KATABOLISME ACETYL-CoA 1. Siklus dimulai dengan reaksi antara sebagian acetyl dari acetyl-CoA & 4-carbon dicarboxylic acid oxaloacetate, membentuk 6-carbon tricarboxylic acid & citrate. Dalam reaksi berikut 2 molekul CO2 dilepas & oxaloacetate dihasilkan kembali. Hanya sedikit oxaloacetate dibutuhkan untuk oksidasi banyak acetyl-CoA, dapat disebut mempunyai peranan katalitik 2. Reaksi awal antara acetyl-CoA & oxaloacetate untuk membentuk citrate dikatalisa oleh citrate synthase, yang membentuk sebuah ikatan karbon-karbon antara methyl carbon dari acetyl-CoA & carbonyl carbon dari oxaloacetat 3. Citrate diisomerisasi menjadi isocitrate oleh enzim aconitase (aconitate hydratase); reaksi terjadi dalam 2 langkah yaitu dehidrasi menjadi cis-aconitate & rehidrasi mejadi isocitrate. Fluoroacetate bersifat toksik karena berkondensasi dengan oxaloacetate untuk membuat fluorocitrate dengan menghambat aconitase, menyebabkan akumulasi citrate4. Isocitrate mengalami dehidrogenase yang dikatalisa oleh isocitrate dehydrogenase untuk awalnya membentuk oxalosuccinate, yang tetap terikat pada enzim & mengalami dekarboksilasi menjadi -ketoglutarat 5. -ketoglutarat mengalami dekarboksilasi oksidatif dikatalisa oleh -ketoglutarat dehydrogenase complex dengan kofaktor thiamin diphosphate, lipoate, NAD+, FAD & CoA menghasilkan pembentukan succinyl-CoA. Arsenite menghambat reaksi ini, menyebabkan akumulasi substrat yaitu -ketoglutarat 6. Succinyl-CoA diubah menjadi succinate oleh enzim succinate thiokinase (succinyl-CoA synthetase).Selanjutnya metabolisme succinate mengarah pada regenerasi oxaloacetate.7. Reaksi dehidrogenasi pertama, membentuk fumarate, dikatalisa oleh succinate dehydrogenase.8. Fumarase (fumarate hydratase) mengkatalisa penambahan air pada ikatan ganda fumarate, menghasilkan malate 9. Malate diubah menjadi oxaloacetate oleh malate dehydrogenase Meski keseimbangan reaksi ini tergantung pada malate, alirannya tergantung pada oxaloacetate karena perpindahan kontinyu dari oxaloacetate (untuk membentuk citrate sebagai substrat untuk gluconeogenesis atau untuk mengalami transaminasi menjadi aspartate) & juga reoksidasi kontinyu dari NADH

PERAN SIKLUS ASAM SITRAT DALAM GLUKONEOGENESIS, TRANSAMINASI & DEAMINASISemua zat antara dalam siklus adalah potensial glukogenik, karena dapat meningkatkan oxaloacetate & produksi glukosa (di liver & ginjal organ tempat terjadinya gluconeogenesis) Laktat, substrat penting untuk gluconeogenesis, teroksidasi menjadi piruvat masuk siklus asam sitrat Pyruvate mangalami karboksilasi menjadi oxaloacetate dikatalisa pyruvate carboxylase penting untuk mempertahankan konsentrasi oxaloacetate yang adekuat untuk kondensasi dengan acetyl-CoA Oxaloacetate mengalami dekarboksilasi keluar dari siklus asam sitrat ke gluconeogenesis dikatalisa phosphoenol pyruvate carboxykinase menjadi phosphoenol pyruvate Jika acetyl-CoA terakumulasi sebagai aktivator allosterik pyruvate carboxylase & inhibitor pyruvate dehydrogenase memastikan suplai oxaloacetate Transaminase (aminotransferase) bereaksi membentuk :- piruvat dari alanin - oxaloacetate dari aspartat - -ketoglutarat dari glutamateReaksi-reaksi ini bersifat reversible siklus asam sitrat juga menjadi sumber kerangka atom karbon untuk mensintesis alanin, aspartat & glutamat Asam amino lain berperan dalam gluconeogenesis karena kerangka karbonnya meningkatkan zat antara dalam siklus asam sitrat :- alanine, cysteine, glycine, hydroxyprolene, serine, threonine & triptophan pyruvate - arginine, histidine, glutamine & proline -ketoglutarat - isoleucine, methionine & valin succinyl-CoA - tyrosine & phenylalanine fumarate PERAN SIKLUS ASAM SITRAT DALAM SINTESIS ASAM LEMAKPyruvate dikatalisa pyruvate dehydrogenase membentuk acetyl-CoA yang merupakan substrat utama untuk sintesis rantai panjang asam lemak Pyruvate dehydrogenase merupakan enzim mitokondria & membran mitokondria impermeable terhadap acetyl-CoA Sintesis asam lemak adalah jalur cytosolic Acetyl-CoA tersedia di cytosol dari citrate yang disintesa dalam mitokondria, ditransport ke sitosol & masuk dalam reaksi yang dikatalisa oleh ATP citrate lyase Citrate hanya tersedia untuk transport keluar mitokondria ketika aconitase disaturasi dengan substratnya & citrate tidak dapat dihubungkan langsung dari citrate sintase ke aconitase Hal ini memastikan citrate digunakan untuk sintesis asam lemak hanya ketika terdapat jumlah yang adekuat untuk tetap melangsungkan aktivitas dalam siklus