KLORAMFENIKOLKLORAMFENIKOL

• Kloramfenikol berasal dari:• Streptomyces venezuelae• Streptomyces phaeochromogenes• Sterptomyces omiyamensis• Sejak tahun 1950 sudah dibuat secara

sintesis dan diperoleh struktur kimianya yaitu:

• 1-(p-nitrofenil)-2-diklorasetamido-1,3-propandiol

• Pada tiamfenikol gugus NO2 diganti –SO2-CH3

Sifat Fisika dan kimiaSifat Fisika dan kimia• Bentuk yang aktifnya adalah bentuk levo nya.• Zat ini larut sedikit dalam air (1:400) dan relatif

stabil.• Obat ini diinaktifasi dengan mereduksi gugus nitro

dan menghidrolisis ikatan amida, serta terjadi asetilasi.

• Turunan kloramfenikol khasiatnya tidak ada yang melebihi kloramfenikol.

• Karena sangat pahit, pada anak-anak digunakan bentuk ester palmitat. Senyawa ini akan aktif setelah mengalami hidrolisis dalam tubuh.

• Untuk dewasa dapat dibuat dalam bentuk kapsul.• Untuk pemakaian parenteral digunakan garam

ester natrium monosuksinat.

Spektrum dan daya Spektrum dan daya kerjanyakerjanya

• Kloramfenikol mempunyai spektrum antimikroba yang luas.

• Daya kerjanya bakteriostatik terhadap bakteri intraseluler maupun ekstraselulair.

• Untuk beberapa spesies H. influenzae berdaya kerja bakterisida.

Bakteri gram- yang diinhibisi oleh 6,3 µg/ml kloramfenikol

adalah:• H. influenza• N. menginitidis• N. gonorrhoeae• Salmonella thypii• Brucella• Boedetella pertusis.Bakteri kokus gram + yang bisa dihambat oleh 6,3

µg/mladalah:• Streptococcus pyogenes• Streptococcus agalactiae• Sterptococcus pneumoniae• Staphylococcus aureus membutuhkan kadar 4• kalinya.

Bakteri yang dapat diinhibisi oleh 12,5 µg/ml :• Escherisia coli• Klebsiella pneumoniae• Enterobacter• Proteus mirabilis• Serrata marcescens• Pseudomonas pseudomallei- Kloramfenikol juga efektif terhadap chlamidia dan mykoplasma. - Terutama berkhasiat untuk infeksi yang disebabkan oleh Salmonella thypi dan Salmonella parathypi.- Kloramfenikol tidak aktif terhadap virus, jamur

dan protozoa.

Mekanisme kerjaMekanisme kerja• Kloramfenikol bekerja menghambat sintesis

protein bakteri.• Obat dengan mudah masuk ke dalam sel melalui

proses difusi terfasilitas.• Obat mengikat secara reversibel unit ribosom 50S,

sehingga mencegah ikatan asam amino yang mengandung ujung aminoasil t-RNA dengan salah satu tempat berikatannya di ribosom.

• Pembentukan ikatan peptida dihambat selama obat berikatan dengan ribosom.

• Kloramfenikol juga dapat menghambat sintesis protein mitokondria sel mamalia disebabkan ribosom mitokondria mirip dengan ribosom bakteri.

ResistensiResistensi• Secara invivo resistensi bakteri gram –

terhadap kloramfenikol disebabkan adanya plasmid khusus yang didapat pada konyugasi .

• Ada asetil transferase khusus yang menginaktivasi obat dengan menggunakan asetil koenzim A sebagai donor gugus asetil.

• H.influezae yang resisten terhadap kloramfenikol mengandung faktor resisten yang dapat dipindahkan ke E.coli dan galur H.influenzae lainnya.

• Hilangnya sensitivitas terhadap kloramfenikol disebabkan degradasi enzimatik, juga dapat disebabkan karena menurunnya permeabilitas dinding mikroorganisme atau karena mutasi ribosom.

• Resistensi terhadap kloramfenikol relatif sedikit dan berlangsung lambat dibandingkan terhadap tetrasiklin.

FarmakokinetikFarmakokinetikAbsorpsi.• Setelah pemberian oral kloramfenikol diabsorpsi

dengan cepat. • Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 2 jam.• Kloramfenikol palmitat atau stearat dihidrolisis

menjadi kloramfenikol oleh lipase pancreas dalam duodenum.

• Ketersediaan hayati kloramfenikol lebih besar dari pada bentuk esternya, karena hidrolisis esternya tidak sempurna.

• Untuk pemakaian parenteral digunakan kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis di jaringan menjadi kloramfenikol.

• Pemberian intramuscular sulit diabsorpsi shg tidak dianjurkan.

• Pemberian intravena kadar maksimum kloramfenikol aktif sama seperti pada pemberian oral.

Distribusi.• Distribusinya luas termasuk ke

jaringan otak, cairan serebrospinal dan mata.

• Kloramfenikol ditemukan dalam empedu, ASI dan melewati sawar plasenta

Ekskresi.• Kloramfenikol dan metabolitnya diekskresi

melalui urin dengan cara filtrasi glomerulus dan sekresi.

• Dalam waktu 24 jam 75-90% dosis oral diekskresi dalam bentuk metabolit dan 5-10% dalam bentuk asal.

• Waktu paruh pada orang dewasa kira-kira 4 jam.

• Pada pasien yang mengalami gangguan hati waktu paruh lebih panjang menjadi 5-6 jam karena metabolismenya terlambat.

• Pada pasien gagal ginjal waktu paruh koramfenikol tidak berubah tetapi metabolitnya mengalami akumulasi.

Efek samping dan ToksisitasnyaEfek samping dan ToksisitasnyaReaksi hipersensitivitas.• Walaupun relatif jarang dapat timbul pemerahan

kulit, angioudema, urtikaria, anafilaksis dan demam.Reaksi hematologik.• Reaksi toksik utama adala depresi sumsum tulang,

shg terjadi kelainan darah, anemia.• Kelainan ini tergantung pada dosis, bila obat

dihentikan maka kelainan akan sembuh.• Pengaruh genetik tidak tergantung dosis, bisa terjadi

anemia aplastis yang irreversibel sehingga dapat menimbulkan kematian, walaupun sembuh dapat terjadi leukemia akut.

• Kloramfenikol sebaiknya tidak diberikan jika penyakit dapat disembuhkan dengan obat lain atau jika penyakit belum jelas.

Gray sindroma.• Pada neonatus terutama bayi prematur yang

mendapat dosis tinggoi (200mg/kg BB) dapat terkena gray sindroma pada hari ke 4 terapi.

• Gejala gray sindroma adalah:• - mula-mula bayi muntah, • - tidak mau menyusu• - pernafasan cepat dan tidak teratur• - perut kembung• - sianosis• - feses berwarna hijau dan diare• - selanjutnya bayi lemas dan berwarna abu-

abu.• - hipotermia, 40% kasus terjadi kematian.

Efek toksik ini terjadi karena:• 1. Sistem metabolisme aitu konyugasi melalui enzim glukuronil transferase belum sempurna.• 2. Kloramfenikol yang tidak terkonyugasi belum dapat diekskresi dengan baik oleh ginjal.• Bayi kurang dari 1 bulan dosisnya tidak boleh dari

25 mg/kg BB sehari. Bayi lebih dari 1 bulan 50 mg/kg BB sehari.

Reaksi neurologik: -depresi, bingung, delirium dan sakit kepala.Efek biologik lain: dapat mengubah mikroflora normal.

IndikasiIndikasiDemam tifoid.• Kloramfenikol masih merupakan obat terpilih untuk

demam tifoid dan infeksi salmonella lain.• Ampisilin dan amoksisilin juga efektif untuk demam

tifoid.• Galur yang sudah resisten digunakan kombinasi trimetiprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol).• Dosis kloramfenikol 4 kali 500 mg selama 2-3

minggu.Meningitis karena bakteri.• Kloramfenikol efektif untuk meningitis karena

H.influenza maupun karena N. meningitidis dan Streptomyses pneumoniae.

• Dosis kloramfenikol untuk anak-anak 50-75 mg/kg BB dibagi 4 dosis i.v tiap 6 jam selama 2 minggu.

Infeksi saluran urin:• Kloramfenikol hanya digunakan pada

pielonefritis akut dimana tidak ada obat lain yang lebih efektif dan aman.

Penyakit Riketsia.• Pilihan pertama pengobatan riketsia tetrasiklin.• Kloramfenikol diberikan pada pasien yang

sensitif thdap tetrasiklin, fungsi ginjal berkurang, wanita hamil, dan pasien berpenyakit berat shg harus diberikan secara parenteral.

• Dosis dewasa 500 mg tiap 4 jam oral.• Dosis anak-anak 75 mg/kg dibagi 4 dosis

Infeksi anaerob.• Pilihan pertama infeksi anaerob : klindamisin• Kloramfenikol cukup efektif utk infeksi anaerob.• Abses otak; kombinasi kloramfenikol & penisilin.• Abses pelvis; oleh B. fragillis digunakan

kloramfenikol, penisilin dan aminoglikosida.• Kloramfenikol bisa diganti dengan klindamisin

dan metronidazol.Bruselosis:• Pilihan pertama tetrasiklin. • Bila kontraindikasi dapat kloramfenikol dg dosis • 750 mg-1g oral tiap 6 jam.

Kontraindikasi:• Alergi, penyakit hati berat, penyakit darah,

insufisiensi ginjal, kombinasi dg obat hematotoksik, minggu terakhir kehamilan, menyusui, bayi prematur, neonatus.

Rute pemberian dan dosis:• - Dosis maksimum dewasa tidak lebih dari

30 g. - Waktu pemberian tidak lebih dari 14 hari.

• - Pemakaian parenteral hanya untuk infeksi yang sangat berat dengan dosis yang sama dengan dosis oral.

InteraksiInteraksi

• Kloramfenikol menghambat biotransformasi senyawa lain oleh enzim mikrosoma hati.

• Interaksi kloramfenikol

dengan obat lain:

Obat lain AkibatSefalosporin Kerja sefalosporin

turunSiklofosfamid Kerja sitostatika naik

efek samping naik

Dikumarol AntikoagulanNaik

As. Nalidiksat Kerja as.nalidiksat turun

Penisilin Kerja penisilin turun

Fenitoin Kerja anti konvulsi dan efek samping naik

Tolbutamid Kerja antidiabetes naik

TiamfenikolTiamfenikol• Kurang aktif thdp bakteri gram + maupun

gram – daripada kloramfenikol.• Efeknya sama dengan kloramfenikol thdp:• - Streptococcus piogenes• - Streptococcus pneumoniae• - Haemiphyllus• - Meningococcus• Indikasi tiamfenikol sama dengan

kloramfenikol.• Absorpsi dan distribusi sama dg

kloramfenikol.• Ekskresi melalui urin dalam keadaan utuh,

untuk penderita ginjal dosis harus dikurangi.

Efek samping:• Depresi sumsum tulang yang reversibel,

tergantung dosis.• Jarang timbul aplasia sumsum tulang.Dosis: • Dewasa 1 gram sehari untuk 4 dosis.• Anak-anak 25 mg/kg BB sehari dibagi 4

dosis.• Untuk infeksi berat dosis dapat 2 kali lipat.• Tiamfenikol glisinat untuk dewasa dan

anak-anak 25 mg/kg BB sehari i.m atau i.v dibagi 3-4 dosis.