Ketamine for Perioperative Pain Management

Sebagai bagian dari upaya untuk mengembangkan pendekatan terapi nyeri mekanisme berbasis minat baru telah difokuskan pada penggunaan ketamin untuk pengobatan nyeri akut dan kronis. Secara khusus, peran N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor eksitasi glutamat dalam transmisi nociceptive telah ditetapkan pada manusia. Reseptor NMDA berperan dalam pengembangan dan pemeliharaan dari apa yang dapat disebut "nyeri patologis" setelah cedera jaringan: meningkat persepsi nyeri akibat sensitisasi nyeri, sebagian dari plastisitas sinaptik. Ketamine mengikat secara nonkompetitif ke situs pengikatan phencyclidine reseptor NMDA tetapi juga memodifikasi mereka melalui mekanisme alosterik. Ketika belajar di dosis subanesthetic, khasiat analgesik berkorelasi baik dengan tindakan menghambat pada NMDA reseptor-mediated fasilitasi nyeri dan penurunan aktivitas struktur otak yang merespon rangsangan berbahaya. Oleh karena itu Ketamine merupakan modalitas yang menjanjikan dalam beberapa strategi perioperatif untuk mencegah nyeri patologis. Alasan lain untuk minat baru dalam ketamin adalah tersedianya S (+) Ketamin. Ketamine memiliki pusat kiral pada karbon-2 atom cincin sikloheksanon, dan oleh karena itu ada sebagai optik stereoisomer S dan R (+) (-) Ketamine.4 Sampai saat ini, ketamin dipasarkan sebagai rasemat sebuah, mengandung jumlah molar yang sama dari enantiomer. (+) S ketamin memiliki afinitas empat kali lipat lebih besar untuk reseptor NMDA daripada R (-) ketamin. Hasil Perbedaan dalam potensi analgesik klinis S ketamin sekitar dua kali lebih besar dari rasemat dan empat kali lebih besar dari R (+) (-) ketamin, sedangkan S (+) ketamin memiliki durasi yang lebih pendek dari tindakan.

Kami membahas penggunaan perioperatif ketamin sebagai tambahan untuk anestesi umum dan regional dan terapi nyeri pasca operasi. Fokus akan berada di administrasi obat pada konsentrasi subanesthetic; kita akan lihat ini sebagai "ketamin subanesthetic

Terapi anti-nociceptive dengan Ketamine selama Anestesi

Intravena Ketamine sebagai Analgesik untuk General Anestesi

Intravena ketamine subanesthetic, ketika ditambahkan sebagai tambahan untuk anestesi umum, mengurangi rasa sakit dan opioid persyaratan pasca operasi di berbagai pengaturan, dari operasi rawat jalan prosedur utama perut (tingkat II bukti) (Tabel 1). Namun, beberapa penelitian tidak menunjukkan manfaat ini (tingkat II bukti) (Tabel 1). Dua faktor dapat menjelaskan kegagalan tersebut. Pertama, efek menguntungkan dari ketamin dapat bertopeng ketika obat ini digunakan dalam dosis kecil (0,15 mg / kg) dengan latar belakang multimodal atau epidural analgesia.17 Kedua, jadwal pemberian dosis mungkin tidak memadai. Penelitian telah membandingkan efek pemberian ketamin sebelum operasi dengan orang-orang dari satu administrasi ketamin pada akhir operasi untuk menguji "preemptive" sifat analgesik. Namun, sinyal nociceptive dan inflamasi yang dihasilkan seluruh operasi dan setelah prosedur. Suntikan tunggal dari obat short-acting seperti ketamin baik sebelum atau setelah insisi karena itu tidak akan memberikan analgesia yang berlangsung jauh ke periode pasca operasi. Untuk mencegah nyeri patologis, ketamine perlu diterapkan setidaknya selama operasi dan kemungkinan untuk jangka waktu ke tahap pasca operasi, dalam upaya untuk mengurangi kepekaan jalur nyeri sentral dan perifer.

Dengan demikian, kecukupan jadwal administrasi ketamine adalah komponen penting untuk pencegahan nyeri (gbr. 1).

Dosis ketamin bila digunakan untuk tujuan ini dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk jumlah yang diharapkan dari rasa sakit, apakah anestesi umum atau epidural akan digunakan, dan apakah ketamin akan diterapkan intraoperatif atau intraoperatif dan pasca operasi (tingkat II bukti) (Tabel 1 ). Dalam hasil uji coba jangka panjang

pada bedah adenokarsinoma dengan anestesi umum atau epidural, ketamin rasemat disuntikkan sebagai 0,5 mg / kg bolus preincisional diikuti dengan infus 0,25 mg · KG1 · h1 mengurangi kebutuhan morfin pasca operasi dan timbulnya nyeri sisa sampai bulan pasca operasi keenam. Namun, ini tidak terjadi ketika obat itu digunakan pada setengah dosis. Setelah gastrektomi atau operasi ginjal utama dengan anestesi umum atau epidural, ketamin meningkatkan nyeri pasca operasi setelah infus intraoperatif dari 500? G · KG1 · h1 pra-menyerahkan oleh bolus preincisional dari 1 mg / kg14 atau 0,5 mg / kg.12

Pada pasien yang menjalani prosedur visceral panggul utama dengan anestesi umum atau epidural, kami menemukan sedikit rasa sakit pasca operasi ketika 0,5 mg / kg S preincisional (+) Ketamin diikuti oleh diulang 0,2 mg / kg bolus, dibandingkan dengan S preincisional (+) Ketamin saja. Setelah prostatektomi radikal dengan anestesi umum, kebutuhan opiat dan nyeri saat istirahat berkurang setelah 0,1 mg / kg S pra operasi (+) Ketamin bolus dan infus intraoperatif dari 120? G · KG1 · h1, diikuti oleh analgesia pasien yang dikendalikan (PCA) dengan bolus 1 mg morfin dan 0,5 mg S (+)

ketamin. Dalam operasi kurang menyakitkan seperti nefrektomi, bolus preincisional 0,5 mg ketamin rasemat diikuti oleh 24 h-infus 120? G · KG1 · h1 dan kemudian dari 60? G · KG1 · h1 selama 48 jam berkurang hiperalgesia sekitar sayatan.

Jadwal dosis berikut sehingga dapat diusulkan: Dalam prosedur yang menyakitkan, 0,5 mg / kg injeksi bolus lambat ketamin sebelum atau setelah induksi anestesi umum, tapi sebelum sayatan, dapat digunakan; ini bisa diikuti oleh suntikan berulang dari 0,25 mg / kg ketamin pada interval waktu 30 menit atau infus kontinu dari 500? g · KG1 · h1. Untuk prosedur berlangsung lebih dari 2 jam, pemberian obat berakhir setidaknya 60 menit sebelum operasi untuk mencegah pemulihan berkepanjangan. Dalam prosedur diharapkan menjadi kurang menyakitkan, 0,25 mg / kg bolus ketamin sebelum sayatan dapat disuntikkan; ini dapat diikuti oleh 30-min suntikan 0,125 mg / kg ketamin atau infus 250? g · KG1 · h1. Dengan S ketamin, dosis dapat dikurangi menjadi sekitar 70% dari dosis ketamin rasemat ketika terus diberikan (+); penggunaannya berakhir 30 menit sebelum penutupan luka (tabel 2). Dianjurkan untuk mengelola dosis bolus pertama atau yang pertama 20 menit dari infus di bawah pengawasan ketat dari respon hemodinamik pasien. Dengan mengurangi nosisepsi, banyak pasien menunjukkan penurunan tekanan darah dan detak jantung. Dosis lebih lanjut kemudian dititrasi sesuai dengan respon individu. Di bawah anestesi umum, anestesi kurang akan diperlukan bila ketamine digunakan dengan cara ini.

Setelah pemberian ketamin subanesthetic seperti yang disarankan, ketamin diobati dibandingkan pasien kontrol tidak menunjukkan peningkatan pasca operasi merugikan psikis efek, sedasi, atau mual dan muntah. Namun demikian, untuk premedikasi, benzodiazepin seperti 3.75-

7,5 midazolam lisan mg atau diazepam 5-10 mg lisan telah direkomendasikan. Untuk melanjutkan nyeri pada periode pasca operasi, PCA dengan kombinasi analgesik ditambah ketamin mungkin bermanfaat (Tabel 2).

Ketamine sebagai Analgesik Ajun ke Anestesi Regional dan Analgesia

Penambahan ketamin untuk anestesi lokal atau analgesik lainnya dalam anestesi perifer atau neuraksial dan analgesia meningkatkan atau memperpanjang nyeri (tingkat II bukti) (tabel 3). Penurunan efek terkait narkoba sisi (sedasi, pruritus, atau reaksi psikologis yang merugikan) juga telah ditemukan, terutama karena dosis obat yang diperlukan dapat dikurangi. Efek ini mungkin berhubungan dengan blokade reseptor pusat dan perifer NMDA dan / atau tindakan antinociceptive melengkapi dengan obat lain yang digunakan. Pusat dan perifer sensitisasi demikian dapat dicegah. Meskipun reseptor NMDA manusia perifer telah diidentifikasi dan ketamin menunjukkan sifat anestheticlike lokal, efek perifer pada dosis kecil (0,15 mg / kg) tidak menyediakan mendalam analgesia lokal ketika digunakan sendiri. Di lokasi neuraksial, ketamin diberikannya analgesia bila digunakan sebagai agen tunggal pada dosis yang lebih tinggi, namun utilitas yang dibatasi oleh reaksi psikotomimetik, setidaknya pada pasien terjaga. Resorpsi dan penyerapan perifer atau neuraksial ketamine belum dianalisis secara sistematis. Berdasarkan data dari penggunaan epidural dan ekor, ketamine mendapatkan akses cepat ke sirkulasi sistemik dengan bioavailabilitas tinggi (tingkat bukti III). Setelah digunakan pra operasi pada anak-anak, S ekor (+) Ketamin mengurangi nyeri pasca operasi lebih baik daripada intramuskular atau intravena S (+) Ketamin. Sebagai konsentrasi plasma sebagian besar adalah sama setelah ekor dan intramuskular ketamin, manfaat ini mungkin dihasilkan dari neuroaxial daripada tindakan sistemik. Ketika 0,5 mg / kg epidural dibandingkan 0,5 mg / kg ketamin rasemat intravena dibandingkan pada orang dewasa yang menjalani gastrektomi, nyeri pasca operasi kurang juga ditemukan setelah digunakan epidural. Konsentrasi plasma yang lebih tinggi dan lebih lama paruh eliminasi tetapi penurunan konsentrasi plasma maksimum dilaporkan selama 48 jam setelah epidural dibandingkan dengan ketamin intravena.

Percobaan menyelidiki ketamin intraoperatif sebagai aditif analgesik untuk rejimen epidural telah melaporkan peningkatan analgesia dan anestesi lokal atau efek opioid-sparing yang berlangsung dalam periode pasca operasi (tingkat II bukti) (tabel 3). Efek psikotomimetik dan mual dan muntah pasca operasi serupa pada pasien yang diobati dengan ketamin dan kontrol. Ketika epidural S subanesthetic (+) Ketamin dikombinasikan dengan bius lokal disuntikkan preincisionally dalam bedah ortopedi, efek menguntungkan lebih dari 48 jam dilaporkan, menunjukkan bahwa suntikan tunggal epidural atau lokal S (+) Ketamin dapat mengurangi rasa sakit luar periode intraoperatif. Namun, pemberian epidural ketamin rasemat subanesthetic dan morfin sebelum insisi bedah tidak menimbulkan dampak pasca operasi yang relevan dibandingkan dengan menggunakan morfin (meskipun pasien

diobati dengan ketamin menerima opioid kurang intraoperatif). Ketika ketamin rasemat ditambahkan ke anestesi lokal dalam brakialis blok pleksus interscalene, tidak ada peningkatan analgesia pasca operasi dilaporkan. Dengan demikian, konsep bahwa pencegahan nyeri membutuhkan diulang atau penggunaan narkoba intraoperatif terus menerus untuk melawan

perifer dan spinal berbahaya stimulasi berkelanjutan tampaknya sebagai berlaku untuk anestesi regional untuk anestesi umum.

Analgesia ekor ditambahkan ke anestesi umum merupakan regimen yang efektif untuk bedah anak, tetapi mungkin terkait dengan berkepanjangan bermotor blokade dan komplikasi seperti toksisitas sistemik setelah injeksi intravaskular kecelakaan anestesi lokal atau dengan depresi pernapasan setelah digunakan opiat. Studi menilai ketamin ekor telah menunjukkan analgesia yang efisien untuk kedua intraoperatif dan periode pasca operasi (tingkat II bukti) (tabel 3). Ketamin rasemat disediakan peningkatan nyeri berlangsung lama ketika ditambahkan ke anestesi lokal, dan 0.5-1 mg / kg S (+) Ketamin yang dihasilkan analgesia bila diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan anestesi lain. Pasca operasi, ada peningkatan efek psikotomimetik dilaporkan setelah ketamin rasemat 0,5 mg / kg atau S (+) Ketamin 1 mg / kg. Hal ini mungkin berkaitan dengan fakta bahwa anak-anak menerima anestesi umum selama waktu ketika konsentrasi obat sistemik yang cukup tinggi untuk menyebabkan efek yang tidak diinginkan. Namun demikian, meskipun mungkin ada keunggulan dibandingkan tradisional digunakan anestesi ekor, diperlukan data lebih lanjut untuk menjamin keselamatan ketamine ekor pada anak-anak di usia ini anak muda.

Toksisitas pada penggunaan Ketamin neuroaxial

Reaksi toksik setelah kontak yang terlalu lama neuraksial formulasi ketamin rasemat dengan pengawet (benzetonium klorida atau chlorobutanol) telah dilaporkan dalam spesies hewan. Kasus neurotoksisitas tulang belakang setelah terus menerus ketamin rasemat intratekal diresapi

lebih dari 3 minggu telah dilaporkan. Meskipun kontroversi tentang rasio risiko-manfaat penggunaan neuraksial ketamin pada manusia, beberapa fakta dapat membantu untuk mencapai sudut pandang praktis dalam masalah ini. Pertama, sitotoksisitas kimia dari bahan pengawet yang tidak terkait dengan ketamin telah lama dikenal. Hanya bebas pengawet persiapan karena itu harus digunakan untuk penggunaan neuraksial. Kedua, risiko toksisitas tulang belakang umumnya meningkat setelah terpapar obat diperpanjang. Namun, studi dosis-respons pada babi tidak mengungkapkan neurotoksisitas setelah lama epidural ketamin bebas pengawet, dan pasien dengan nyeri kanker terminal tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas setelah berulang spinal bebas pengawet ketamin subanesthetic. Ketiga, aktivitas reseptor NMDA fisiologis diperlukan untuk kelangsungan hidup sel dan fungsi otak, dan data tikus menunjukkan konsekuensi berbahaya dari yang mendalam blokade reseptor NMDA. Kematian diprogram terjadi pada neuron sentral dari otak tikus yang belum dewasa dan vakuolisasi selektif dikembangkan dalam cingulate cortex dan retrosplenial tikus dewasa setelah dosis ketamin tinggi. Yang penting, pemberian bersamaan agonis reseptor asam gamma-aminobutyric mencegah efek ini. Pada saat ini, kita berpikir bahwa kurangnya data toksisitas rinci pada pasien noncancer hanya memungkinkan untuk digunakan ketamin epidural bebas pengawet lebih kecil, dosis subanesthetic dan dalam pengaturan uji klinis.

Nyeri Terapi dengan Ketamine di postanesthesia Perawatan

Ketamine dan opiat-Toleransi Fenomena

Selain penghambatan sensitisasi di jalur nociceptive, pencegahan aktivasi-opiat terkait sistem pronociceptive dan toleransi opiat mungkin mekanisme lain pencegahan rasa sakit dengan ketamin. Perkembangan toleransi yang cepat dan tertunda hiperalgesia setelah digunakan intraoperatif dan pasca operasi yang berbeda

opioid telah dilaporkan pada pasien bedah. Meskipun mekanisme yang memungkinkan ketamin menjadi analgesik dan candu-sparing agent setelah terpapar opiat tetap kurang dipahami, dua konsep yang muncul mungkin penting (gbr. 2). Pertama, pada sinapsis neuron, protein perancah seperti kepadatan postsynaptic protein-95 (PSD-95) dan kepadatan postsynaptic protein-93 (PSD-93) menghubungkan reseptor NMDA untuk sitoskeleton dan kunci sistem sinyal, seperti neuronal nitrat oksida sintase. Data terbaru menunjukkan tikus keterlibatan wajib PSD-95 dan PSD-93 di NMDA neuropatik reseptor-dimediasi dan sakit kronis dan peran penting untuk PSD-95 dan neuronal nitric oxide synthase toleransi opioid. Kedua, dalam sensitisasi atau toleransi berkembang, diaktifkan protein kinase C dan tyrosine kinase kaskade memfasilitasi asosiasi molekul sinyal kunci dengan protein PSD dan reseptor NMDA. Ini akan mengaktifkan protein kinase, sehingga fosforilasi reseptor NMDA dan up-regulasi. Peningkatan sinyal hilir mempotensiasi fungsi NMDA sehingga sensasi nyeri. Studi tikus di iskemia otak menunjukkan bahwa ketamin menurun meningkat cedera dipicu dalam interaksi antara reseptor NMDA, PSD-95, dan protein kinase. Hal ini akan mengurangi nitrat oksida neurotoksisitas-terkait dan kerusakan otak akhirnya. Dengan demikian, penurunan ketamin-diinduksi dalam interaksi PSD menguntungkan dengan protein kinase dan sistem sinyal nyeri mungkin merupakan mekanisme umum yang mendasari mengurangi kepekaan rasa sakit dan fenomena toleransi opiat.

Dalam situasi klinis, melengkapi remifentanil berbasis anestesi dengan pra operasi ketamin subanesthetic mengurangi kebutuhan untuk kedua remifentanil intraoperatif dan pasca operasi analgesia opioid dalam operasi perut. Namun, dalam studi lain, bolus preincisional 0,5 mg / kg S (+) Ketamin diikuti dengan infus 120? G · KG1 · h1 sampai 2 jam setelah munculnya dari dosis tinggi remifentanil anestesi tidak mengurangi rasa sakit setelah perbaikan ligamen (tingkat II bukti) (Tabel 4). S (+) Ketamin, namun, dimulai setelah anestesi umum diinduksi dengan remifentanil. Oleh karena itu, harus diklarifikasi apakah ketamin harus diberikan sebelum atau setelah penggunaan opioid pertama dan apakah dosis ketamin harus disesuaikan dengan konsentrasi opioid atau durasi infus opioid. Manajemen perioperatif nyeri kronis opioid tahan atau berat adalah masalah klinis utama. Meskipun ada telah penelitian formal terbatas tentang topik ini, sebuah penelitian baru-baru ini pada pasien bedah pasca operasi dengan nyeri morfin tahan menemukan bahwa ketamin subanesthetic intravena dikombinasikan dengan morfin meningkatkan nyeri pada dosis morfin yang lebih kecil daripada morfin saja (Tabel 4). Selain itu, pasien ketamine yang diobati menunjukkan saturasi oksigen lebih baik dan terjaga lebih besar. Ketamine juga dapat digunakan untuk terapi nyeri pada pasien opioid-toleran kronis, terutama ketika pilihan lain gagal (tingkat bukti IV). Meskipun percobaan terkontrol kurang, "tantangan" dengan ketamin subanesthetic bahkan mungkin mencoba pada pasien opioid-kecanduan. Jika rasa sakit berkurang, ketamin dapat dititrasi untuk memberikan analgesia dan mencegah meningkatnya opioid / kebutuhan analgesik. Namun, dua ulasan baru pada ketamin sebagai tambahan analgesik pada pasien nyeri kronis menyimpulkan bahwa data lebih lanjut diperlukan sebelum penggunaan rutin dapat direkomendasikan (tingkat I bukti).

Ketamine-opioid Kombinasi di Pasien-dikendalikan Analgesia

Setelah operasi, penggunaan gabungan ketamin dan analgesik opiat untuk intravena PCA telah diuji pada bangsal umum dan di unit perawatan intensif. Meskipun beberapa studi melaporkan sedikit rasa sakit dan penurunan analgesik kebutuhan dan merugikan efek seperti mual dan muntah pasca operasi, obat penenang, atau insufisiensi pernapasan, beberapa tidak menemukan manfaat yang luar biasa setelah ketamin (tingkat II bukti) (Tabel 4) .53,54 Walaupun ini telah dijelaskan oleh sifat penghinaan (dengan operasi kurang menyakitkan memerlukan terapi nyeri pasca operasi lebih sedikit), dua isu menyulitkan interpretasi data. Pertama, sebagian besar obat yang diberikan dipilih atas dasar murni empiris dengan sedikit pengetahuan tentang khasiat analgesik kombinasi ketamin-opiat. Kadang-kadang dosis didasarkan pada luas permukaan tubuh, aplikasi ketamin bolus dan infus latar belakang dibandingkan, atau dosis kurang dari yang diketahui analgesik yang digunakan. Namun, dosis ketamin dikombinasikan dengan morfin untuk PCA tergantung pada skema dosis morfin, dan variabilitas antarindividu dalam kebutuhan obat opiat terkenal. Kedua, pasien dipelajari dengan alat penilaian lebih global seperti peringkat rasa sakit atau langsung kebutuhan analgesik setelah operasi. Untuk mengidentifikasi efek jangka panjang, parameter seperti hiperalgesia tahan lama,

penyembuhan pasien, dan hasil variabel seperti panjang tinggal di rumah sakit perlu dipelajari. Isu pertama telah didekati dengan model optimasi dibatasi oleh efek samping morfin dikombinasikan dengan ketamin. Untuk lumbar tulang belakang dan operasi pinggul, model berkumpul untuk morfin: rasio ketamin dari 1: 1 dan interval lockout dari 8 menit untuk pasca operasi intravena PCA. Skor sangat rendah rasa sakit dan insiden diabaikan sedasi, bradypnea, mual dan muntah pasca operasi, pruritus, dan efek psikotomimetik menunjukkan bahwa kombinasi tersebut harus dikaji lebih lanjut. Namun demikian, setelah "sakit" prosedur, infus dosis rendah (150? G · KG1 · h1) ketamin intravena dikombinasikan dengan PCA tampaknya teknik analgesik yang paling menjanjikan (tingkat II bukti) (Tabel 4).

Efek Samping Psikomimetik

Kekhawatiran paling umum tentang ketamin sebagai agen analgesik terkait dengan efek mengubah pikiran nya. Ini adalah relevansi khusus ketika senyawa tersebut akan digunakan pada pasien sadar. Tenang, santai lingkungan berkontribusi pada insiden mengurangi efek samping tersebut, dan ketika ketamine diberikan saja, penggunaan profilaksis agen obat penenang seperti 3,75-7,5 mg midazolam lisan secara umum menurun insiden dan keparahan mereka. Dalam pengaturan pasca operasi PCA, sebagian besar uji coba tidak menemukan perbedaan dalam efek yang merugikan psikotomimetik (tingkat II bukti). Efek yang tergantung dosis dan kurang mungkin dengan dosis kecil (0,15 mg / kg). Ketika ketamine digunakan sebagai infus

kurang dari 10 mg / h, gangguan kognitif diabaikan. Efek samping tampak serupa setelah S (+) Terhadap ketamine rasemat, tetapi relawan yang menerima dosis equianalgesic kedua dilaporkan kurang kelelahan dan kapasitas kognitif terganggu setelah S (+) Ketamin. Pada periode pemulihan, perbaikan suasana hati ditemukan pada pasien yang menerima S intraoperatif (+) Ketamin atau propofol dan ketamin rasemat.

Kesimpulan

Terapi nyeri dapat ditingkatkan dengan menggunakan intraoperatif dan ketamin pasca operasi dalam berbagai prosedur bedah dan teknik anestesi. Secara khusus, penggunaan intraoperatif ketamin subanesthetic intravena dalam anestesi umum memberikan pencegahan nyeri pada periode pasca operasi. Keterbatasan yang paling penting bagi studi yang tersedia adalah kurangnya evaluasi ukuran hasil jangka panjang. Kita tidak tahu apakah penggunaan ketamin akan diterjemahkan ke dalam profil pemulihan yang lebih baik atau meningkatkan hasil fungsional. Ada juga bukti yang cukup untuk menunjukkan manfaat yang jelas dari S (+) Ketamin dibandingkan dengan ketamin rasemat. Untuk studi di masa depan, evaluasi ketamin intravena sebagai tambahan untuk anestesi umum tampaknya prioritas diberikan hasil yang menjanjikan dan kemudahan yang rejimen tersebut dapat diterapkan.