Abstrak

Latar belakang. Stroke berulang pasca serangan pertama banyak terjadi,

terutama setelah stroke iskemik. Studi ini membandingkan efektivitas dan

keamanan dari dua regimen antiplatelet aspirin plus extended release

dipyridamole (ASA–ERDP) dengan clopidogrel.

Metode. Metode yang digunakan dalam penelitian ini, 2 faktorial/variable ganda,

kami menggunakan pasien secara acak untuk menerima 25 mg of aspirin plus 200

mg of extended-release dipyridamole dua kali sehari atau 75 mg clopidogrel

perhari. Hasil utama yang dievaluasi dalam penelitian ini adalah kekambuhan

stroke. Hasil sekunder merupakan gabungan dari stroke, infark miokard, atau

kematian yang disebabkan gangguan vaskular. Sequential statistik pengujian

noninferiority (margin 1,075), diikuti dengan pengujian keunggulan, sesuai

dengan urutan.

Hasil. Sebanyak 20.332 pasien yang diamati selama rata-rata 2,5 tahun. Stroke

berulang terjadi pada 916 pasien (9,0%) yang menerima ASA-ERDP dan yang

mendapatkan clopidogrel sebanyak 898 pasien (8,8%) (hazard ratio, 1.01; 95%

confidence interval [CI], 0.92 to 1.11).

Hasil sekunder pada kedua kelompok ini bernilai sama yakni pada 1333

pasien (13,1%) pada kelompok masing-masing (rasio hazard untuk ASA-ERDP,

0,99, 95% CI, 0,92-1,07). Efek sekunder pasien yang menerima ASA ERDP

terutama munculnya perdarahan luas dan pada pasien yang menerima clopidogrel

(365 [3.6%]) (hazard ratio, 1.15; 95% CI, 1.00 to 1.32), lebih beragam termasuk

perdarahan intrakranial (hazard ratio, 1.42; 95% CI, 1.11 to 1.83).

Risiko stroke berulang atau perdarahan luas pada kedua kelompok adalah

sama (1194 ASA-ERDP penerima [11,7%], vs. 1156 penerima clopidogrel

[11.4%]; hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.95 to 1.11).

Kesimpulan. Penelitian ini memenuhi kriteria standar untuk noninferiority tapi

menunjukkan angka yang sama pada terjadinya stroke berulang baik dengan

pemberian ASA-ERDP maupun pemberian clopidogrel. Tidak ada bukti bahwa

perlakuan yang satu lebih unggul dari yang lain dalam pencegahan stroke

berulang (ClinicalTrials.gov number, NCT00153062.) Copyright © 2008

Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

A. PENDAHULUAN

Stroke berulang sangatlah penting. Karena sering terjadi gangguan

vaskular yang mempengaruhi kemampuan untuk sembuh terutama pada stroke

iskemik.1 Beberapa penelitian yang dilakukan secara acak telah membuktikan

khasiat golongan antiplatelet untuk pencegahan stroke berulang setelah non-

cardioembolik stroke.2-11 Antiplatelet pilihan untuk pencegahan stroke berulang

termasuk aspirin (50 mg sampai 325 mg per hari), kombinasi dari aspirin dosis

rendah dengan extended release dipyridamole. dan clopidogrel saja.12,13

Telah dilakukan penelitian Aspirin mengurangi risiko kekambuhan stroke

sekitar 23% dibandingkan dengan placebo. 7

Clopidogrel telah diteliti dipercaya 8% mengurangi risiko relatif

kekambuhan stroke, dibandingkan dengan aspirin saja, di antara pasien stroke.

Sedangkan penelitian aspirin ditambah extended-release dipyridamole telah

dipercaya dapat mengurangi risiko kekambuhan dari 20 sampai 23%

dibandingkan dengan aspirin saja 4,5,10,11 perbandingan tidak langsung berdasarkan

nilai p penelitian sebelumnya yang dibandingkan dengan placebo aspirin ditambah

extended-release dipyridamole lebih baik dibandingkan clopidogrel dalam

pencegahan stroke berulang 14

Meskipun kombinasi dua antiplatelet agents dengan mekanisme kerja yang

berbeda mungkin lebih efektif dalam mencegah stroke berulang dibandingkan

satu antiplatelet, tetapi dapat mengakibatkan meningkatnya jumlah pendarahan.

Dua penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dan extended-release

dipyridamole lebih baik dibandingkan aspirin saja untuk pencegahan stroke

berulang, (kekambuhan bisa saja terjadi stroke kembali, infark miokard, dan

kematian vaskular) tetapi tetap tidak mengurangi risiko pendarahan luas. 5,10,11

Diantara pasien stroke dengan lebih dari satu faktor risiko, aspirin

kombinasi clopidogrel menghasilkan efikasi yang hampir sama dengan pemberian

clopidogrel saja tetapi secara signifikan justru meningkatkan terjadinya

perdarahan.8 Perdarahan sedang meningkat dengan penggunaan clopidogrel dan

aspirin, dibandingkan dengan aspirin saja walaupun tidak dalam serangan stroke

(baik sebagai preventif sekunder dan primer)15,16

Tidak ada pedoman tetap untuk menggunakan salah satu terapi sebagai

pilihan utama atas terapi yang lain. 12,17 Jadi, dalam penelitian ini, kita bertujuan

untuk membandingkan efektivitas dan keamanan relatif dari aspirin dan extended-

release dipyridamole dengan clopidogrel di antara pasien yang memiliki riwayat

stroke iskemik.18

B. METODE

Metode penelitian ini didasarkan pada The Prevention Regimen for

Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) atau rejimen pencegahan efektif

untuk menghindari stroke serangan kedua penelitian ini menggunakan 2 tahap

dengan 2 kali perbandingan (2-by-2) adalah 2 faktor aktif dengan membandingkan

control blank, zat aktif dan kontrol placebo. Penelitian pendahuluan telah

dilakukan untuk mendapatkan kombinasi dosis tetap aspirin yang terendah (25

mg) dan extended-release dipyridamole (200 mg) yang diberikan dua kali sehari

dibandingkan dengan Clopidogrel (75 mg) yang diberikan sekali sehari, dan

telmisartan(80 mg/hari) sebagai plasebo, pada pasien yang baru sembuh dari

stroke iskemik.

Artikel ini fokus pada perbandingan antiplatelet dalam rancangan factorial

dengan obat segolongannya. Rancangan factorial untuk awal dimaksudkan

membandingkan aspirin kombinasi clopidogrel dengan aspirin kombinasi

extended release dipyridamole. Namun penelitian ini telah dimodifikasi, setelah

2027 pasien yang secara acak, ketika Manajemen Aterotrombosis TIA Recent atau

Ischemic Stroke (MATCH) mengeluhkan dan memperlihatkan peningkatan risiko

perdarahan pada kombinasi clopidogrel dan aspirin. 8

Pasien awalnya menandatangani untuk menerima aspirin ditambah

clopidogrel setelah dirawat hingga 8 bulan sebelum mereka beralih ke clopidogrel

saja kemudian protocol diubah menjadi hanya 18.305 pasien yang dipilih secara

acak untuk menerima aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole atau

clopidogrel saja.

Rincian rancangan percobaan telah diterbitkan sebelumnya. 18 Komite

pengarah merancang dan mengawasi setiap penelitianan. Pengelolaan data

dilakukan oleh sponsor (Boehringer Ingelheim). Sebuah manajemen komite

penelitian, terdiri atas perwakilan dari komite pengarah dan sponsor, selalu

mengevaluasi perkembangan penelitian. Setelah data dari peneliti dan anggota

komite pengarah telah lengkap, kemudian data uji coba dan disiapkan sebagai data

akhir yang telah lengkap dan tidak dimanipulasi mereka menjamin desain dan

akses sebelum penyerahan kepada ahli analisis statistik, dan kelengkapan,

accuracy, dan interpretasi data. Analisis statistik akhir dilakukan terus-menerus

oleh badan statistik independen di Medical University of South Carolina (sebagai

pengolah data dan bahan laporan analisis sementara ini yang kemudian diserahkan

kepada data komite pemantauan keselamatan) dan badan statistik sponsor dari

Boehringer Ingelheim.

Protokol ini telah disetujui oleh peraturan pemerintah yang sesuai dan

komite etika atau kelembagaan yang bertkompeten. Semua pasien yang diujikan

diberikan informed consent tertulis.

Kelayakan

Yang termasuk kriteria serangan stroke iskemik baru adalah (stroke

iskemik yang terjadi dalam waktu <90 hari sebelum pengacakan), yang dilihat

dengan gejala yang berlangsung lebih dari 24 jam atau gejala jangka pendek tetapi

dengan bukti dari infark otak baru pada sebuah CT scan atau magnetic resonance

imaging, keadaan klinis dan neurologis yang stabil sebelum pengacakan, usia 55

tahun atau lebih. Pasien pengecualian jika mereka telah memiliki kontraindikasi

antiplatelet 18

Setelah mendapatkan kira-kira 6000 pasien yang memenuhi kriteria

inklusi sample. Terdapat amandemen protokol yang diperkenalkan pemerintah

untuk meningkatkan rekrutmen dan memperbolehkan pasien yang lebih muda

(usia 50-54 th) atau pasien yang mengalami stroke baru-baru ini kurang (Dalam

waktu 90 sampai 120 hari sebelum randomisasi) jika mereka juga memiliki

setidaknya dua faktor risiko vaskular tambahan. 18

Pengacakan dan Pengobatan

Jika pasien dinyatakan layak secara acak dan menyetujui dan

menandatangani informed consent, melalui pengacakan sistem telepon sentral,

pasien uji diminta untuk rutin datang untuk menerima antiplatelet yang

dibandingkan. Baik aspirin (25 mg) kombinasi extended-release dipyridamole

(200 mg) dua kali sehari ataukah menerima clopidogrel (75mgdaily) atau

telmisartan (80mg sehari) plasebo. Pasien dievaluasi di rumah sakit pada saat

mulai masuk atau pada 1 minggu setelah perbaikan dan kemudian di 1, 3, dan 6

bulan dan setiap 6 bulan setelahnya.

Hasil Yang Dievaluasi

Hasil utama adalah stroke berulang berbagai tipe. Hasil sekunder

merupakan gabungan dari stroke infark miokard, atau kematian dan gangguan

vascular. Hasil tersier tercantum dalam tambahan lampiran (dan tersedia dengan

teks lengkap pada artikel ini di www.nejm.org). Hasil primer, sekunder dan

perdarahan luas yang episodik, yang diawasi dan dinilai oleh komite pusat.

Jika seorang pasien mengalami kekambuhan stroke iskemik harus

memenuhi klasifikasi kriteria Trial of Org 10172 Stroke Akut Treatment

(TOAST) yang digunakan pada penelitian kali ini. 19

Tiga bulan setelah terulangnya stroke, tingkat kecacatan dinilai

berdasarkan skala Rankin (dengan skor berkisar dari 0 hingga 6 dan lebih tinggi

skor menunjukkan kecacatan yang maksimal) dan Barthel indeks (dengan skor

berkisar dari 0 sampai 100 dan lebih tinggi skor menunjukkan kurang atau

minimnya kecacatan).20,21 Perdarahan yang terjadi digolongkan sebagai hasil

didefinisikan sebag perdarahan yang melingkupi (perdarahan luas, perdarahan

yang mengancam jiwa, intracranial, dan perdarahan kecil) tercantum dalam

lampiran tambahan

Pemantauan Data

Sebuah komite pemantauan data yang independen dan aman secara teratur

memantau keamanan dan kualitas data dari setiap penelitian yang dilakukan. Dua

tipe efisiensi formal interimcacy analisis dilakukan dengan penggunaan modified

Haybittle–Peto.22 Batas-batas untuk uji yaitu hipotesis null yang berarti tidak ada

perbedaan antara masing-masing grup perlakuakn, ambang batas P <0.0001

(dimana sepertiga dari peristiwa atau efek yang diharapkan terjadi) dan P<0.001

(ketika dua pertiga dari peristiwa yang diharapkan telah terjadi).

Analisis Statistik

Penelitian ini awalnya dirancang untuk mengetahui kekuatan pencegahan

aspirin dikombinasi extended release dypiridamol dibandingkan dengan

clopidogrel saja dan aspirin saja pada 15.500 pasien. Yang akhirnya diubah

menjadi membandingkan aspirin dikombinasi extended release dypiridamol

dengan clopidogrel untuk 20.000 pasien saja setelah modifikasi enam protokol

karena dari penelitian sebelumnya memiliki kekuatan statistik 82% yang

diperkirakan lebih rendah sebesar 13% dalam mengurangi risiko relatif pada 1715

pasien setelah terjadinya stroke.

Sebuah analisis sekuensial untuk membandingkan antiplatelet telah

berkembang dan direncanakan untuk tes pertama yang noninferiority untuk pasien

yang mendapat aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan

dengan clopidogrel. Jika kondisi dan penelitian ini memiliki hasil yang

memuaskan, maka keunggulan aspirin kombinasi extended release dipyridamole

dibandingkan clopidogrel dapat dinilai dalam tes kedua. Maka didapatkan

hipotesis null konvensional pada test kedua tidak ada perbedaan antara kedua

perlakuan.

Konfirmasi noninferiority dalam penelitian ini meliputi prespecification

dari rasio hazard terhadap aspirin kombinasi extended-release dipyridamole,

dibandingkan dengan clopidogrel, didapatkan nilai yang di bawah pramargin yang

telah terdefinisi. Margin yang telah terdefinisi dalam cara berikut dengan

menggunakan data dari stroke nonfatal hasil dari Clopidogrel vs Aspirin pada

percobaan Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) atau Pasien dengan

risiko terjadinya Iskemik (Caprie) 4 dan dari meta analisis oleh ‘Kolaborasi

antithrombotic Trialists’.7 dan mengikuti metode dari Fisher et al. 23 Diperkirakan

berdasarkan sebuah odds rasio, clopidogrel memiliki efekyang lebih baik dari

plasebo untuk hasil dari stroke nonfatal: 1,377 (tingkat interval kepercayaan 95%

[CI], 1,155-1,645).

Jadi, untuk memastikan bahwa aspirin kombinasi extended-release

dipyridamole berefek setidaknya setengah dari efek clopidogrel (yang memiliki

margin noninferiority sebesar 1,075). Hal ini berpengaruh pada tingkat

kepercayaan, kesamaan ukuran dengan bagian bawah batas dari tingkat interval

kepercayaan. Untuk menolak hipotesis nol inferioritas, batas atas dari kepercayaan

memiliki interval 95%, untuk rasio hazard harus berada di bawah nilai 1.075

( meningkat sebesar 7,5% pada hazard dibanding aspirin kombinasi extended-

release dipyridamole). 1715 mengalami stroke berulang memiliki nilai statistic

sebesar 82% sehingga hipotesis null ditolak. Asumsi risiko relatif 6,5% lebih

rendah pada aspirin kombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan

dengan clopidogrel.

Analisis utama adalah didapatkannya serangan pertama stroke berulang

pada rentang waktu penelitian. Proporsi Cox-hazard model regresi prespecified

untuk analisis hasil ini dan telah ditetapkan sebagai kovariat yang bernilai bias

didasarkan pada usia, status diabetes, penggunaan angiotensin-converting–enzyme

inhibitor, dan skor pada skala Rankin dimodifikasi. Sebelum melakukan

perbandingan antiplatelet, pada data dasar diagregasikan dan disesuaikan dengan

telmisartan dan kelompok plasebo, kami melakukan uji interaksi (dengan nilai

alpha prespecified sebesar 1%). Sedangkan pada penelitian antiplatelet

perbandingan noninferiority menggunakan nilai alpha 2,5%; uji keunggulan

terhadap dua sisi menggunakan nilai alpha sebesar 5%. Semua analisis dilakukan

sesuai dengan prinsip terapi, meliputi waktu keterlibatan dan pengambilan acak

pasien.

Analisis terhadap subkelompok untuk hasil primer dan untuk gangguan

vaskular luas yang dilakukan sebagai prespecified fitur dasar. Ini dilakukan untuk

menghindari bias akibat adanya riwayat penyakit pembuluh darah, penggunaan

alkohol, dan skor risiko stroke yang multiple (dihasilkan dari uji coba keseluruhan

data yakni, usia, jenis kelamin, tingkat aktivitas fisik, nilai sistolik tekanan darah

dan riwayat hipertensi, diabetes, infark miokard, atrial fibrillation, peripheral

arterial disease, dan stroke brillation, sebelum acara kualifikasi).

C. HASIL

Sebanyak 20.333 pasien terdaftar dari 695 pusat kesehatan di 35 negara.

Seorang pasien acak yang tidak memberikan informed consent tertulis dianggap

sebagai kesalahan (sample eror) pasien yang memberikan informed cosent tetapi

tidak pernah menerima obat studi atau tidak ditindak lanjut dan diikuti

perkembanggannya juga tidak termasuk dalam database studi ini (sample eror).

Oleh karena itu, data yang dilaporkan hanya 20.332 pasien: 10.181 penerima

aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole dan 10.151 penerima

clopidogrel.

Penelitian dimulai pada 11 September, 2003, dan pasien diamati hingga

akhir penelitian pada tanggal 8 Februari 2008. Durasi rata-rata pengamatan dari

penelitian adalah 2,5 tahun (paling singkat 1.5 tahun dan terlama 4.4 tahun), 1495

pasien dari keseluruhan sample uji (7,4%) meninggal selama studi dan 125 pasien

(0,6% sample hilang untuk sehingga tidak dapat diamati).

Karakteristik Baseline yang seimbang di seluruh kelompok dua perlakuan ini

(Tabel 1). Usia rata-rata adalah 66,1 tahun, dan 36,0% adalah perempuan. Hampir

seperempat dari pasien memiliki sejarah stroke atau indeks serangan iskemik

transient sebelum stroke (TIA), 74,0% memiliki riwayat hipertensi, 46,7%

dislipidemia, diabetes 28,2%, dan 16,3% memiliki penyakit arteri koroner yang

iskemik. Waktu Median dari kualifikasi stroke untuk randomisasi adalah 15 hari,

dan 39,8% pasien didapatkan secara acak dalam waktu 10 hari setelah penelitian

dinyatakan memulai kualifikasi. Jenis stroke iskemik yang paling sering ditemui

adalah oklusi arteri-kecil (Lacune) yakni sekitar 52,0% pasien, sedangkan 28,6%

memiliki aterosklerosis pada arteri besar.

Penghentian dini obat pada rentang waktu penelitian secara signifikan

lebih sering di antara pasien yang menerima aspirin kombinasi extended-release

dipyridamole (2.961 pasien [29,1%]) dibandingkan mereka yang menerima

clopidogrel (2.290 [22.6%], P <0,001). Kepatuhan menggunakan obat, yang

didefinisikan sebagai frekuensi pengambilan obat pada pada rentang waktu

penelitian lebih besar atau lebih dari 75% pada kelompok clopidogrel (76,8%)

dibandingkan kelompok yang menerima aspirin kombinasi extended-release

dipyridamole (69.6%).

Tabel 1. Baseline Karakteristik Dua kelompok Pengobatan .*

* nilai Plus–minus yang berarti ± SD. nilai P untuk semua perbandingan antara

kedua kelompok itu lebih besar dari 0,05 kecuali untuk lingkar pinggang, di mana

P = 0,02. CHF menunjukkan gagal jantung kongestif, ERDP (extended-release

dipyridamole)

MI (myocardial infarction), PAOD (peripheral arterial obstructive disease), TIA

(transient ischemic attack), and TOAST (Trial infark miokardTrial

of Org 10172 in Acute Stroke Treatment). dari Org 10172 pada Pengobatan

Stroke Akut.

† kelompok etnis sendiri yang dilaporkan. The Native istilah Latin mengacu pada

latar belakang etnis Amerika Latin.

‡ The body-mass index (BMI) adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat

dari tinggi dalam meter.

§ Obesitas didefinisikan sebagai BMI 27 atau lebih untuk pasien Asia dan 30 atau

lebih untuk yang lain.

¶ Skor pada skala Rankin berkisar antara 0 sampai 5, dengan skor yang lebih

tinggi menunjukkan cacat yang lebih besar. ‖ Skor yang lebih tinggi pada National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)

menunjukkan tingkat keparahan stroke lebih buruk.

Hasil Primer (Efek Primer Sampel)

Kekambuhan yang pertama kali dilaporkan dan diikonfirmasi stroke

terjadi pada 1814 pasien yang mendapatkan telmisartan. Tidak ada interaksi antara

treatment manfaat pengobatan antiplatelet dan telmisartan (P = 0,35). Hasil pada

evaluasi pertama kekambuhan stroke terjadi di 916 pasien (9,0%) yang

mendapatkan aspirin plus extended-release dipyridamole dan 898 penerima

(8,8%) dari clopidogrel (rasio hazard, 1,01, 95% CI, 0,92-1,11) (Tabel 2 dan

Gambar 1A.). Meskipun hazard ratio sangat dekat dengan 1,00 (mewakili

kesetaraan), atas atas kepercayaan interval cenderung di luar margin

noninferiority prespecified yakni 1,075.

Stroke iskemik menyumbang kekambuhan tersering sekitar 87,4% (1585

dari 1814) dari stroke berulang (Gbr. 2). Meskipun kelompok yang menerima

aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole lebih sedikit menyebabkan

stroke iskemik berulang dibanding kelompok yang menerima clopidogrel (lebih

banyak 25 sample uji), penerima aspirin kombinasi extended-release dipyridamole

memiliki 5 sample uji lebih banyak stroke berulang tipe lain atau stroke dengan

penyebab yang tidak diketahui dan memiliki 38 sample uji lebih banyak

mengalami stroke hemorrhagik. Meskipun kelompok ini lebih sering

menimbulkan stroke hemorrhagik jumlah pasien dengan kecacatan fatal akibat

stroke (didefinisikan dengan skor ≥ 3 pada skala Rankin modifikasi pada 3 bulan

setelah stroke berulang) adalah bernilai sama pada kedua kelompok. Yakni 413

(4.1%) pada kelompok aspirin–extended-release dypiridamole dan kelompok

clopidogrel 392 (3,9%) (rasio hazard, 1,05, 95% CI, 0,96 untuk 1.16).

Dalam analisis berdasarkan penerima pengobatan ini mendapat, hasil

untuk hasil primer adalah hampir sama pada kedua kelompok, dengan kejadian

stroke berulangterjadi pada 777 pasien (7,6%) penerima aspirin kombinasi

extended-release dipyridamole in dan pada 777 pasien penerima clopidogrel

(7,7%) (Hazard rasio, 1,07, 95% CI, 0,97-1,18).

Hasil Sekunder dan Tersier(Efek Sekunder dan tersier Sampel)

Sejumlah pasien dengan efek sekunder dari stroke, infark miokard, atau

kematian dan penyebab gangguan vaskular memiliki hasil yang identik pada

kedua kelompok yakni 1333 pasien (13,1%) (rasio hazard aspirin kombinasi

extended-release dipyridamole dibanding hazard rasio clopidogrel, 0,99, 95% CI,

0,92-1,07) (Tabel 2 dan Fig. Gambar. 1B). Rata-rata tingkat efikasi dan hasil

tersier yang paling tinggi adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel 2). Rata-

rata tingkat bertambahnya atau memburuknya gagal jantung kongestif secara

signifikan lebih rendah pada kelompok penerima aspirin kombinasi extended-

release dipyridamole (144 pasien [1,4%]) dibandingkan dengan kelompok yang

menerima clopidogrel (182 pasien [1,8%]; rasio hazard, 0,78; 95% CI, 0,62-

0,96). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat terjadinya stroke

berulang atau perdarahan luasantara penerima aspirin kombinasi extended release

dipyridamole (1194 [11.7%]) dan penerima clopidogrel (1156 [11.4%] : rasio

hazard, 1,03, 95% CI, 0,95-1,11).

Analisis post hoc kami membandingkan nilai rata-rata dari hasil atau efek

sekunder perdarahan luas, seperti itu.

Tabel 2. Hazard Rasio untuk hasil Efikasi dan safety Sekunder, dan Tersier

* Kovariat dalam model Cox adalah dasar nilai untuk usia, menggunakan atau

tidak menggunakan dari angiotensin converting enzyme inhibitor, skor yang

dimodifikasi

Rankin scale, dan baseline status diabetes. Perbedaan antara kelompok perlakuan

tidak signifikan menunjukkan adanya CHF (congestive heart failure), ERDP

(extended-release dipyridamole), MI (myocardial infarction), and TTP

(thrombotic thrombocytopenic purpura).

† P = 0,02 untuk rasio hazard untuk CHF.

‡ Data stroke iskemik pertama adalah dari 780 pasien dalam kelompok aspirin -

ERDP dan 805 pasien dalam kelompok clopidogrel, dengan stroke berkontribusi

terhadap hasil primer, ditambah 9 lebih dan 2 lebih banyak pasien, masing-

masing, dengan stroke iskemik.

§ terjadinya perdarahan luas (yang mengancam jiwa atau tidak mengancam

kehidupan) didefinisikan sebagai peristiwa perdarahan yang mengakibatkan

perubahan klinis signifikan

cacat, gejala perdarahan intrakranial, perdarahan intraokular menyebabkan

kehilangan penglihatan, kebutuhan transfusi 2 unit atau lebih PRC

atau whole blood, atau untuk kebutuhan rawat inap. Terjadinya perdarahan yang

mengancam didefinisikan sebagai pasien fatal atau yang menggunakan obat

inotropik intravena untuk menjaga tekanan darah, intervensi bedah, atau

transfusion dari 4 unit atau lebih PRC atau WB Perdarahan yang tidak

mengancam jiwa didefinisikan sebagai yang diklasifikasikan sebagai peristiwa

berdarah besar tapi tidak mengancam jiwa.

¶ Semua perdarahan yang menyebabkan gangguan terapi digolongkan sebagai

demikian oleh penyidik. Pendarahan peristiwa yang berkaitan dengan prosedur

bedah digolongkan sebagai peristiwa pendarahan karena trauma disengaja tidak

diklasifikasikan sebagai perdarahan ‖ P = 0,006 untuk rasio hazard untuk perdarahan intrakranial.

Analisis Subgrup

Relatif tidak terdapat perbedaan outcome primer terjadinya stroke

berulang antara kelompok penerima aspirin kombinasi extended release

dipyridamole dan kelompok clopidogrel konsisten di multiple prespecified dan

eksplorasi subkelompok berdasarkan karakteristik awal (Gbr. 3).

Safety Outcomes

Terjadinya hemorrhagic luas lebih sering pada penerima aspirin

dikombinasi extended-release dipyridamole (419 patients [4.1%]) disbanding

penerima clopidogrel (pasien 365 [3,6%]; Hazard ratio, 1.15; 95% CI, 1.00 -

1.32).). Perdarahan Intracranial (termasuk 128 strokes hemoragik dihitung dalam

hasil primer) yang significantly lebih sering pada pasien yang menerima aspirin

kombinasi extended-release dipyridamole (147pasien [1,4%], vs 103 pasien yang

menerima clopidogrel [1.0%]; rasio hazard, 1,42, 95% CI, 1,11- 1,83). Tidak ada

perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok pada frekuensi kematian,

terjadinya perdarahan (luas maupun kecil), atau thrombotic thrombocytopenic

purpura atau neutropenia (Table 2). (Tabel 2). Efek serius yang dilaporkan atau

adanya kejadian buruk (dalam penelitian setidaknya 0,4% dari seluruh pasien uji)

dilaporkan dalam lampiran tambahan.

Kejadian buruk akibat penghentian dini permanen dari penelitian ini

meningkat pada kelompok yang menerima aspirin dikombinasi extended release

dipyridamole (1650 pasien [16,4%]) dibandingkan dengan kelompok yang

menerima clopidogrel (1.069 pasien [10.6%]).

Kejadian penghentian karena merugikan terjadi pada kelompok aspirin

kombinasi extended release dipyridamole, dengan 49,6% dari semua penghentian

dini yang terjadi dalam bulan pertama 2 dibandingkan dengan 32,5% dari

kelompok clopidogrel

Penghentian tetap penggunaan obat pada penelitian ini karena sakit kepala

lebih sering padapenerima aspirin kombinasi extended release dipyridamole (593

[5.9%]) dibandingkan penerima clopidogrel (87 [0.9%]). Sakit kepala juga terjadi

lebih sering pada kelompok yang diberi aspirin kombinasi extended-release

dipyridamole (30,2% pasien sejak hari 7, dibandingkan 10,2% pada kelompok

yang menerima clopidogrel). Insiden efek samping yang dipilih menyebabkan

penghentian tercantum dalam Tabel 3 (Dari semua pasien uji sedikitnya 0,1%

dari pasien kembali).

D. DISKUSI

PRoFESS sebagai provider penelitian ini mengaku memberikan kembali

bukti penting mengenai perbandingan langsung dari dua antiplatelet agen pasca

stroke noncardioembolic. Semua antiplatelet agen diuji dalam percobaan ini sudah

disetujui untuk mencegah stroke berulang pada sebagian besar negara-negara

peserta. Penelitian itu memenuhi kriteria statistik standar untuk non-inferiority,

tetapi itu menunjukkan tingkat stroke berulang yang sama pada kelompok yang

diberi aspirin kombinasi extended release dipyridamole dan dalam kelompok

penerima clopidogrel. Oleh karena itu, penelitian ini tidak menunjukkan bahwa

baik aspirin kombinasi extended release dipyridamole atau clopidogrel lebih

unggul dari yang lain dalam pencegahan stroke berulang.atau dengan kata lain

memiliki efek yang sama.

Terjadinya stroke hemoragik lebih banyak dengan as-pirin kombinasi

extended-release dipyridamole dibandingkan dengan clopidogrel. Namun, tidak

ada perbedaan signifikan dalam mengurangi risiko stroke fatal atau pencegahan.

meskipun bukti tidak langsung dari percobaan sebelumnya yang dilakukan

secarab acak dengan aspirin sebagai obat pembanding telah menyarankan bahwa

aspirin kombinasi extended release dypiridamole lebih efektif daripada

clopidogrel untuk pencegahan kekambuhan stroke.

Pada perbandingan langsung dalam uji coba secara acak adalah yang

paling dibandingkan adalah efficacy pengobatan. Hasil uji coba menekankan

perlunya perbandingan langsung antara agen antiplatelet aktif dalam konteks

pencegahan stroke berulang. Perbandingan tidak langsung dibatasi oleh perbedaan

rancangan percobaan antiplatelet, populasi dari pasien, obat pilihan yang

dibandingkan dengan aspirin, . dan definisi dari hasil primer. 24 Meskipun

memiliki rata-rata yang sama terjadinya stroke berulang pada dua kelompok

pengobatan kami, kami tidak dapat membuat klaim noninferiority.

Penelitian ini dirancang untuk menunjukkan keunggulan aspirin kombinasi

extended release dipyridamole, asumsi berkurangnya 13% risiko relatif menjadi

82%. Mengingat ketidakpastian tentang perbandingan tidak langsung, kita

menambahkan tes noninferiority dengan konservatif delta nilai sebagai pendahulu

tes superior. Perhitungan menunjukkan bahwa penelitian akan memiliki kekuatan

statistik 82% untuk menunjukkan noninferiority jika pengurangan risiko relatif

untuk aspirin kombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan dengan

clopidogrel hanya 6,5%. Mengingat setara khasiat dari dua perlakuan, penelitian

ini dibawah tingkat akurasi (hanya 30%) memperlihatkan noninferiority.

Selanjutnya, kami memilih sebuah noninferiority margin sangat

konservatif 7.5%. Meskipun beberapa panduan statistik untuk derivasi dari margin

noninferiority telah diterbitkan, 25-27 pilihan margin masih kontroversial. 28,29 Jika

noninferiority dideklarasikan, maka klinisi dapat menyimpulkan bahwa satu terapi

adalah baik atau lebih baik daripada yang lain. Jika noninferiority tidak

ditemukan, dokter tidak dapat percaya diri, dalam menentukan margin

noninferiority, bahwa suatu pengobatan berefek minimal atau sebagus yang lain.

Demikian juga dokter menyimpulkan bahwa perlakuan perbandingan adalah

noninferior atau lebih baik daripada pengobatan lainnya.

Rata-rata dari hasil komposit stroke, infark miokard, atau kematian dari

vaskular menyebabkan kesamaan dalam dua kelompok perlakuan, dengan interval

kepercayaan yang sempit, menunjukkan bahwa ada kemungkinan kecil untuk

sebuah perbedaan klinis penting antara dua rejimen pada penelitian ini. Rata-rata

hasil primer dan sekunder konsisten di beberapa faktor risiko. Penelitian kami

menambah bukti bahwa stroke berulang yang paling sering adalah gangguan

vaskular diantara pasien yang sembuh dari stroke. percobaan Acak meliputi

aspirin dikombinasi clopidogrel dibandingkan clopidogrel saja dan aspirin saja

telah dipercaya memiliki efek yang lebih kuat 10

Kombinasi dari keduanya mengurangi komposit titik akhir dari stroke,

infark miokard, atau penyebab kematian vaskular khususnya di kalangan pasien

dengan sindrom koroner akut. 15 Dan beberapa telah menyatakan khasiat aspirin

dikombinasi extended-release dipyridamole dalam pencegahan infark miokard.

hasil uji coba kami menunjukkan bahwa terapi dengan aspirin dikombinasi

extended-release dipyridamole dan terapi dengan clopidogrel memiliki efek

serupa pada pengurangan komposit vaskular setelah stroke, termasuk infark

miokard.

Percobaan ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

hasil tersier kekambuhan pertama stroke atau terjadinya perdarahan luas, tapi ada

peningkatan risiko perdarahan intrakranial (termasuk perdarahan intracerebral,

128 yang juga dihitung terhadap hasil utama stroke berulang ) di antara pasien

yang diobati dengan aspirin kombinasiextended-release dipyridamole,

dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan clopidogrel. Penelitian ini

menunjukkan clopidogrel ditambah aspirin telah menunjukkan risiko Perdarahan

mengancam hidup yang lebih besar dibandingkan dengan mono. terapi. 8,16

Dalam kedua guidline Pencegahan Stroke Eropa yakni (ESPS2) dan

ESPRIT, tidak ada perbedaan signifikan peningkatan risiko pendarahan luas di

kelompok aspirin kombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan dengan

kelompok aspirin saja 5,10,11

Rata-rata penghentian permanen pengobatan karena sakit kepala jauh lebih

rendah dalam penelitian ini dibandingkan dalam uji coba sebelumnya, mungkin

konseling pasien dan pilihan untuk menyesuaikan dosis selama rentang waktu.

Meskipun temuan ini, ada perbedaan dalam tingkat penghentian, dengan

lebih banyak penerima aspirin kombinasi extended release dipyridamole

dibandingkan penghentian awal penerima clopidogrel.

Penurunan signifikan pada risiko timbulnya atau memburuknya Gagal

jantung kongestif yang ditemukan dengan aspirin kombinasi extended release

dipyridamole dibandingkan dengan clopidogrel. Penjelasan untuk ini belum

ditemukan dan belum diketahui, tetapi mungkin berhubungan dengan sebuah

peningkatan lipatan di tingkat adenosin dan augmentasi

koroner kolateral. 30

Penelitian ini menunjukkan bahwa, di antara pasien dengan stroke

iskemik noncardioembolic, risiko stroke berulang atau stroke komposit, infark

miokard, atau penyebab kematian dari vaskular adalah sama baik dengan aspirin

kombinasi extended release dipyridamole dan dengan clopidogrel. Meskipun

peningkatan risiko stroke hemoragik dengan aspirin kombinasi extended release

dipyridamole dibandingkan clopidogrel, the perhitungan bersih terhadap

keuntungan berkurangnya risiko stroke berulang atau perdarahan luas adalah sama

dalam dua kelompok.

Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua perlakuan

dalam risiko fatal atau kecacatan stroke. Pasien yang berasal dari 35 negara atau

wilayah dengan representasi internasional, meningkatkan kemampuan temuan

kami. Temuan ini memberikan efek keselamatan tambahan dan data kemanjuran

yang perlu diketahui dokter dalam membuat keputusan pengobatan individu untuk

pencegahan stroke berulang atau akhir gabungan titik stroke, infark miokard, atau

kematian yang disebakan vaskular pada pasien dengan riwayat stroke.

Penelitian ini didukung oleh Boehringer Ingelheim (yang memproduksi

Aggrenox, kombinasi extended-release dipyridamole [200 mg] dan aspirin [25

mg], dan Micardis [telmisartan, 80 mg]). Di beberapa negara, telmisartan

dibandingkan oleh PRoFESS didukung oleh Bayer Schering Pharma dan

GlaxoSmithKline.