Kekurangan vitamin D dan usia saat menarche: calon study1-3ABSTRAKLatar Belakang: menarche dini merupakan faktor risiko untuk kardiometabolik penyakit dan kanker. Latitude, yang mempengaruhi paparan sinar matahari, berbanding terbalik terkait dengan usia saat menarche. Asosiasi ini mungkin terkait dengan vitamin D, tapi untuk pengetahuan kita belum diteliti dalam prospektif studi epidemiologi. Tujuan: Kami mempelajari hubungan antara status vitamin D dan terjadinya menarche dalam studi prospektif pada anak perempuan dari Bogota, Kolombia. Desain: Kami mengukur plasma 25-hidroksivitamin D [25 (OH) D] konsentrasi dalam sampel acak dari 242 perempuan (rata-rata 6 SD usia: 8,8 6 1,6 y) dan mengikuti mereka selama rata-rata 30 mo. Girls tanya berkala tentang kejadian dan tanggal menarche. Dasar 25 (OH) D konsentrasi dikategorikan sebagai, 50 nmol / L (kekurangan),? 50 dan 75 nmol / L, atau? 75 nmol / L (cukup). Itu kejadian menarche dibandingkan antara kelompok dengan menggunakan analisis time-to-event. Hasil: Sebanyak 57% anak perempuan dalam kelompok vitamin D-kekurangan mencapai menarche selama masa tindak lanjut dibandingkan dengan 23% anak perempuan di kelompok D-cukup vitamin (P-trend = 0,0004). Perkiraan berarti (6SE) usia di menarche di kelompok yang sama adalah 11,8 6 0,2 y dan 12,6 6 0,2 y, masing-masing (P = 0,0009). setelah penyesuaian untuk usia awal dan BMI-banding-usia skor z di Cox proporsional Model bahaya, kemungkinan menarche adalah dua kali lebih tinggi pada anak perempuan vitamin D-kekurangan dari pada anak perempuan yang vitamin D-cukup (HR: 2,05, 95% CI: 1,03, 4,07, P = 0,04). Serupa Hasil yang diperoleh pada anak perempuan berusia 9 y pada awal (HR:? 2,39; 95% CI: 1.14, 5.00, P = 0.02). Kesimpulan: Kekurangan vitamin D dikaitkan dengan sebelumnya menarche. Am J Clin Nutr doi: 10.3945/ajcn.111.018168.PENDAHULUANAwal menarche berhubungan dengan peningkatan risiko yang merugikan kesehatan hasil selama masa dewasa, termasuk obesitas (1), diabetes tipe 2 (2), penyakit kardiovaskular (3), dan payudara (4) dan endometrium (5) kanker. Selain itu, menarche dini telah dikaitkan dengan faktor risiko perilaku dan psikososial selama masa remaja, seperti konsumsi alkohol dan merokok, debutnya seksual dini, dan kehamilan remaja (6, 7). Meskipun waktu menarchegenetik ditentukan sampai batas tertentu (8, 9), ada juga yang lebar variabilitas antara populasi yang harus dijelaskan oleh karakteristik lingkungan. Penurunan sekuler yang sedang berlangsung di usia di menarche di seluruh dunia telah mendorong mencari faktor-faktor yang mempengaruhi masa pubertas (10, 11); modifikasi faktor-faktor ini mungkin berkontribusi untuk mengurangi risiko hasil yang merugikan kesehatan terkait dengan awal menarche memperoleh sampel darah puasa dan pengukuran antropometri. Berat diukur dalam pakaian cahaya ke terdekat 0,1 kg pada Tanita HS301 timbangan elektronik (Tanita), dan tinggi adalah diukur tanpa sepatu ke terdekat 1 mm dengan dinding-mount Seca 202 stadiometers (Seca). Kami mengunjungi sekolah lagi Juni dan Nopember 2006 untuk melakukan tambahan antropometri penilaian dan sekali tahunan pada tahun 2007 dan 2008. ketika anak-anak tidak hadir dari sekolah pada saat penilaian, mereka dikunjungi di rumah. Pada masing-masing penilaian ini, gadis-gadis itu ditanya apakah atau tidak mereka sudah mulai menstruasi, dan jika mereka menjawab dengan tegas, kami mencatat tanggal pertama periode menstruasi. Orang tua atau penyedia perawatan primer anak-anak tersedia persetujuan tertulis sebelum pendaftaran. Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Etik dari Universitas Nasional Kolombia Medical School, Institutional Review Board diHarvard School of Public Health menyetujui penggunaan data dari penelitian.

Sebuah geografis gradien utara-selatan di usia menarche adalah dijelaskan (12), gadis yang tinggal di lintang yang lebih tinggi tampaknya memiliki inisiasi awal menstruasi dibandingkan anak perempuan yang tinggal dekat dengan khatulistiwa (13). Meskipun pola ini dapat dijelaskan oleh perbedaan suhu, cahaya-kegelapan irama, dan sosial ekonomi kondisi, juga sesuai dengan gradien geografis dalam paparan sinar matahari itu, di beberapa daerah, bertepatan dengan vitamin D Status (14). Kekurangan vitamin D dikaitkan dengan pengembangan adipositas pada anak-anak (15), dan anak obesitas bisa menjadi faktor risiko pubertas dini (16), dengan demikian, vitamin D mungkin memainkan peran dalam waktu pubertas. Namun, untuk kami pengetahuan, hipotesis ini belum tuntas diperiksa dalam investigasi epidemiologi. Kami mengevaluasi asosiasi vitamin D serostatus dengan usia saat menarke dalam studi prospektif gadis usia sekolah yang diikuti selama 2,5 y di Bogota, Kolombia.

SUBYEK DAN METODE

Studi populasi Penelitian ini dilakukan dalam konteks Bogota Sekolah Anak Cohort, yang merupakan investigasi longitudinal yang sedang berlangsung gizi dan kesehatan pada anak usia sekolah. Rincian tentang desain kohort (17) dan vitamin D substudy (15) telah dilaporkan sebelumnya. Secara singkat, pada bulan Februari 2006, kami merekrut kelompok yang dipilih secara acak dari 3202 anak (rentang usia: 5-12 y) yang terdaftar di sekolah dasar negeri kota. Itu sampel adalah wakil dari keluarga berpenghasilan rendah dan menengahyang tinggal di Bogota karena sistem sekolah umum mendaftar mayoritas anak dari strata tersebut. Pada saat pendaftaran, kami mengumpulkan informasi mengenai karakteristik sosiodemografi dan kebiasaan kesehatan peserta dan keluarga mereka dengan menggunakanorangtua self-administered kuesioner. Selama beberapa berikutnya minggu, asisten peneliti mengunjungi anak-anak di sekolah dan memperoleh sampel darah puasa dan pengukuran antropometri. Berat diukur dalam pakaian cahaya ke terdekat 0,1 kg pada Tanita HS301 timbangan elektronik (Tanita), dan tinggi adalah diukur tanpa sepatu ke terdekat 1 mm dengan dinding-mount Seca 202 stadiometers (Seca). Kami mengunjungi sekolah lagiJuni dan Nopember 2006 untuk melakukan tambahan antropometri penilaian dan sekali tahunan pada tahun 2007 dan 2008. ketika anak-anak tidak hadir dari sekolah pada saat penilaian, mereka dikunjungi di rumah. Pada masing-masing penilaian ini, gadis-gadis ituditanya apakah atau tidak mereka sudah mulai menstruasi, dan jika mereka menjawab dengan tegas, kami mencatat tanggal pertama periode menstruasi. Orang tua atau penyedia perawatan primer anak-anak tersedia persetujuan tertulis sebelum pendaftaran. Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Etik dari Universitas Nasional Kolombia Medical School, Institutional Review Board di Harvard School of Public Health menyetujui penggunaan data dari penelitian.

METODE LABORATURIUM

Sampel darah dikumpulkan oleh venipuncture dan diangkut dalam es dan dilindungi dari cahaya untuk NIH (Bogota, Kolombia),di mana plasma dipisahkan dari alikuot EDTA berlapis dan cryopreserved sampai transportasi ke Amerika Serikat. Plasma 25 (OH) D4 dihitung dalam sampel dari 479 dipilih secara acak anak-anak pada Klinis dan Epidemiologi Penelitian Laboratorium Rumah Sakit Anak Boston (Boston, MA) oleh immunoassay enzim (immunodiagnostic Systems Inc) yang menggunakan teknik mengikat kompetitif. Semua sampel dianalisis dalam rangkap dua. Pengujian memiliki sensitivitas dari 5 nmol 25 (OH)D / L, intrakelas CV dari 5,3-6,7%, dan antar kelas CV dari 4,6-8,7%.

Analisis data

Pemaparan utama kepentingan, yang merupakan status vitamin D, diklasifikasikan menurut 25 (OH) D konsentrasi dalam 3 kelompok sebagai berikut:, 50 (kekurangan), 50 dan, 75, atau 75 (cukup)? nmol / L (18). Analisis dibatasi pada 248 perempuan dalam sampel acak dari 479 anak di antaranya vitamin D diukur. Kelompok ini melakukan tidak berbeda dari sisa gadis-gadis dalam kelompok berkaitan dengan usia, antropometri, latar belakang sosiodemografi, atau usia diperkirakan di menarche (lihat Tabel 1 di bawah tambahan "Data Tambahan" dalam edisi online). Enam gadis yang sudah berpengalaman menarche pada saat pendaftaran dikeluarkan dari analisis; Dengan demikian, sampel akhir termasuk 242 anak perempuan. Titik akhir primer yang dipertimbangkan adalah apakah perempuan memiliki menarche selama masa tindak lanjut dan waktu dari pendaftaran ketika menarche terjadi. Kami pertama kali memeriksa distribusi dasar anak dan ibu karakteristik berdasarkan kategori vitamin D. BMI-untuk-usia z skor diperkirakan sesuai dengan referensi WHO (19); ibu BMI dihitung dari ketinggian diukur dan berat di 26% dari ibu dan dari data yang dilaporkan sendiri sebaliknya. Dalam analisis bivariat, kami membandingkan proporsi perempuan yang mencapai menarche dengan kategori status vitamin D dengan penggunaan. chi-square dan uji Cochran-Armitage. Selanjutnya, kami melakukananalisis time-to-event dengan menggunakan kurva KM. Dalam analisis, waktu untuk acara ini adalah usia menarche dalam desimal tahun, yang diperkirakan dari tanggal menarche dant tanggal lahir. Gadis yang tidak memiliki menarche selama masa tindak lanjut disensor pada terakhir kali mereka melihat dan melaporkan bahwa menarche tidak terjadi. Kami memperkirakan usia rata-rata di menarche dari daerah di bawah kurva KM untuk setiap vitamin Kategori D-eksposur dan membandingkannya dengan penggunaan logrank tes. Hubungan antara status vitamin D dan usia saat menarche bisa saja dikacaukan oleh usia atau tingkat adipositas pada pendaftaran karena vitamin D bisa telah didistribusikan dari darah ke jaringan adiposa sebagai senyawa hidrofobik (20) dan adipositas mungkin merupakan faktor risiko independen untuk awal menarche (16). Oleh karena itu, kami memperkirakan disesuaikan HR dengan penggunaan Model hazard proporsional Cox. Dalam model ini, hasilnya adalah waktu untuk menarche dari pendaftaran di tahun desimal, dan prediktor termasuk variabel indikator untuk vitamin D-exposure kategori serta usia awal dan BMI-banding-usia skor z gadis, yang merupakan indikator adipositas keseluruhan. Proporsional Asumsi bahaya diverifikasi dengan memperkenalkan istilah untuk interaksi antara waktu dan kovariat dalam model. Karena kemungkinan mencapai menarche selama masa tindak lanjut rendah pada anak perempuan yang termuda di rekrutmen, kami melakukan analisis tambahan terbatas pada gadis yang ? 9 y tua di awal. Semua analisa dilakukan dengan penggunaan dari Analisis Statistik Sistem perangkat lunak (versi 9.2; SAS Institute Inc).

HASILMean (6SD) usia gadis di perekrutan adalah 8,8 6 1,6 y, dan BMI rata-rata nilai z adalah 0,13 6 0,93. Mean (6SD) konsentrasi plasma vitamin D adalah 71,0 6 18,3 nmol / L; 11,6% anak perempuan yang kekurangan vitamin D-, sedangkan 51,2% anak perempuan memiliki 25 (OH) D konsentrasi? 50 dan 75 nmol / L. Pada awal, kekurangan vitamin D adalah positif berhubungan dengan usia, Skor BMI z, dan status kelebihan berat badan anak perempuan dan ibu dengan usia, status ibu tunggal, dan BMI (Tabel 1). Panjang rata-rata tindak lanjut adalah 30,0 mo (IQR: 28,5, 31,5 mo), yang tidak bervariasi sesuai dengan status vitamin D. Delapan puluh enam anak perempuan (35,5%) memiliki menarche selama masa tindak lanjut. Itu berarti (6SE) usia menarche, yang diperkirakan dari KM kurva waktu-ke-event adalah 12,4 6 0,1 y. Status vitamin D berbanding terbalik dikaitkan dengan kemungkinan memiliki menarche. Di gadis vitamin D-kekurangan, 57,1% anak perempuan memiliki menarche selama tindak lanjut, sedangkan proporsi adalah 39,5% pada anak perempuan dengan 25 (OH) D konsentrasi? 50 dan 75 nmol / L dan 23,3% pada anak perempuan yang cukup vitamin D-(P-trend = 0,0004). Konsisten dengan temuan ini, rata-rata perkiraan (6SE) usia menarche adalah terendah untuk anak perempuan vitamin D-kekurangan (11,8 6 0,2 y) dibandingkan dengan gadis-gadis yang 25 (OH) D konsentrasi adalah? 50 dan , 75 nmol / L (12,5 6 0,1 y) atau anak perempuan yang cukup vitamin D- (12,6 6 0,2 y) (P = 0,0009, log-rank test) (Gambar 1). Karena status vitamin D bervariasi dengan usia awal dan BMI z skor, yang merupakan ukuran dari adipositas, kami memperkirakan probabilitas mencapai menarche dalam kaitannya dengan plasma vitamin D konsentrasi dengan penyesuaian untuk pembaur potensial ini dengan menggunakan model hazard proporsional Cox (Tabel 2).VITAMIN D DAN menarcheTABEL 1Distribusi karakteristik sosiodemografi menurut plasma 25-hidroksivitamin D [25 (OH) D] konsentrasi dalam 242 anak perempuan usia sekolah dari Bogota,Kolumbia

Setelah penyesuaian, gadis-gadis yang kekurangan vitamin D-yang dua kali lebih mungkin untuk memiliki menarche selama masa tindak lanjut dibandingkan yang gadis yang memiliki konsentrasi 75 nmol / L (HR: 2,05, 95% CI?: 1.03, 4.07, P = 0,04). Penyesuaian tambahan untuk dasar lainnya berkorelasi status vitamin D, termasuk waktu yang dihabiskan di luar rumah pada aktivitas fisik dan karakteristik ibu, tidak mengubah hasil (data tidak ditampilkan).

Karena gadis yang termuda di awal kohort memiliki probabilitas rendah menarche selama waktu median 2,5-y tindak lanjut, kami mengulangi analisis dalam kelompok anak perempuan yang itu? 9 y usia pada awal (n = 122) dan, dengan demikian, lebih mungkin untuk memberikan kontribusi acara selama waktu penelitian. Itu berarti plasma vitamin D konsentrasi dalam kelompok ini adalah 67,8 6 16,9 nmol / L; 13,9% dari gadis-gadis itu vitamin D-kekurangan, 59,8% dari gadis-gadis memiliki 25 (OH) D konsentrasi? 50 dan 75 nmol / L, dan 26,3% dari gadis-gadis itu vitamin D-cukup. tujuh puluh satu gadis memiliki menarche atas rata-rata 30,0 mo tindak lanjut, usia rata-rata diperkirakan pada menarche adalah 12,5 tahun (95% CI: 12,3, 12,7 y). Hasil dari hubungan antara vitamin D konsentrasi dan usia saat menarche pada dasarnya tidak berubah dalam subset. Probabilitas menarche dalam kelompok dengan 25 (OH) Konsentrasi D, 50,? 50 dan, 75, dan? 75 nmol / L adalah 82,4%, 54,8%, dan 53,1%, masing-masing (P-trend = 0,09), dan diperkirakan berarti 6 SE usia adalah 11,8 6 0,3, 12,6 6 0,1, dan 12,6 6 0,2 y (P = 0,002, log-rank test). Setelah penyesuaian untuk usia dan skor BMI z pada awal, vitamin gadis D-kekurangan ini bagian memiliki probabilitas 2,4 kali lebih besar untuk mencapai menarche selama masa tindak lanjut daripada gadis yang cukup vitamin D- (95% CI: 1.14, 5.00, P = 0.02).

PEMBAHASANDalam penelitian kohort anak perempuan usia sekolah, kekurangan vitamin D dikaitkan dengan onset awal menstruasi. Perbedaan di usia rata-rata diperkirakan pada menarche antara vitamin Gadis D-kekurangan D-cukup dan vitamin hampir 1 y; ini asosiasi tetap kuat setelah penyesuaian untuk potensi utama D penilaian. Pengganggu oleh aktivitas fisik di luar ruangan tidak mungkin karena olahraga teratur belum konsisten terkait dengan waktu pematangan seksual (22), dan tambahan penyesuaian untuk indikator aktivitas fisik tidak mengubah perkiraan. Pembaur oleh nutrisi lain yang hadir di sumber makanan vitamin D, seperti susu yang diperkaya, juga tampaknya tidak mungkin. Asupan yang tinggi susu (23) dan kalsium (23, 24) masing-masing telah menjadi terkait dengan menarche sebelumnya, maka, pengambilan tersebut tidak dapat menjelaskan sebuah asosiasi status vitamin D rendah dengan menarche dini. Kesimpulan dari data yang ekologis secara tidak langsung menunjukkan bahwa link antara status vitamin D dan usia saat menarche adalah mungkin. Pada satu sisi, lintang merupakan faktor penentu penting dari vitamin D status. Vitamin D sintesis tidak terdeteksi selama musim dingin bulan di lintang utara, termasuk di Edmonton (Kanada, 52? N) dan Boston (Amerika Serikat, 42? N), sedangkan sintesis terjadi sepanjang tahun di lintang yang lebih rendah termasuk dari Los Angeles (Amerika Serikat, 34? N) dan San Juan (Puerto Rico, 18? N) (14) sebaliknya, ada korelasi terbalik antara lintang dan usia saat menarche. Dengan menggunakan negara-agregatdata dari Grivas et al (13), estimasi hubungan antara umur saat menarke dan lintang antara 0? dan 50? N adalah 20.54 (P = 0,003), yang menunjukkan menarche yang terjadi sebelumnya di bagian utara lintang, di mana ada kurang produksi vitamin D, selain dekat Equator. Namun, bukti langsung dari investigasi epidemiologi telah kurang. Dalam sebuah studi intervensi dalam bahasa Cina gadis 10 y usia, suplementasi susu yang diperkaya dengan vitamin D dan kalsium dibandingkan dengan kalsium hanya untuk 2 y melakukan tidak memiliki efek pada usia menarche lebih diperpanjang 5-y masa tindak lanjut (25). Namun, suplemen vitamin D dosis dalam sidang ini hanya 3,3 lg / d, dan asupan tambahan dari diet tampak sangat rendah. Sebagai perbandingan, perbedaan asupan pada rata-rata plasma konsentrasi vitamin D vitamin D-cukup (90,0 nmol / L) dan vitamin D-kekurangan (45,1 nmol / L) gadis dalam studi kami adalah 18,5 lg vitamin D / d, dengan asumsi bahwa setiap 2,43 lg vitamin D meningkat konsentrasi darah dengan 1 nmol / L (26). Meskipun dalam studi Cina, plasma vitamin D konsentrasi meningkat 20,6-47,6 nmol / L dalam vitamin Kelompok D-diperkaya, mereka masih dalam jangkauan saat ini diterima sebagai kekurangan (, 50 nmol / L). Hasil ini menunjukkan bahwa efek potensial vitamin D pada menarche dapat diamati pada dosis yang lebih tinggi daripada yang diuji dalam uji Cina. Sebuah masa depan klinis percobaan untuk menguji pengaruh suplementasi vitamin D pada usia menarche mungkin harus mencakup dosis .20 lg / d. Karena analisis pada anak perempuan berusia? 9 y menghasilkan hasil yang sama dengan yang ada di seluruh penduduk, suplemen mungkin tidak perlu mulai usia sebelumnya untuk memiliki efek pada usia menarche. Namun, studi efek potensial lainnya suplementasi vitamin D pada kesehatan anak mungkin memerlukan awal awal intervensi. Penjelasan mekanistik efek kekurangan vitamin D pada menarche dini adalah spekulatif. Kami telah dilaporkan sebelumnya bahwa anak perempuan usia sekolah D-kekurangan vitamin memiliki lebih cepat pengembangan adipositas daripada mereka yang vitamin D-cukup (15), dan semakin banyak bukti dari membujur studi epidemiologi menunjukkan bahwa obesitas dapat menyebabkan untuk mempercepat kematangan seksual (16, 27), dengan demikian, status vitamin D secara tidak langsung dapat mempengaruhi waktu menarche melalui efeknya pada obesitas. Jalur biokimia mungkin melibatkan adiposa yang diturunkan hormon. Beberapa penelitian pada tikus (28, 29) dan manusia (30) menunjukkan bahwa peningkatan leptin menyebabkan pubertas dini; Sebaliknya, 25 (OH) D berkorelasi terbalik dengan leptin konsentrasi (31), tapi tidak diketahui apakah ekspresi dari leptin atau hormon lainnya dari jaringan adiposa akan berubah dalam respon terhadap suplemen vitamin D. Mungkin ada yang lain mekanisme biologis yang terlibat dalam asosiasi vitamin D Kekurangan dengan menarche dini yang independen terhadap obesitas. IGF-I adalah salah satu faktor pertumbuhan diyakini memodulasi onset pubertas dengan merangsang hormon gonadotropin-releasing pulsa (32). Zhen et al (33) menunjukkan bahwa IGF-I meningkatkan ekspresi gonadotropin-releasing hormone in vitro. Meskipun administrasi intracerebroventricular antibodi IGF-I mengakibatkan pubertas tertunda pada tikus jantan (34), intraventrikular suntikan IGF-I maju pubertas pada tikus betina (35). Di Sebaliknya, sebuah penelitian terbaru dari 76 anak perempuan prepubertal menunjukkan terbalik korelasi antara IGF-I dan 25 (OH) D (36). Apakah vitamin D langsung mempengaruhi konsentrasi IGF-I tidak diketahui. Namun, reseptor vitamin D telah ditunjukkan dalam bagian yang berbeda dari otak termasuk hipotalamus (37). Oleh karena itu, adalah mungkin bahwa vitamin D memainkan peran lain yang tidak diketahui di neuroendokrin regulasi sumbu gonadotropik. Ada beberapa kekuatan untuk penelitian kami. The membujur desain penelitian menghalangi suatu penyebab reverse bias, dan penggunaan dari biomarker untuk memastikan eksposur dikecualikan kemungkinan dari bias. Kami memiliki kemungkinan untuk menyesuaikan perkiraan untuk potensi efek pengganggu dari kovariat utama termasuk dasar usia dan BMI, yang merupakan proxy untuk adipositas keseluruhan (38). Kami perkiraan untuk usia saat menarche dalam sampel ini adalah 12,4 y dan dekat, meskipun agak lebih rendah, dibandingkan yang sebelumnya dilaporkan untuk sekelompok mahasiswa perguruan tinggi negeri di kota 12,7 y (39). Itu Perbedaan dapat dijelaskan melalui efek kelahiran kohort karena para mahasiswa lahir setidaknya satu dekade sebelum gadis-gadis usia sekolah dalam studi saat ini, dan sekuler negatif tren usia menarche telah dijelaskan di Kolombia (39). Namun, kesamaan dari perkiraan mendukung gagasan bahwa sampel penelitian bisa mewakili populasi. Satu Potensi batasan dari studi ini adalah ketergantungan pada satu penilaian vitamin D pada awal untuk memastikan eksposur; Namun demikian, 25 (OH) D memiliki tinggi dalam orang korelasi lebih waktu, dan dasar pengukuran tunggal bisa memberikan yang memadai representasi dari paparan jangka panjang (40). Sebagai kesimpulan, vitamin D serostatus adalah positif terkait dengan usia menarche pada sekelompok gadis-gadis tampak sehat. Vitamin D Kekurangan itu terkait dengan menarche sebelumnya. Dalam pertimbangan risiko kesehatan yang berhubungan dengan menarche dini, manfaat menunda timbulnya menstruasi melalui relatif murah intervensi seperti suplemen vitamin D mungkin substansial. Oleh karena itu, sangat relevan untuk menguji pengaruh vitamin Suplemen D pada usia menarche pada uji coba secara acak. Tanggung jawab penulis adalah sebagai berikut-EV: merancang penelitian, memperoleh pendanaan, analisis data yang dilakukan, menafsirkan hasil, dan menulis draft pertama naskah, CM dan MM-P: memberikan kontribusi untuk penelitian desain dan pengumpulan data di lapangan, AB: berpartisipasi dalam analisis data yang dan interpretasi, dan semua penulis: berkontribusi penulisan naskah. Tak satu pun dari para penulis punya konflik kepentingan dalam kaitannya dengan ini naskah.

REFERENSI1. van Lenthe FJ, Kemper CG, van Mechelen W. pematangan cepat dalam Hasil remaja obesitas yang lebih besar di masa dewasa: Amsterdam Pertumbuhan dan Health Study. Am J Clin Nutr 1996; 64:18-24.2. Ia C, Zhang C, Hunter DJ, Hankinson SE, Buck Louis GM, Hediger ML, Hu FB. Usia menarche dan risiko diabetes tipe 2: hasil dari 2 penelitian kohort prospektif yang besar. Am J Epidemiol 2010; 171:334-44.3. Lakshman R, Forouhi NG, Sharp SJ, Luben R, Bingham SA, Khaw KT, Wareham NJ, Ong KK. Usia dini di menarche terkait dengan penyakit kardiovaskular dan kematian. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4953-60.4. Hsieh CC, Trichopoulos D, Katsouyanni K, Yuasa S. Usia pada menarche, usia saat menopause, tinggi dan obesitas sebagai faktor risiko untuk kanker payudara: asosiasi dan interaksi dalam studi kasus-kontrol internasional. Int J Kanker 1990; 46:796-800.5. Dossus L, Allen N, Kaaks R, Bakken K, E Lund, Tjonneland A, Olsen A, Overvad K, Clavel-Chapelon F, Fournier A, et al. Risiko reproduksi faktor dan kanker endometrium: Investigasi Calon Eropa into Cancer and Nutrition. Int J Kanker 2010; 127:442-51.6. Golub MS, Collman GW, Foster PM, Kimmel CA, Rajpert-De Meyts E, Reiter EO, Sharpe RM, Skakkebaek NE, Toppari J. kesehatan umum implikasi diubah waktu pubertas. Pediatrics 2008; 121 (suppl 3): S218-30.7. Deardorff J, Gonzales NA, Christopher FS, Roosa MW, Millsap RE. Pubertas dan remaja awal kehamilan: pengaruh penggunaan alkohol. Pediatrics 2005; 116:1451-6.8. Towne B, Czerwinski SA, Demerath EW, Blangero J, Roche AF, Siervogel RM. Heritabilitas usia menarche pada anak perempuan dari Fels Studi Longitudinal. Am J Phys Antropologi 2005; 128:2109. 9. Elks CE, Perry JR, Sulem P, Chasman DI, Franceschini N, Ia C, Lunetta KL, Visser JA, Byrne EM, Cousminer DL, et al. Tiga puluh baru lokus untuk usia saat menarche diidentifikasi oleh meta-analisis genome studi hubungan. Nat Genet 2010; 42:1077-85.10. Toppari J, Juul A. Tren waktu pubertas pada manusia dan lingkungan pengubah. Mol your Endocrinol 2010; 324:39-44.11. Buck Louis GM, Gray LE Jr, Marcus M, Ojeda SR, Pescovitz OH, Witchel SF, Sippell W, Abbott DH, Soto A, Tyl RW, et al. Lingkungan faktor dan pubertas waktu: ahli panel kebutuhan penelitian. Pediatri 2008; 121 (suppl 3): S192-207.12. Induk AS, Teilmann G, A Juul, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. Waktu pubertas normal dan batas usia prekositas seksual: variasi di seluruh dunia, tren sekuler, dan perubahan setelah migrasi.Endocr Rev 2003; 24:668-93.13. Grivas TB, Vasiliadis E, Mouzakis V, Mihas C, Koufopoulos G. Asosiasi antara remaja prevalensi skoliosis idiopatik dan usia menarche pada lintang geografis yang berbeda. Scoliosis 2006; 01:09.14. Webb AR, Kline L, Holick MF. Pengaruh musim dan lintang pada sintesis kulit vitamin D3: paparan sinar matahari musim dingin di Boston dan Edmonton tidak akan mempromosikan sintesis vitamin D3 pada manusia kulit. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:373-8.15. Gilbert-Diamond D, Baylin A, Mora-Plazas M, Marin C, Arsenault JE, Hughes MD, Willett WC, Villamor E. Kekurangan vitamin D dan antropometri indikator adipositas pada anak usia sekolah: prospektifstudi. Am J Clin Nutr 2010; 92:1446-51.16. Lee JM, Appugliese D, Kaciroti N, Corwyn RF, Bradley RH, Lumeng JC. Status berat badan pada anak perempuan muda dan masa pubertas. Pediatri 2007; 119: e624-30.17. Arsenault JE, Mora-Plazas M, Y Forero, Lopez-Arana S, Marin C, Baylin A, Villamor E. Penyediaan camilan sekolah terkait dengan vitamin B-12 status, pertumbuhan linear, dan morbiditas pada anak-anak dari Bogota, Kolombia. J Nutr 2009; 139:1744-50.18. Holick MF. Kekurangan vitamin D. N Engl J Med 2007; 357:266-81.19. de Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, C Nishida, Siekmann J. Pengembangan acuan pertumbuhan WHO untuk anak-anak usia sekolah dan remaja. Banteng Kesehatan Dunia Organ 2007; 85:660-7.20. Martini LA, Wood RJ. Status vitamin D dan sindrom metabolik. Nutr Rev 2006; 64:479-86.21. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Membangun standarDefinisi untuk kelebihan berat badan dan obesitas di seluruh dunia anak: Internasional survei. BMJ 2000; 320:1240-3.22. Bonen A. olahraga rekreasi tidak mengganggu siklus menstruasi: sebuah studi prospektif. Int J Sports Med 1992; 13:110-20.23. Wiley AS. Asupan susu dan total konsumsi susu: asosiasi dengan menarche dini pada NHANES 1999-2004. PLoS ONE 2011; 6: e14685.24. Chevalley T, Rizzoli R, Hans D, S Ferrari, Bonjour JP. Interaksi antara asupan kalsium dan usia menarcheal pada berat massa tulang: sebuah delapan tahun studi tindak lanjut dari prepubertas ke postmenarche. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:44-51