pekerjaan mereka secara komputasi intensif dimana semua muatan atom dihitung

dengan metode ab initio. Pada penelitian tersebut, mereka mampu

menghubungkan energi-energi hitung dengan nilai log K untuk GdDOTA,

GdDTPA, GdDO3A, GdDTPA-BMA, GdNOTA, dan beberapa kompleks lain.

Metode ini mensyaratkan perhitungan energi reaksi berair Er,aq yang dinyatakan

sebagai berikut:

, 1 2r aq ML L h hE E E E E= − + + (5)

EML adalah energi kompleks pada fasa gas, EL energi ligan bebas pada fasa

gas, Eh1 adalah energi hidrasi ligan bebas dan Eh2 adalah energi hidrasi kompleks.

Seperti yang diharapkan, kontribusi utama pada Er,aq adalah interaksi elektrostatik

antara kation dan ligan.

Kumar dan Tweedle, meneliti pengaruh kebasaan ligan (ligand basicity)

dan kekakuan (rigidity) pada laju pembentukan kompleks Gd

poliaminokarboksilat makrosiklik, kekakuan menyarankan bahwa energi regang

ligan, Ed,1, yang dinyatakan sebagai E1,c-E1, dimana E1,c adalah energi ligan dalam

kompleks dan E1 adalah energi ligan bebas, merupakan faktor penentu dalam

pembentukan kompleks.8 Mekanisme pembentukan kompleks yang mereka

postulatkan melibatkan Gd intermediet yang terprotonasi Gd(*HL), yang

kemudian dideprotonasi dan direorganisasi agar memberikan kompleks akhir

dalam tahap penentu laju. Energi-energi regang hitung, yang bertindak sebagai

ukuran rigiditas ligan, berhubungan dengan nilai ΔG+ yang terukur dari proses ini.

Nilai-nilai ΔG+ untuk GdNOTA, GdDO3A, dan GdDOTA ditentukan dan

5

dibandingkan dengan energi regang ligan hitung. Suatu korelasi linier yang sangat

bagus (r2 = 0,999) diperoleh yang mensarankan bahwa reorganisasi intermediet

dikontrol oleh rigiditas ligan.

Tahun 1991, Hay mempublikasikan suatu pendekatan POS pada

pemodelan molekular mekanik untuk kompleks lantanida(III) aqua dan nitrato.9

Hay menetapkan panjang ikatan kesetimbangan Gd(III)–oksigen sebesar 2,25 Å

untuk air dan 2,310 untuk gugus nitrato. Selain panjang ikatan, beberapa sudut

yang meliputi H–O–M dan N–O–M ditetapkan nilai kesetimbangannya, juga torsi

O–N–O–M dan O=N–O–M. Somerer dkk., telah menggunakan pendekatan yang

sama, meskipun mereka memperlakukan ikatan Gd(III)–L sebagai elektrostatik

murni, untuk menguji struktur dan ikatan kompleks basa Schiff Gd(III).10

Saat ini, Cundari dkk., telah melaporkan pengembangan medan gaya yang

menggunakan pendekatan Hay untuk kompleks Gd(III).11 Ini melibatkan

pengembangan banyak panjang ikatan kesetimbangan Gd–L, sudut X–L–Gd, dan

sudut-sudut torsi. Medan gaya Cundari, kemudian digunakan untuk memodelkan

beberapa kompleks Gd, dari mulai GdEDTA sampai dengan Gd(teksapirin)

dengan kesesuaian yang sangat bagus (excellent agreement), (3% untuk panjang

ikatan, dan 5% untuk torsi) dengan data struktur hasil eksperimen.

Dalam usaha untuk mengembangkan alat yang bermanfaat untuk merancang

senyawa pengontras baru untuk penggunaan MRI, telah dikerjakan pengembangan

parameter medan gaya MM dan teknik-teknik yang bermanfaat untuk merancang

dan mengevaluasi kompleks-kompleks Gd. Idealnya teknik-teknik ini akan

memungkinkan untuk memprediksi jumlah air yang terikat pada Gd, yang terkait

dengan relaksifitas keseluruhan dan juga dapat memperkirakan kestabilan

termodinamik dari kompleks. Pengembangan alat-alat seperti itu akan

mengarahkan pada perancangan kontras media MRI secara rasional.

6

2. Metode komputasi

2.1. Pengembangan medan gaya

Semua pemodelan dilakukan menggunakan paket program pemodelan

SYBYL12 yang tersedia secara komersial yang dijalankan pada Silocon Graphics

Indigo. Medan gaya TAFF yang digunakan pada paket ini memodelkan molekul

dengan cara meminimisasi energi total terhadap persamaan berikut:

str bend oop tors vdwE E E E E E= + + + +∑ ∑ ∑ ∑ ∑ (6)

Estr adalah energi ulur ikatan dari panjang naturalnya, Ebend adalah energi

sudut ikatan bending dari nilai naturalnya, Eoop adalah energi bending atom keluar

bidang, Etors adalah energi torsi dan Evdw adalah energi yang disebabkan oleh

interaksi van der Waals. Energi keseluruhan E terdiri atas penjumlahan energi-

energi tersebut pada semua ikatan, sudut ikatan, torsi dan interaksi non-ikatan

pada semua atom yang tidak terikat pada antara satu dengan yang lain.

Metode POS digunakan pada pemodelan kompleks Gd(III), parameter-

parameter yang dikembangkan untuk medan gaya TAFF dapat dilihat pada

Tabel 1. Parameter ini adalah jumlah minimal yang diperlukan untuk

memodelkan kompleks Gd yang dilaporkan pada penelitian ini. Parameter yang

tidak ditunjukkan pada

Tabel 1, secara eksplisit menggunakan parameter standar yang ada pada

medan gaya TAFF.13 Parameter ini diturunkan dari 12 kompleks gadolinium,

yaitu Gd(EDTA),14 Gd(DTPA-BEA),15 GdDOTA,16 GdDOTA-OH,17

Gd(DO3MA), GdHP-DO3A, Gd(HAM), Gd(18-crown-6), Gd(DO3A),

GdBOPTA, Gd(DTPA-pn), and Gd(DTPAen).18 Parameter yang paling kritis

mempengaruhi struktur kompleks logam adalah ulur ikatan TAFF. Parameter ini

menentukan panjang ikatan kesetimbangan antara atom donor dengan logam, serta

kemudahan ikatan ini mengalami stretching. Parameter-parameter yang ada pada

Tabel 1 mampu menghasilkan struktur kristal yang cukup baik (RMS posisi

rata-rata = 0,3624 Å). Pada semua kasus, pengaruh elektrostatik diabaikan

sehingga struktur kompleks logam ditentukan semata-mata oleh pengaruh sterik.

7

Tabel 1. Parameter-parameter Gd(III) untuk SYBYL.

2.2. Coordination Scans

Handcock dkk., berhasil menggunakan mekanika molekul untuk

menentukan hubungan antara selektifitas ligan dengan ukuran ion logam.

Teknik yang digunakan dalam penelitian ini adalah perhitungan energi regang

kompleks sebagai fungsi panjang ikatan M–L. Ini dilakukan dengan

memodelkan kompleks dengan logam generik dan memvariasikan jari-jari

ionnya. Kurva yang dihasilkan memberikan energi minimum yang terkait

dengan jari-jari ion logam yang paling sesuai. Ligan dengan selektifitas yang

tinggi terhadap logam tertentu akan memiliki kurva yang curam (steep)

dengan lokasi minimum mendekati harga jari-jari ionik, sebaliknya kurva

yang dangkal akan mensarankan bahwa ligan tidak selektif terhadap

pengikatan (binding) logam.

Teknik yang juga berhubungan dengan hal ini adalah “coordination

scan”, yang dapat menghasilkan kurva yang mirip dengan cara meminimisasi

kompleks terhadap berbagai jumlah molekul air yang terkoordinasi pada ion

8

logam, yang pada saat yang sama mengubah-ubah panjang ikatan M–L.

Bilangan koordinasi logam yang lebih disukai ditentukan oleh posisi jari-jari

ionik yang tekait dengan lokasi titik-titik perpotongan.

Teknik coordination scan digunakan untuk menentukan bilangan

koordinasi Gd(III) pada berbagai kompleks yang dipelajari. Struktur awal

dibangun dari data koordinat sinar-x (jika mungkin). Atom Gd pada setiap

kompleks kemudian diatur pada bilangan koordinasi yang berbeda yang secara

kovalen mengikat jumlah air yang sesuai. Hal penting yang perlu dicatat

adalah SYBYL menghitung air seolah-olah memiliki energi regang 0,00

kkal/mol; jadi air yang ditambahkan pada kompleks tidak menambah energi

selain interaksi sterik dengan ligan.

Jari-jari ionik Gd(III) secara efektif divariasikan dengan cara sistematik

dengan mengubah-ubah panjang ikatan kesetimbangan Gd–N dan Gd–O.

Panjang ikatan Gd–N ditetapkan dengan hubungan berikut: panjang ikatan

kesetimbangan = (jari-jari ionik Gd) + 1,7 Å. Dengan cara yang sama panjang

ikatan kesetimbangan Gd–O ditetapkan menggunakan hubungan: panjang

ikatan kesetimbangan = (jari-jari ionik Gd) + 1,4 Å. Jari-jari ionik awal Gd

ditetapkan sebesar 0,5 Å. Faktor skala 1,7 dan 1,4 Å dihasilkan dari panjang

ikatan kesetimbangan rata-rata untuk ikatan Gd–L dikurangi jari-jari ionik

rata-rata Gd(III) 1,0 Å. Tetapan gaya untuk ulur ikatan dijaga pada nilai

konstan 100 kkal mol–1 Å–1. Kemudian kompleks diminimisasi dan energi

kompleks diperoleh. Kemudian jari-jari ionik dinaikkan sebesar 0,1 Å,

panjang ikatan kesetimbangan dimodifikasi pada nilai baru, kemudian

kompleks diminimisasi kembali. Proses ini dilakukan terus-menerus sampai

jari-jari ionik Gd mencapai 1,5 Å; rentang 0,5-1,5 Å ini cukup besar sehingga

dapat mencakup semua keadaan koordinasi yang mungkin. Prosedur ini

diulang untuk kompleks dengan satu air, dua air dan seterusnya sampai semua

keadaan koordinasi ditentukan.

Perajahan energi kompleks terhadap jari-jari ionik logam dibuat untuk

setiap bilangan koordinasi. Kurva-kurva ini dicocokkan dengan polinom orde

9

ketiga berikut: 3 2y ax bx cx d= + + + dan kurva resultan diplot bersama-sama.

Persamaan-persamaan kurva kemudian diselesaikan secara serempak untuk

menentukan titik-titik perpotongan atau “crossover points”. Pengujian posisi

titik-titik silang ini yang terkait dengan jari-jari ionik yang lebih disukai untuk

ion logam pada keadaan koordinasi yang diberikan menunjukkan bilangan

koordinasi yang lebih disukai. Pada Gd3+, jari-jari untuk lingkungan

koordinasi 6 adalah 0,938 Å, untuk koordinasi 7 adalah 1,00 Å, koordinasi 8

adalah 1,053 Å dan koordinasi 9 adalah 1,107 Å.

Agar koordinasi yang diberikan bagus, jari-jari ionik harus berada pada

sisi yang benar dari titik silang; semakin dekat jari-jari ionik kepada titik

silang semakin besar keadaan koordinasi lain berkontribusi terhadap sistem

kesetimbangan. Selain perbedaan energi antara jari-jari ideal dari suatu

bilangan koordinasi tertentu dan titik silang memperlihatkan seberapa mudah

koordinasi kompleks tertentu akan berubah; perbedaan energi yang kecil akan

lebih disukai, sedangkan perbedaan yang besar tidak akan menyukai

perubahan koordinasi.

3. Hasil dan diskusi

Dengan perbaikan parameter-parameter Gd(III) yang sesuai untuk paket

pemodelan SYBYL, pemodelan kompleks-kompleks Gd(III) secara mekanika

molekul (MM) telah dilakukan. Penelitian dilakukan pada dua kajian utama, yaitu

kemampuan untuk memprediksi kestabilan kompleks Gd dan kemampuan untuk

memprediksi keefektifan senyawa tertentu sebagai media pengontras. Untuk

mengkalibrasi hasil yang muncul dari studi komputasi ini, dicari literatur tentang

kompleks Gadolinium yang harga kestabilan termodinamika dan ukuran

relaksifitasnya telah ditentukan dengan kondisi semirip mungkin.

Untuk meminimalkan perbedaan jenis ligan, kelas-kelas ligan dipelajari

secara terpisah. Tiga kelas ligan yang biasa digunakan dalam berkoordinasi

dengan Gd adalah ligan jenis EDTA, DTPA dan DOTA. Jenis DTPA dan DOTA

adalah yang paling umum digunakan untuk merancang media pengontras untuk

10

penggunaan MRI. Faktor lain yang perlu dipertimbangkan adalah jumlah dan jenis

gugus donor yang terlibat pada binding terhadap atom logam.

Parameter-parameter untuk memodelkan kompleks Gd dengan medan gaya

TAFF yang diimplementasikan pada SYBYL dapat dilihat pada

Tabel 1; parameter lain yang diperlukan berasal dari nilai default medan

gaya TAFF. Pada penelitian ini digunakan pendekatan minimal dengan jumlah

parameter yang sedikit untuk menghasilkan data yang sesuai dengan struktur hasil

eksperimen. Dua parameter penting yang ditemukan pada penelitian ini adalah

torsi yang melibatkan ikatan karboksilat dengan Gd dan panjang ikatan

kesetimbangan. Tanpa memasukkan parameter-parameter sudut torsi ini,

karboksilat memiliki kecenderungan terikat kepada logam dengan cara bidentat.

Panjang ikatan kesetimbangan yang digunakan pada penelitian ini, secara umum

lebih panjang daripada yang dilaporkan oleh Hay dan Cundari, hal ini terutama

disebabkan oleh perbedaan antara medan gaya TAFF dengan MM2.

Tabel 2. Coordination scan dibandingkan dengan harga q hasil penenetuan secara eksperimen.

keterangan: semua nilai q berasal dari keadaan padat kecuali ditentukan lain.

Salah satu tujuan dari penelitian ini adalah mengembangkan teknik

pemodelan yang memungkinkan memprediksi jumlah hidrasi q. Lebih banyak

jumlah air yang terikat langsung kepada ion paramagnetik, lebih besar relaktifitas

keseluruhannya dan media pengontras akan lebih efisien. Cara yang paling jelas

untuk menaikkan q adalah dengan menghilangkan gugus pembentuk ligan

(ligating groups) dari ligan; akan tetapi dengan menurunnya kerapatan (denticity)

ligan, kestabilan kompleks akan secara negatif dipengaruhi.

11

Coordination scan memungkinkan penentuan jumlah koordinasi dan

sekaligus harga q; juga membantu menentukan bobot molekul dari kompleks yang

dilarutkan (solvated complex) yang penting untuk gerakan rotasi. Teknik ini

nampaknya sangat berhasil dalam memprediksikan jumlah air yang terikat

langsung pada Gd seperti yang dapat dilihat pada Tabel 2. Hasil untuk GdEDTA,

GdDTPA, GdDTPA-BMA, GdDTPA-BEA, GdDTPA-BPA, GdBOPTA,

GdDOTA, GdDO3A, GdDO3MA, dan GdHP-DO3A semua harga q-nya sesuai

dengan literatur. Pada teknik coordination scan, kurva energi regang kompleks

sebagai fungsi jari-jari ionik dibuat dengan cara meminimisasi kompleks terhadap

berbagai jumlah molekul air yang terikat langsung pada ion logam. Bilangan

koordinasi logam yang lebih disukai ditentukan oleh posisi jari-jari ionik yang

terkait dengan lokasi titik-titik perpotongan. Jika koordinasi yang diberikan

memiliki jari-jari sebelah kanan dari titik potong, maka bilangan koordinasi lebih

disukai. Jika jari-jari ada di sebelah kiri titik potong, maka bilangan koordinasi

tidak disukai dan bilangan koordinasi yang lebih kecil yang disukai. Contoh yang

mewakili adalah coordination scan terhadap GdDTPA yang terlihat pada Gambar

1. Jari-jari ionik untuk Gd dengan bilangan koordinasi 9 adalah 1,107 Å yang

terletak di sebelah kanan dari titik potong koordinasi 8/9. Jadi bilangan koordinasi

9 dari kompleks Gd lebih disukai daripada bilangan koordinasi 8 yang berarti

kompleks akan mengikat 1 molekul air untuk memberikan bilangan hidrasi q = 1.

Penelitian yang menarik telah dilakukan melalui penggunaan

“coordination scan”. Perbedaan energi coordEΔ , antara kompleks dengan solvasi

lingkar-dalamnya dan kompleks yang desolvated, nampaknya berhubungan

dengan tetapan kestabilan termodinamik, log K. Perbedaan energi ini mewakili

harga energetik (energetic cost) untuk mengubah bilangan koordinasi Gd pada

kompleks yang diberikan dari keadaan yang lebih disukai (solvasi lingkar-dalam

yang sesuai) terhadap yang disebabkan oleh kerapatan ligan saja. Ciri yang dapat

ditandai dari hubungan ini adalah, hal ini muncul semata-mata dari interaksi

sterik, pengaruh elektronik dan elektrostatik tidak diperhitungkan dalam perlakuan

dengan MM ini.

12

Selain membagi kompleks Gd(III) berdasarkan jenis ligan, seperti EDTA

dan DTPA, akan lebih informatif apabila membaginya berdasarkan jumlah

molekul air yang terikat pada atom logam pusatnya. Tiga kategori utama muncul

dari skema ini, yaitu bilangan hidrasi 1, 2 dan 3. Seksi berikutnya akan

membicarakan ketiga kategori ini berdasarkan kestabilannya, dan pada kasus

dengan q = 1 juga akan membicarakan relaksifitasnya. Akan tetapi sayangnya

tidak ada relaksifitas pembandingnya untuk q =2 dan 3, karena terlalu sedikit

kompleks tersebut yang telah diukur secara eksperimen. Untuk semua kompleks

yang dibicarakan di sini, pertama-tama strukturnya dibuat dan diminimisasi, yang

dimulai dari struktur berdasarkan koordinat hasil sinar-x. Kemudian diatur pada

berbagai keadaan koordinasi untuk dilakukan coordination scan untuk

menentukan q dan coordEΔ .

Gambar 1. Coordination scan untuk GdDTPA: koordinasi-delapan q=0,

koordinasi-sembilan yang lebih disukai, q=1.

13

Gambar 2. Struktur ligan-ligan pada kompleks Gd(III) yang memiliki harga q=1.

3.1. Kompleks Gd(III) dengan q =1

Mayoritas dari kompleks ini diturunkan dari jenis ligan DTPA dan DOTA;

struktur dari ligan ini dapat dilihat pada Gambar 2 dan 3. 23 kompleks Gd(III)

yang ditentukan dengan coordination scan, ditemukan mengikat 1 molekul air,

hasilnya dapat dilihat pada Tabel 3. Mayoritas kompleks ini adalah koordinasi 8

berdasarkan denticity ligan; dengan pengikatan 1 molekul air akan menjadi

koordinasi 9.

14

Gambar 3. Struktur ligan-ligan kompleks Gd(III) tambahan yang memiliki harga q=1.

Tabel 3. Kompleks-kompleks Gd(III) dengan q=1.

Seperti sudah dicatat sebelumnya, Kumar dan Tweedle menemukan bahwa

ada korelasi yang baik antara energi regang ligan Ed,1 dengan ΔG+ untuk

15

reorganisasi dari intermediet Gd(*HL) pada kasus poliaminomakrosiklik. Jika

dipertimbangkan harga energetik reorganisasi kompleks dari solvasi lingkar

dalam, koordinasi maksimum, sampai kompleks desolvasi lingkar dalam,

koordinasi minimum, sebagai ukuran rigiditas ligan, orang akan mengharapkan

untuk mencari hubungan antara coordEΔ dengan konstanta kestabilan

termodinamik.

Jika tetapan kestabilan termodinamik, log K diplotkan terhadap coordEΔ ,

diperoleh korelasi linier (r2 = 0,91). Plot ini (Gambar 4) memperlihatkan dengan

jelas bahwa hubungan antara kestabilan dengan coordEΔ tidak dipengaruhi oleh

jenis ligan, linier atau makrosiklik. Karena coordEΔ meningkat, kestabilan

termodinamik menurun, yang menyarankan bahwa tahap kunci pembentukan

kompleks melibatkan suatu reorganisasi ligan selama perubahan bilangan

koordinasi untuk Gd pada saat kompleks lengkap. Dengan demikian, jika ada

suatu peningkatan rigiditas kompleks, maka akan terjadi penurunan coordEΔ ,

secara bersamaan meningkatkan kestabilan termodinamik.

Gambar 4. Perajahan tetapan kestabilan termodinamika, log K, sebagai fungsi coordEΔ untuk kompleks Gd yang mengikat satu molekul air. ligan

yang hanya mengandung gugus karboksilat, = ligan dengan satu gugus karboksilat yang diganti, =ligan dengan dua gugus karboksilat yang diganti.

16

Perbandingan ligan-ligan makrosiklik DOTA dan MCTA memperlihatkan

dengan jelas hubungan antara coordEΔ dan log K. Penambahan satu gugus metil

pada tulang punggung MCTA meningkatkan rigiditas ligan, menurunkan coordEΔ

dan terjadi peningkatan kestabilan. Pengaruh ini dapat juga dilihat dengan dua

jenis ligan EDTA yang ditemukan hanya mengikat satu molekul air. Ligan CPTA

sangat rigid dengan cincin siklopentil bergabung dengan jembatan etilen,

sedangkan cis-BDTA punya dua gugus metil pada tulang punggungnya

memberikan rigiditas.

Penelitian terbaru menyarakan bahwa faktor penting yang mempengaruhi

relaksifitas proton kompleks lantanida(III) adalah kemampuan logam pusat untuk

melewati dengan bilangan koordinasi 8 selama proses pertukaran air. Jika

demikian, diharapkan untuk melihat hubungan antara coordEΔ dengan relaksifitas

eksperimen; tidak ada korelasi seperti itu pada penelitian ini. Akan nampak bahwa

pengaruh coordEΔ terhadap relaksifitas cukup kecil, dengan mudah dikalahkan

oleh pengaruh tumbling rotasi yang bergantung pada bobot molekul.

Seperti dapat dilihat pada Tabel 3, modifikasi atau kehilangan gugus

karboksilat punya pengaruh yang signifikan pada kestabilan kompleks.

Penggantian karboksilat dengan amida, DTPA-PA dan DOTA-PE menurukan

tetapan kestabilan sebesar 102–103. Dengan cara yang sama penggantian gugus

karboksilat dengan ester DTPA-PE menurunkan tetapan kestabilan 103–104.

Penggantian karboksilat dengan nonligating group, seperti fenil dalam PhDTPA

menurunkan kestabilan yang lebih besar 107. Penggantian dua karboksilat dengan

dua amida menurunkan tetapan kestabilan 102–106.

Ligan-ligan tersebut dengan oksigen amida terkoordinasi dengan Gd(III)

terlihat lebih rendah daripada kestabilan yang diharapkan. Penjelasan yang

memuaskan untuk penelitian ini akan merupakan perbedaan kekuatan ikatan

antara Gd(III) dengan oksigen amida, dibandingkan dengan oksigen karboksilat.

Pada semua kompleks bis(amida), dua interaksi yang kuat karboksilat–Gd(III)

telah diganti dengan interaksi amida–Gd(III) yang lebih lemah dengan penuruan

17

kestabilan yang setaraf kira-kira 105. Semua bis(amida) yang diperiksa memiliki

tulang punggung DTPA yang tidak tersubstitusi, perubahan semuanya dalam

gugus amida yang dihilangkan dari pusat logam, dengan demikian orang akan

berharap substitusi-substitusi ini memainkan peranan yang kecil pada perubahan

lingkungan sterik di sekitar pusat logam.

Relaxifitas

Seperti terlihat pada persamaan 2 dan 3, ada beberapa kemungkinan

untuk meningkatkan relaktifitas. Satu metode adalah meningkatkan correlation

time, τc. Dari persamaan 4, τc bergantung pada residence time, laju relaksasi

elektron dan gerakan rotasi kompleks. Dari semua ini, dua faktor paling mudah

dimodifikasi yaitu residence time dan gerakan rotasi. Gerakan rotasi secara mudah

diubah dengan cara memodifikasi bobot molekul kompleks, yang paling umum

adalah dengan merancang senyawa yang dikonjugasikan pada makromolekul.

Gambar 5. Perajahan relatifitas lingkar-dalam sebagai fungsi bobot molekul

kompleks tersolvasi: ligan yang hanya mengandung gugus karboksilat, =ligan dengan dua gugus amida.

Residence time, τm adalah ekivalen dengan 1/kex (kex adalah tetapan laju

pertukaran) dan berada pada orde 10–6–10–9 detik. Sampai saat ini, laju pertukaran

molekul air pada media pengontras berbasis Gd(III), dianggap kira-kira sama

dengan ion aqua Gd3+ (8,3 ± 1,0) × 108 per detik. Pada deretan variabel suhu dan

tekanan pada penelitian NMR, Merbach dkk., menemukan bahwa laju pertukaran

air, kex untuk kompleks Gd-DTPA dan –DOTA adalah dua orde lebih rendah

18

daripada (GdDTPA kex (4,1 ± 0.3) × 106 s-1; GdDOTA kex (4,8 ± 0.4) × 106 s-1).

Jelas, adanya gugus aminokarboksilat mempengaruhi laju pertukaran

dibandingkan dengan kompleks aqua. Pada studi yang lebih baru yang dilakukan

oleh Mesbach ditemukan bahwa pertukaran air melalui mekanisme disosiatif

dengan Gd-DTPA-BMA dan berspekulasi bahwa laju pertukaran dapat dikontrol

oleh persyaratan sterik ligan pada sisi binding air.

Aime dkk., menemukan hubungan antara bobot molekul dengan

relaksifitas lingkar dalam R1. Untuk senyawa dengan ukuran dan massa yang

sama dan oleh karenanya laju difusi, pada kekuatan medan magnet yang relatif

tinggi, kontribusi R2 lingkar luar kira-kira akan sama. Twedle dkk., menunjukkan

hal ini secara eksperimen untuk kompleks aminokarboksilat linier dan

makrosiklik; pada 0,47 T dan 40°C mereka menemukan R2 rata-rata 2,0 ± 0.3

(mM.s)–1. Untuk kompleks dengan nilai q yang sama, berapapun perbedaan

relaktifitas, akan disebabkan oleh perbedaan R1. Faktor utama yang

mempengaruhi R1 dalam berbagai hal adalah nilai τR. Satu kekecualian teramati

pada kompleks bis-(amida); pada kasus ini τm nampaknya mempengaruhi

relaktifitas. Seperti dapat dilihat pada Gambar 5, korelasi yang baik antara

relaktifitas eksperimen R1 dengan bobot molekul kompleks tersolvasi.

Pada hampir semua poli(amino) karboksilat, faktor utama yang

menentukan τc adalah τs, τm, dan τR tercepat, dengan τR biasanya merupakan yang

tercepat. Aime dkk., meneliti ketergantungan laju relaksasi air terhadap medan

magnet dari GdDTPA-BMA dan menemukan bahwa τM kira-kira 4 kali lipat lebih

lama daripada τM GdDTPA. Kenaikan ini cukup untuk membuat kontribusi τM

signifikan. Mereka kemudian mempostulasikan dua penjelasan yang mungkin

dalam memperlama τM ini. Pertama adanya jaringan tiga dimensi yang diperluas

dari molekul-molekul air yang berikatan hidrogen antara gugus amida dan

karboksilat. Alternatif lain adalah adanya gugus-gugus amida mempengaruhi

muatan atom parsial pada Gd yang menghasilkan kenaikan τM. Penelitian ini tidak

mampu menentukan apakah kedua hipotesis ini benar atau salah meskipun kedua

hipotesis ini dapat dipertanggung jawabkan untuk studi komputasi selanjutnya.

19

Tabel 4. Kompleks-kompleks Gd(III) dengan q=2.

3.2. Kompleks Gd(III) dengan q = 2.

Lima kompleks Gd(III) ditemukan memiliki bilangan hidrasi 2, seperti

ditunjukkan dalam Tabel 2. Sturktur dari ligan-ligan ini dapat dilihat pada Gambar

6. Dari semua ini hanya MeDTPA yang bukan makrosiklik; pada ligan ini daerah

koordinasi tambahan pada Gd tersedia karena kuarternisasi dari gugus amina

pusat pada ligan. Seperti yang ditemukan pada kompleks Gd(III) dengan q =1, ada

korelasi linier antara log K dengan coordEΔ (r2=0,85). Hubungan ini digambarkan

pada Gambar 7. Satu kompleks yang memiliki kestabilan lebih rendah dari yang

diharapkan adalah Me2DETA, dimana tambahan dua gugus metil pada cincin

triazasiklodekana agak mendestabilisasi kompleks, meskipun ini nampaknya tidak

disebabkan oleh regang sterik terhadap kompleks. Seperti yang dapat dilihat pada

Tabel 4, coordEΔ Me2DETA sebenarnya lebih rendah daripada MeDETA, yang

menyarankan bahwa rintangan sterik bukan alasan untuk kestabilan yang lebih

rendah ini; penjelasan yang mungkin adalah perubahan keasaman nitrogen karena

efek elektronik dari substituen alkil.

Kemiringan (gradien) korelasi, juga perpotongan dengan sumbu-x dan

sumbu-y adalah sangat dekat dengan kompleks yang ditemukan pada kompleks

dengan q=1. Ini menyarankan mekanisme yang sama untuk kedua kelas kompleks

ini.

3.3. Kompleks Gd(III) dengan q=3.

Tiga belas kompleks Gd(III) yang diperiksa dengan coordination scan

ditemukan memiliki bilangan koordinasi 3. Seperti dapat dilihat pada Gambar 8,

semua kompleks ini memiliki dentisiti 6, membiarkan tiga sisi koordinasi terbuka

20

untuk mengikat molekul air untuk memberikan atom Gd(III) bilangan koordinasi

9. Hasil penelitian ini ditemukan pada tabel 5. Sayangnya, hanya hubungan antara

coordEΔ dan log K yang dapat diperikasa, karena hanya kompleks-kompleks yang

relaksifitasnya telah diukur adalah GdEDTA, GdHAM, dan GdHAM2. Tiga

ukuran ini tidak cukup untuk membentuk korelasi. Seperti yang ditunjukkan oleh

DTPA bis(amida), relaksifitasnya sangat sensitif terhadap perubahan pada ligating

atoms; perbedaan yang diharapkan antara amino karboksilat dan siklik heksaza,

seperti HAM dan HAM2, pasti akan lebih besar daripada amino amida terhadap

amino karboksilat.

Gambar 6. Struktur ligan kompleks Gd(III) dengan q=2.

Gambar 7. Perajahan tetapan kestabilan termodinamika, log K, sebagai fungsi

coordEΔ untuk kompleks Gd(III) yang mengikat dua molekul air. Ligan Me2DETA ditemukan tidak berhubungan dengan ligan lain pada kelompok ligan ini.

21

Seperti pada kompleks dengan q sama dengan 1 dan 2, korelasi linier

antara coordEΔ dengan log K ditemukan seperti yang ditunjukkan Gambar 9.

Korelasi ini jauh lebih rendah daripada yang ditemukan untuk dua kelas kompleks

lain, r2= 0,54, selain kemiringan garis korelasi bertentangan dengan yang

ditemukan untuk senyawa dengan q sama dengan 1 dan 2.

Gambar 8. Struktur ligan kompleks Gd(III) dengan q=3.

Tabel 5. Kompleks-kompleks Gd(III) dengan q=3.

22

Ini akan menyarankan suatu perubahan mekanisme dari ligan jenis DTPA dan

DOTA. Korelasi yang rendah yang ditemukan untuk kelas ini tidak mengagetkan

karena variasi struktur yang besar dari ligan yang menyusun kelas ini.

Pemerikasaan struktur dari ligan-ligan ini mengarahkan kepada suatu

pandangan bahwa pengaruh substituen pada kestabilan termodinamika.

Pemasukan gugus-gugus alkil pada tangan-tangan karboksilat nampaknya tidak

menyukai koordinasi 9 karena rintangan sterik. Ligan NOTA lebih suka mengikat

3 molekul air, sedangkan ligan NOTMA yang hampir sama yang mengandung

gugus metil pada setiap tangan karboksilat lebih menyukai mengikat 2 molekul

air.

Contoh lain, yang kurang dramatis, dapat ditemukan pada perbedaan

kestabilan antara ligan EDTA dan ligan diMeEDTA dengan dua gugus metil

menempati dua tangan; substitusi ini merendahkan kestabilan sekitar 0,35 satuan

log. Perbedaan kestabilan antara EDTA dengan di(i-Pr)EDTA seperti yang

diharapkan dengan memasukkan gugus isopropil yang secara sterik lebih besar

pada tangan, adalah 0,75 satuan log. Perbedaan dalam syarat sterik untuk jenis

ligan NOTA dan EDTA akan nampak signifikan. Substitusi alkil pada NOTA

menyebabkan penurunan bilangan koordinasi sedangkan substitusi pada EDTA

yang kurang sterik menghasilkan log K yang sedikit lebih rendah tanpa

mempengaruhi bilangan koordinasi.

Gambar 9. Perajahan tetapan kestabilan termodinamika, log K, sebagai fungsi

coordEΔ untuk kompleks Gd(III) yang mengikat tiga molekul air. Ligan

23

NOTA dan PMDTA ditemukan tidak terkait dengan ligan lain pada kelas ligan ini.

Substitusi pada tulang punggung etilen juga mempengaruhi bilangan

koordinasi kompleks Gd juga kestabilannya. Kompleks GdCDTA memiliki cincin

sikloheksana yang dimasukkan dalam jembatan etilen dan lebih suka dalam

keadaan bilangan koordinasi 9, sedangkan kompleks GdCPDTA dengan cincin

siklopentana lebih suka dengan keadaan bilangan koordinasi 7. Perbedaan yang

mencolok lainnya dapat dilihat pada cis- dan trans-GdBDTA; ligan trans

menyukai bilangan koordinasi 9, sedangkan cis lebih suka koordinasi 7.

Mengenai kestabilan, substitusi alkil pada tulang punggung etilen

cenderung meningkatkan nilai log K. Jika log K dari GdEDTA dibandingkan

dengan GdCDTA dan GdPDTA, teramati peningkatan kestabilan. Tetapi

substitusi alkil juga dapat menurunkan kestabilan, perbandingan antara GdEDTA

dengan GdMePDTA menemukan bahwa penambahan dua gugus metil pada salah

satu karbon backbone menurunkan kestabilan dan bukannya menaikkan

kestabilan. Meningkatkan ukuran backbone juga tidak disukai. Ligan TMDTA

dengan backbone propil sebagai pengganti etil seperti pada EDTA memiliki

kestabilan yang jauh lebih rendah Δ log K = 3,52. isu tentang ukuran cincin khelat

ini secara luas telah diperikasa. Ligan PMDTA dengan backbone beranggota lima

secara ekstrim didestabilkan dibandingkan dengan EDTA, Δ log K = 6,98, seperti

pada Gambar 9.

4. Ringkasan dan kesimpulan

Usaha untuk mengembangkan alat yang berguna dalam merancang

kontras media baru untuk penggunaan MRI, kita telah berhasil mengembangkan

parameter medan gaya MM untuk kompleks Gd(III). Penggunaan parameter ini

dan koordination scan dalam menganalisis berbagai kompleks Gd(III) yang

ditemukan pada literatur telah menyediakan sejumlah besar pemahaman yang

mendalam tentang faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan termodinamika

dan relaksifitas. Koordination scan memungkinkan untuk memprediksi jumlah

24

molekul air yang terikat pada Gd, yang terkait dengan relaksifitas total, juga

perkiraan tentang kestabilan termodinamika suatu kompleks. Melalui hubungan

antara kestabilan eksperiment dan ukuran relaksifitas ini, MM memungkinkan

untuk memprediksi sifat-sifat ini untuk kompleks Gd yang baru. Selain itu,

hubungan antara coordEΔ dengan log K menyarankan suatu mekanisme umum

pembentukan kompleks, baik untuk ligan jenis DTPA maupun DOTA yang

melibatkan penyusunan ulang intermediet yang secara struktur mirip dengan

kompleks akhir. Perkembangan teknik dan hubungan ini akan mengarahkan

kepada perancangan rasional kontras media yang lebih baik untuk penggunaan

MRI.

5. Daftar Pustaka

1 Lauffer, R. B. Chem. ReV. 1987, 87, 901. 2 Weinmann, H.-J.; Brasch, R. C.; Press, W. R.; Wesbey, G. E. Am. J. Radi. 1984, 142, 619. 3 Cacheris, W. P.; Quay, S. C.; Rocklage, S. M. Magn. Reson. Imaging 1990, 8, 467. 4 Hay, B. P. Coord. Chem. ReV. 1993, 126, 177. 5 Hancock, R. D. Prog. Inorg. Chem. 1989, 37, 187. 6 Fossheim, R.; Dahl, S. G. Acta Chem. Scand. 1990, 44, 698. 7 Fossheim, R.; Dugstad, H.; Dahl, S. G. J. Med. Chem. 1991, 34, 819. 8 Kumar, K.; Tweedle, M. F. Inorg. Chem. 1993, 32, 4193. 9 Hay, B. P. Inorg. Chem. 1991, 30, 2876. 10 Sommerer, S. O.; Westcott, B. L.; Krause, J.; Cundari, T. R. Inorg.

Chim. Acta 1993, 209, 101. 11 Cundari, T. R.; Moody, E. W.; Sommerer, S. O. Inorg. Chem. 1995,

34, 5989. 12 SYBYL 6.1 Theory Manual, p 48. 13 Clark, M.; Cramer, R. D.; Van Opdenbosch, N. J. Comput. Chem.

25

1989, 10, 982.

14 Templeton, L.; Templeton, D. H.; Zalkin, A.; Ruben, H. W. Acta

Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci. 1982, 38, 2155. 15 Konigs, M. S.; Dow, W. C.; Love, D. B.; Raymond, K. N.; Quay, S.

C.; Rocklage, S. M. Inorg. Chem. 1990, 29, 1488. 16 Chang, C. A.; Francesconi, L. C.; Malley, M. F.; Kumar, K.;

Gougoutas, J. Z.; Tweedle, M. F.; Lee, D. W.; Wilson, L. J. Inorg. Chem. 1993, 32, 3501

17 Aime, S.; Anelli, P. L.; Botta, M.; Fedelli, F.; Grandi, M.; Paoli, P.;

Uggeri, F. Inorg. Chem. 1992, 31, 2422. 18 Kang, S. I.; Ranganathan, R. S.; Emswiler, J. E.; Kumar, K.;

Gougoutas, J. Z.; Malley, M. F.; Tweedle, M. F. Inorg. Chem. 1993, 32, 2912.