v

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA

PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK

Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar Bali Tel. 0361-7475076,7425201.Fax 0361-246656, 223797.email. csaam_fkunud@yahoo.com

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Nama : dr. Enricko Michael Sanjaya Djangkan

NIM : 1014038210

Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine- Degree)

Judul : Kadar 8-hydroxydeoxyguanosine Serum Maternal Lebih

Tinggi pada Persalinan Preterm Dibandingkan dengan

Kehamilan Preterm

Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat. Apabila di

kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia

menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan

Perundang - undang yang berlaku.

Denpasar, 15 Desember 2016

Yang membuat pernyataan,

(dr. Enricko Michael Sanjaya Djangkan)

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan

Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya oleh berkatNya tesis ini dapat diselesaikan.

Pada kesempatan ini perkenankan penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. I Gede Putu Surya,Sp.OG(K) selaku

pembimbing I dan dr. I Ketut Surya Negara, SpOG(K), MARS selaku Pembimbing

II, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) selaku Ketua Program Studi Obstetri

dan Ginekologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar, dr.Tjokorda Gde Agung

Suwardewa, Sp.OG(K) selaku Kepala Bagian Kebidanan dan Ilmu Penyakit

Kandungan PPDS I FK UNUD/RSUP Sanglah, dan kepada Bapak Drs. Ketut

Tunas, Msi selaku pembimbing statistik, serta yang telah memberikan dorongan,

semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti Program Pendidikan

Spesialis I (PPDS I) dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik

Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree), khususnya dalam

penyelesaian tesis ini.

Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana,

Prof. Dr. dr. I Ketut Suastika, Sp.PD (KEMD), Direktur Program Pascasarjana yang

dijabat oleh Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K),

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa,

Sp.OT.,M.Kes, serta Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, dr. I Wayan

Sudana, M.Kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk mengikuti dan

menyelesaikan PPDS I dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik

Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree) di Universitas Udayana.

Terima kasih penulis ucapkan juga kepada Ketua Program Studi Ilmu Biomedik,

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK atas segala bimbingan dan

dorongan yang diberikan selama penulis mengikuti pendidikan spesialis. Pasien-

pasien yang telah menjadi guru dan banyak memberikan pengetahuan dan

pengalaman, rekan-rekan residen Obstetri dan Ginekologi, serta rekan-rekan

paramedis RSUP Sanglah. Tidak lupa penulis haturkan ucapan terima kasih yang

vii

dalam kepada orangtua yaitu Drs. Luhing Djangkan, S.H, MM dan drg. Manyang

A Djangkan serta istri penulis Velya Catalina A Djangkan, A.Md.MTrU dan anak

tercinta Fabian Jeovani Herbert Djangkan yang selalu memberi dukungan moril

maupun materiil selama masa pendidikan.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati semua pihak yang telah

membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini.

Penulis

viii

ABSTRAK

ABSTRAK

KADAR 8-HYDROXYDEOXYGUANOSINE SERUM MATERNAL LEBIH

TINGGI PADA PERSALINAN PRETERM DIBANDINGKAN DENGAN

KEHAMILAN PRETERM

Persalinan preterm saat ini masih menjadi masalah kesehatan yang serius

karena menimbulkan risiko terjadinya morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Pada

kehamilan normal, ROS dan antioksidan berada dalam keadaan keseimbangan.

Peningkatan ROS menghasilkan stress oksidatif mengakibatkan kerusakan DNA.

8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) adalah indikator yang sensitif terhadap

kerusakan DNA sebagai akibat stres oksidatif. Penelitian ini bertujuan untuk

membuktikan kadar 8-hydroxydeoxyguanosine serum maternal lebih tinggi pada

persalinan preterm dibandingkan dengan kehamilan preterm. Rancangan penelitian

adalah observasional dengan studi cross sectional analitik. Sejumlah 60 sampel

dibagi atas 6 sampel persalinan preterm (kelompok kasus) dan 54 sampel kehamilan

preterm umur kehamilan 28-36 minggu. Analisis data memakai uji normalitas

dengan Kolmogorov-Smirnov, uji homogenitas dengan Uji Levene’s Test dan uji

komparatif dengan Uji t-independent dengan program komputer SPSS for windows

17.0. Hasil penelitian ini tidak didapatkan perbedaan pada rerata umur ibu, usia

kehamilan, dan paritas pada kedua kelompok. Rerata kadar 8-

hydroxydeoxyguanosine pada persalinan preterm 20,43 ± 0,90 (t=9,42; p=0,001)

dan rerata pada kadar 8-hydroxydeoxyguanosine pada kehamilan preterm 12,93 ±

1,91 (t=9,42; p=0,001). Dengan menggunakan uji t-independent didapatkan kadar

8-hydroxydeoxyguanosine pada persalinan preterm secara significan lebih tinggi

(p<0,05). Kesimpulan penelitian ini kadar 8-hydroxydeoxyguanosine serum

maternal pada persalinan preterm secara signifikan lebih tinggi dibandingkan

dengan kadar 8-hydroxydeoxyguanosine serum maternal pada kehamilan preterm.

Kata kunci: 8-hydroxydeoxyguanosine, kehamilan preterm, persalinan preterm

ix

ABSTRACT

ABSTRACT

MATERNAL 8-HYDROXYDEOXYGUANOSINE SERUM TITER IN

PRETERM LABOR IS HIGHER THAN IN PRETERM PREGNANCY

Preterm delivery is still a serious health problem because it raises the risk of

morbidity and mortality. In normal pregnancy, ROS and antioxidants are in a state

of equilibrium. Increased ROS generating oxidative stress results in DNA damage.

8-hydroxydeoxyguanosine is a sensitive indicator of DNA damage as a result of

oxidative stress. This study aims to prove the levels of maternal serum 8-

hydroxydeoxyguanosine higher in preterm labor compared with the preterm

pregnancies. It was an observational analytic cross sectional study. About 60

sample divided into 6 case sample of preterm labor and 54 preterm control sample

pregnancy in 28-36 weeks gestational age. The sample was took 6 cc blood to

examine the catalase serum titer with colorimetric method, and after that the result

will be done by electro photometer. Analytic of this study was used normality test

with Kolmogorov-Smirnov, and comparative test used t-independent test by SPPS

for Windows 17.0 program. The mean age of mother, gestational age, and parity in

both groups of this study were homogeneous. The mean levels of 8-

hydroxydeoxyguanosine in preterm labor was 20,43 ± 0,90 (t=9,42; p=0,001) and

the mean levels of 8-hydroxydeoxyguanosine in preterm pregnancy was 159.38 ±

35.79 (t = 4.61; p = 0.001). The mean levels of 8-hydroxydeoxyguanosine in preterm

delivery was significantly higher (p <0.05). In conclusion, maternal 8-

hydroxydeoxyguanosine serum levels in preterm labor is significantly higher than

in maternal 8-hydroxydeoxyguanosine serum levels in preterm pregnancies.

Key words: 8-hydroxydeoxyguanosine, preterm pregnancy, preterm labor

x

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ................................................ Error! Bookmark not defined.

PRASYARAT GELAR .......................................... Error! Bookmark not defined.

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ........ Error! Bookmark not defined.

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................... Error! Bookmark not defined.

PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ...................................................................... v

UCAPAN TERIMA KASIH .................................................................................. vi

ABSTRAK ........................................................................................................... viii

ABSTRACT ........................................................................................................... ix

DAFTAR ISI ........................................................................................................... x

DAFTAR TABEL ................................................................................................ xiv

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xv

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xvi

DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... xvii

BAB I PENDAHULUAN .................................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ................................................................................. 1

1.2. Rumusan Masalah ........................................................................... 3

1.3. Tujuan Penelitian ............................................................................. 3

1.4. Manfaat Penelitian ........................................................................... 3

xi

1.4.1 Manfaat Akademis ............................................................... 3

1.4.2 Manfaat Klinis ..................................................................... 4

BAB II KAJIAN PUSTAKA ............................. Error! Bookmark not defined.

2.1 Persalinan Preterm .......................... Error! Bookmark not defined.

2.1.1 Prevalensi Persalinan Preterm .......... Error! Bookmark not

defined.

2.1.2 Klasifikasi Persalinan Preterm .......... Error! Bookmark not

defined.

2.1.3 Dampak Persalinan PretermError! Bookmark not defined.

2.1.4 Faktor Risiko Persalinan Preterm ..... Error! Bookmark not

defined.

2.1.5 Patogenesis Persalinan Preterm ........ Error! Bookmark not

defined.

2.2 Radikal Bebas dan Oksidan ............ Error! Bookmark not defined.

2.3 Reaktif Oksigen Spesies (ROS) ...... Error! Bookmark not defined.

2.4 Antioksidan ..................................... Error! Bookmark not defined.

2.5 Stres Oksidatif dan Kehamilan ....... Error! Bookmark not defined.

2.6 Stres Oksidatif Sebagai Pemicu Terjadinya Persalinan Preterm

Spontan ........................................... Error! Bookmark not defined.

2.7 Kerusakan DNA ............................. Error! Bookmark not defined.

xii

2.8 8-Hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) .......... Error! Bookmark not

defined.

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP PENELITIAN DAN

HIPOTESIS PENELITIAN ............... Error! Bookmark not defined.

3.1 Kerangka Berpikir .......................... Error! Bookmark not defined.

xiii

3.2 Konsep Penelitian ........................... Error! Bookmark not defined.

3.3 Hipotesis Penelitian ....................... Error! Bookmark not defined.

BAB IV METODE PENELITIAN .................. Error! Bookmark not defined.

4.1 Rancangan Penelitian ..................... Error! Bookmark not defined.

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ........ Error! Bookmark not defined.

4.2.1 Tempat penelitan ................ Error! Bookmark not defined.

4.2.2 Waktu Penelitian ................. Error! Bookmark not defined.

4.3 Populasi Penelitian ......................... Error! Bookmark not defined.

4.3.1 Populasi Target ................... Error! Bookmark not defined.

4.3.2 Populasi Terjangkau ........... Error! Bookmark not defined.

4.4 Sampel Penelitian ........................... Error! Bookmark not defined.

4.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi .......... Error! Bookmark not defined.

4.5.1 Kriteria Inklusi .................... Error! Bookmark not defined.

4.5.2 Kriteria Eksklusi ................. Error! Bookmark not defined.

4.6 Teknik Pengambilan Sampel .......... Error! Bookmark not defined.

4.7. Perhitungan Besarnya Sampel Penelitian ..... Error! Bookmark not

defined.

4.8 Variabel Penelitian ......................... Error! Bookmark not defined.

4.9 Difinisi Operasional Variabel ......... Error! Bookmark not defined.

4.10 Alat Pengumpul Data ..................... Error! Bookmark not defined.

xiv

4.11 Prosedur dan Alur Penelitian .......... Error! Bookmark not defined.

xv

4.11.1 Prosedur Penelitian ............. Error! Bookmark not defined.

4.11.2 Alur Penelitian .................... Error! Bookmark not defined.

BAB V HASIL PENELITIAN ............................ Error! Bookmark not defined.

5.1 Distribusi Karakteristik Umur, Umur kehamilan, dan Paritas pada

Persalinan Preterm dan Kehamilan Preterm . Error! Bookmark not

defined.

5.2 Perbedaan Kadar 8-hydroxydeoxyguanosine pada Persalinan

Preterm dan Kehamilan Preterm .... Error! Bookmark not defined.

BAB VI PEMBAHASAN ................................... Error! Bookmark not defined.

6.1 Karakteristik Subyek ...................... Error! Bookmark not defined.

6.2 Perbedaan Kadar 8-hydroxydeoxyguanosine Serum Maternal pada

Persalinan Preterm dan Kehamilan Preterm . Error! Bookmark not

defined.

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ................. Error! Bookmark not defined.

7.1 Simpulan ......................................... Error! Bookmark not defined.

7.2 Saran ............................................... Error! Bookmark not defined.

DAFTAR PUSTAKA ........................................... Error! Bookmark not defined.

xvi

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Metabolit Radikal dan Non Radikal Oksigen ...... Error! Bookmark not

defined.

Tabel 5.1 Distribusi Karakteristik Umur, Umur kehamilan, dan Paritas pada

Persalinan Preterm dan Kehamilan Preterm .........Error! Bookmark not

defined.

Tabel 5.2 Perbedaan Kadar 8-Hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) Persalinan

Preterm dan Kehamilan Preterm............ Error! Bookmark not defined.

xvii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Penyebab Persalinan Preterm yang Multifaktorial . Error! Bookmark

not defined.

Gambar 2.2 Pathway Persalinan Preterm dan Mediator – Mediatornya ....... Error!

Bookmark not defined.

Gambar 2.3 Kerusakan Akibat Reaktif Oksigen Spesies. .. Error! Bookmark not

defined.

Gambar 2.4 Keseimbangan Oksidan dan Reduktan ............ Error! Bookmark not

defined.

Gambar 2.5 Cyclic AMP Pathways pada Jaringan MiometriumError! Bookmark

not defined.

Gambar 2.6 Rumus Bangun 8-Hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) ........... Error!

Bookmark not defined.

Gambar 2.7 Pembentukan 8- OHdG oleh Radikal Hidroksil ..... Error! Bookmark

not defined.

1 Gambar 3.1 Konsep Penelitian .............................. Error! Bookmark not defined.

1 Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ........................ Error! Bookmark not defined.

Gambar 4.2 Alur Penelitian................................... Error! Bookmark not defined.

xviii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Ethical Clearance .............................. Error! Bookmark not defined.

Lampiran 2 Ijin Penelitian .................................... Error! Bookmark not defined.

Lampiran 3 Informasi Pasien ............................... Error! Bookmark not defined.

Lampiran 4 Informed Consent ............................. Error! Bookmark not defined.

Lampiran 5 Kuesioner Penelitian ......................... Error! Bookmark not defined.

Lampiran 6 Hasil Analisis Statistik......................................................................83

xix

DAFTAR SINGKATAN

ACTH : Adreno Cortico Tropic Hormone

ANC : Ante Natal Care

ATP : Adenosine Tri Phosphate

BBLR : Bayi Berat Lahir Rendah

BPD : Broncho Pulmonary Dysplasia

Ca CALM : Calcium Calmodulin

cAMP : cyclic Adeno Mono Phosphate

CAPs : Contraction Assosiated Proteins

CAT : Catalase

CDC : Centers for Diseases Control and Prevention

CRH : Corticotropin Releasing Hormone

CX-26 : Conexin-26

CX-43 : Conexin-43

DNA : Deoxyribo Nucleic Acid

G6PD : Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase

Gpx : Glutathione Peroxidase

H2O : Hydrogen Oxide

H2O2 : Hydrogen Peroxide

HPA : Hypothalamic Pituitary Adrenal

HPHT : Hari Pertama Haid Terakhir

IL-1 : Interleukin-1

IL-6 : Interleukin-6

IL-8 : Interleukin-8

IUGR : Intra uterine Growth Retardation

IVH : Intra Ventricular Hemorrhage

LMWA : Low Molecular Weight Antioxidant

MLCK : Myosin Light Chain Kinase

MMP : Matrix Metallo Proteinase

NEC : Necrotizing Enterocolitis

xx

NO : Nitric Oxide

O2- : Superoxide

OH- : Hidroxyl Radical

PDA : Patent Ductus Arteriosus

PG F2α : Prostaglandin F2α

PGE2 : Prostaglandin E2

PGHS : Prostaglandin H2 Synthase

PRX : Peroxiredoksin

PTB : Preterm Birth

RNA : Ribo Nucleic Acid

RNS : Reactive Nitrogen Species

ROP : Retinopathy of Prematurity

ROS : Reactive Oxigen Species

SOD : Superoxide Dismutase

SPSS : Statistical Product and Service Solution

TNF : Tumor Necrotic Factor

TVS : Trans Vaginal Sonografi

UV : Ultraviolet

WHO : World Health Organisation

8-OHdG : 8-hydroxydeoxyguanosine

1

BAB I

PENDAHULUAN

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Persalinan preterm saat ini masih menjadi masalah kesehatan yang serius

karena menimbulkan risiko terjadinya morbiditas dan mortalitas yang tinggi.

Konsekuensi yang timbul adalah rendahnya kualitas sumber daya manusia di masa

yang akan datang dan beban biaya yang mahal karena perawatan bayi yang lahir

preterm. Karena itu pencegahan sebelum terjadi persalinan preterm, akan lebih

bermanfaat dibandingkan apabila telah terjadi persalinan (Widjayanegara, 2009).

Kejadian persalinan preterm berbeda pada setiap negara. Di negara berkembang

angka kejadiannya masih jauh lebih tinggi dibandingkan negara maju. Pada tahun

2005; 9,6% kelahiran di seluruh dunia adalah kelahiran preterm. Kira-kira 85%

kelahiran preterm ini terjadi di Afrika dan Asia (CDC, 2007). Di Indonesia sendiri

angka kejadian persalinan preterm nasional berkisar antara 10 - 20 % (Widjayanegara,

2009) dengan angka kejadian BBLR sebesar 27,9% (Widjayanegara, 2009).

Sedangkan angka kejadian persalinan preterm di beberapa Rumah Sakit pemerintah

pada tahun-tahun terakhir menunjukkan persentasi yang bervariasi. Di RSUP Dr.

Wahidin Sudirohusodo Makasar periode 1 Juli 2000 sampai 31 Juli 2003 dari 1171

persalinan didapatkan sebanyak 86 kasus (7,3%) persalinan preterm (Suhartini, 2004).

Di RSUP Dr. Saiful Anwar Malang pada tahun 2001 tercatat prevalensi persalinan

2

preterm sebesar 6,7% (Santoso, 2002). Di RSUP Sanglah sendiri, kejadian persalinan

preterm periode Januari 2008 sampai dengan Oktober 2011 sebesar 9,33% dari

seluruh persalinan (SMF OBGIN, RSUP Sanglah, Denpasar, 2011).

Beberapa faktor yang diduga menyebabkan terjadinya persalinan preterm yang

meliputi: stres yang menyebabkan aktivasi poros Hypothalamic Pituitary Adrenal

fetus, infeksi, perdarahan desidua dan peregangan uterus berlebihan yang

menimbulkan suatu rangkaian gejala klinik seperti kontraksi otot uterus (miometrium),

robeknya selaput janin (chorion dan amnion), dan adanya pematangan serviks (cervical

ripening) sehingga terjadi persalinan preterm (Krisnadi, 2009).

Pada kehamilan normal, Reactive Oxygen Species (ROS) dan antioksidan

berada dalam keadaan keseimbangan. Apabila keseimbangan ini terganggu dan

bergeser ke arah peningkatan ROS maka akan memicu peningkatan Calcium

intracellular [Ca2+]i, yang mengaktivasi calcium calmodulin (Ca2+ CALM) dan myosin

light chain kinase (MLCK), kemudian memodulasi terjadinya reaksi actin-myosin

yang menyebabkan kontraksi otot myometrium (Warren dkk., 2005), proses ini juga

menginduksi kontraksi uterus dengan memediasi pelepasan PGE-2 dan PGF-2α yang

menyebabkan kontraksi miometrium dan menurunnya resistensi dari serviks sehingga

terjadi persalinan preterm. Peningkatan ROS menghasilkan mengakibatkan kerusakan

DNA dimana 8-hydroxydeoxyguanosine merupakan salah satu ekspresi utama

kerusakan DNA dan dapat diperiksa di dalam serum dengan metode ELISA. Di RSUP

Sanglah Denpasar belum pernah dilakukan penelitian mengenai kadar serum 8-

hydroxydeoxyguanosine pada wanita yang mengalami persalinan preterm. Peneliti

3

berasumsi bahwa sangat penting dilakukan penelitian kadar serum 8-

hydroxydeoxyguanosine pada persalinan preterm, untuk lebih memahami patofisiologi

terjadinya persalinan preterm, sehingga bisa dilakukan langkah-langkah pencegahan

untuk mengurangi persalinan preterm tersebut

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah tersebut di atas, maka didapatkan

rumusan masalah sebagai berikut: Apakah kadar 8-hydroxydeoxyguanosine serum

maternal lebih tinggi pada persalinan preterm dibandingkan dengan kehamilan preterm

?

1.3. Tujuan Penelitian

Untuk membuktikan kadar 8-hydroxydeoxyguanosine serum maternal lebih

tinggi pada persalinan preterm dibandingkan dengan kehamilan preterm.

1.4. Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademis

Sebagai dasar penelitian lebih lanjut tentang peranan 8-hydroxydeoxy-

guanosine dalam pathogenesis terjadinya persalinan preterm, di mana kadar 8-

hydroxydeoxyguanosine serum maternal dapat dipakai sebagai penanda terjadinya

persalinan preterm.

4

1.4.2 Manfaat Klinis

Perlunya pemeriksaan serum maternal 8-hydroxydeoxyguanosine pada ibu

hamil pada usia kehamilan 28 sampai 36 minggu dan pemberian terapi apabila didapat

kadar serum maternal 8-hydroxydeoxyguanosine > 17.695 ng/mg untuk mencegah

terjadinya persalinan preterm.