Ditemukan kesetaraan placebo dengan amoksisilin untuk pengobatan

bronkitis akut di Nairobi, Kenya: triple blind, randomisasi, uji kesetaraan

Abstrak

Latar Belakang: Pengobatan dengan antibiotik tidak dianjurkan untuk bronkitis

akut pada pasien imuno-kompeten di negara-negara industri. Apakah rekomendasi

ini relevan untuk negara berkembang dan pasien immuno-kompromis belum

diketahui.

Desain; setting dan partisipan: random, triple blind, plasebo untuk mengkontrol

kesetaraan pada amoksisilin yang dibandingkan dengan plasebo pada 660 orang

dewasa yang datang pada dua klinik rawat jalan di Nairobi, Kenya, dengan

bronkitis akut, tanpa bukti adanya penyakit paru-paru kronis.

Pengukuran hasil utama: Hasil akhir penelitian ini adalah kesembuhan klinis,

seperti yang didefinisikan dengan penurunan >75% yang divalidasi Acute

Bronchitis Severity Score selama 14 hari, analisis dilakukan bertujuan untuk

pengobatan dengan kesetaraan didefinisikan sebagai (8% perbedaan antara

kelompok penelitian.

Hasil: tingkat kesembuhan klinis pada kelompok amoksisilin dan plasebo masing-

masing 81,7% dan 84,0%, (perbedaan 2,3%, 95% CI-28,6% sampai 4,0%). Dari

131 subyek yang terinfeksi HIV (19,8%), tingkat kesembuhan bagi mereka secara

acak untuk amoksisilin (77,2%) dan plasebo (83,8%) perbedaan sebesar 6,6%

(95% CI-21.7% sampai 8,6%). Di antara subyek yang tidak terinfeksi HIV,

perbedaan tingkat kesembuhan adalah 1,6% (95% CI-28.5% sampai 5,3%).

Efek samping potensial obat adalah serupa pada kedua kelompok. Tidak

ada subyek yang dirawat di rumah sakit atau meninggal.

Kesimpulan: Pengobatan dengan antibiotik pada bronkitis akut tidak membantu,

bahkan pada populasi dengan prevalensi tinggi pada infeksi HIV.

Bronkitis akut adalah komplikasi pernapasan paling umum pada orang

yang terinfeksi HIV, khususnya di Afrika sub-Sahara. Penelitian di Amerika dan

Eropa Utara, pengobatan antibiotik belum terbukti bermanfaat bagi pasien dengan

1

bronkitis akut dan pengobatan antibiotik tidak dianjurkan untuk kondisi ini pada

pasien imunokompeten di negara maju.

Apakah temuan dan rekomendasi ini berkaitan dengan pasien

imunokompeten dan immuno-kompromis di negara berkembang belum diketahui.

Tidak ada ujicoba placebo terkontrol dengan pengobatan antibiotik untuk

bronkitis akut, dalam setting ini telah dipublikasikan. Namun demikian,

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah menerbitkan pedoman yang

merekomendasikan bahwa pasien yang terinfeksi HIV dengan bronkitis akut

diobati dengan ampisilin, dan pengobatan dengan trimetoprim-sulfametoksazol

diberikan kepada pasien yang gagal merespon. Suatu review database Cochrane

oleh Fahey dkk yang menguji pengontrolan secara acak dengan membandingkan

pada setiap terapi antibiotik dengan plasebo pada bronkitis akut menyimpulkan

bahwa antibiotik dapat memiliki efek yang sedikit menguntungkan. Manfaat

antibiotik dilihat dalam review sistematis setidaknya akibat aksi anti-inflamasi

makrolid dan tetrasiklin. Karena besarnya manfaat ini, ditemukan efek samping

serupa dengan yang merugikan.

Dalam studi sebelumnya di Nairobi, Kenya, pendekatan WHO untuk

pengobatan bronkitis akut pada pasien yang terinfeksi HIV secara prospektif

dievaluasi. Dari 401 episode bronkitis akut, 97% tampaknya merespon secara

klinis, pada tahun 1991 WHO merekomendasikan regimen antibiotik. Namun,

kami tidak menguji tingkat responsi terhadap plasebo saja. Dapat dibayangkan,

seperti dalam kasus pasien imunokompeten, bronkitis akut mungkin telah

diselesaikan secara spontan tanpa pengobatan antibiotik pada sebagian besar

subyek yang terinfeksi HIV.

Pengobatan bronkitis akut merupakan indikasi yang paling umum untuk

penggunaan antibiotik di Amerika Serikat dan mungkin di wilayah lainnya. Hal

ini mengakibatkan biaya tinggi, risiko besar efek samping obat dan peningkatan

prevalensi patogen resisten antibiotik. Jika pengobatan antibiotik tidak

memberikan manfaat, maka seharusnya diabaikan untuk meminimalkan kerugian.

Oleh karena itu, kami melakukan ujicoba pada equivalence trial,

randomisasi, kontrol plasebo untuk menentukan apakah amoksisilin dan plasebo

2

menghasilkan tingkat kesembuhan klinis yang setara dalam pengobatan bronkitis

akut pada populasi di negara berkembang dengan prevalensi tinggi sero-positif

HIV.

METODE

Prosedur yang dilakukan ini telah disetujui oleh Kenya Medical Research

Institute Ethical Review Committee, the University of Washington Human

Subjects Review Committee dan University of California, San Francisco

Committee on Human Research, dan sesuai dengan standar etika Deklarasi

Helsinki tahun 1975, sebagaimana telah diubah pada tahun 1983 (yang mencatat

bahwa penelitian dimulai sebelum pelaporan uji klinis dimandatkan). Kami

menyaring semua pasien yang berusia >18 tahun yang datang dengan batuk

produktif (selama 2 minggu di klinik Dewan Kota Rhodes antara bulan Oktober

2001 sampai Februari 2004 dan di Departemen Rawat Jalan di RSUD Mbagathi

Nairobi antara Oktober 2002 sampai Agustus 2003).

Persyaratan ditentukan dengan salah satu dari dua studi perawat konselor

yang berpengalaman dan terlatih untuk mengidentifikasi pasien yang memenuhi

kriteria kelayakan. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki penjelasan lain dari

potensi batuk (riwayat bronkitis kronis, rhinitis alergi, sinusitis, asma atau refluks

lambung), komorbiditas medis yang serius (penyakit jantung atau diabetes), alergi

penisilin, penggunaan antibiotik dalam 2 minggu sebelumnya atau infeksi

konkuren (termasuk TBC) yang memerlukan pengobatan antibiotik. Jika pasien

yang memenuhi syarat tidak mau ikut serta atau jika mereka tinggal diluar kota

Nairobi follow up menjadi tidak praktis.

Pasien yang memenuhi syarat, memberikan informed consent tertulis

untuk tes HIV seropositive menggunakan rapid tes HIV-1/2 (Determine, Abbott

Park, Illinois USA), hasil positif yang dikonfirmasi dengan rapid tes HIV-1/2

yang berbeda (Unigold; Trinity Biotech, Bray, Wicklow, Irlandia). x ray dada

posteroanterior dilakukan pada semua subyek. Mereka dengan x ray tidak normal

menunjukkan pneumonia, tuberkulosis atau diagnosis lain, dikeluarkan dari

bagian dan dikelola secara tepat.

3

Secara acak subyek diberikan satu dari dua studi obat, amoksisilin 500 mg

atau plasebo, tiga kali sehari selama 7 hari. Semua studi obat disediakan oleh

Investigasional layanan Obat di University Washington Medical Center (UWMC),

dalam kapsul opak, identik dalam tampilan, rasa dan bau, dan dikirim ke lokasi

penelitian dalam tiga gelombang. Dosis 21 kapsul yang dikemas dalam botol

plastik yang identik kecuali label yang berbeda hanya dengan identifikasi nomor.

Sebelum meninggalkan klinik penelitian, masing-masing subjek diamati untuk

pengambilan dosis pertama.

Subjek diberi nomor percobaan berurutan sebelum plasebo atau

amoksisilin dialokasikan (acak di 10 blok) oleh Layanan Obat Investigational di

UWMC. Pembagian acak amoksisilin atau plasebo dihasilkan menggunakan Excel

(Microsoft, Redman, Washington, USA) bilangan acak. Selain subyek, semua

anggota Tim peneliti, peneliti, dokter, staf klinis, konselor perawat, asisten

peneliti, pengumpul data, staf data entri dan biostatistician. Selama percobaan

jadwal alokasi disimpan di kantor bagian Farmasi, UWMC. Masking

dipertahankan sampai analisis pengobatan selesai (yaitu, Analisis dilakukan

dengan membandingkan kelompok'' A'' dengan'' kelompok B'').

Saat pendaftaran, petugas terlatih menangani kuesioner informasi

sosiodemografi dan riwayat kesehatan. Para dokter studi (VN) melakukan

pemeriksaan klinis dan mengisi formulir standar yang mencakup penilaian

terhadap Akut Bronchitis Severity Score (ABSS). ABSS mengukur lima spektrum

pasien, melaporkan gejala saluran pernapasan, mulai dari keseriusan penyakit,

demam subyektif (tabel 1). Untuk beberapa gejala, subjek ditanya untuk

mengukur tingkat keparahan pada skala 5 poin, dari tidak ada (0) sampai sangat

serius (4). Validasi ABSS dilakukan selama kunjungan, seperti laporan

sebelumnya.19 Selama kunjungan pendaftaran, dahak dikumpulkan untuk

mikroskopi dan kultur.

Subjek direkrut pada hari Senin, Selasa dan Jumat diharapkan kembali

untuk follow-up lanjut setelah 3 hari, mereka yang terdaftar pada hari Kamis

dievaluasi ulang pada hari Senin (4 hari) dan mereka yang direkrut pada hari Rabu

itu dievaluasi ulang pada hari Jumat (2 hari). Subyek juga diminta kembali untuk

4

evaluasi ulang setelah 7 dan 14 hari. Pada setiap kunjungan dilakukan

administrasi ulang dengan kuesioner standar oleh perawat peneliti untuk menilai

kepatuhan pengobatan, efek samping dan gejala saat ini. Dokter peneliti

mengulang pemeriksaan fisik dan mendiagnosa dari ABSS tersebut. Mereka yang

lebih dari 2 hari terlambat untuk setiap kunjungan follow-up itu ditelusuri baik ke

tempat tinggal atau tempat kerja mereka dan dirujuk ke klinik untuk dievaluasi.

Seorang petugas lapangan yang terlatih melakukan pelacakan, setiap usaha

dilakukan dengan menjaga kerahasiaan subyek. Hasil primer (kesembuhan klinis)

didefinisikan sebagai >75% penurunan pada ABSS selama 14 hari. ABSS pada

setiap kunjungan follow-up lebih besar dari pada pendaftaran menyebabkan

terbukanya pengobatan label dengan eritromisin oral 500 mg setiap 8 jam selama

7 hari.

Tabel 1. Acute Bronchitis Severity Score untuk bronkitis akut berdasarkan dari 0

sampai 4 untuk masing-masing ke lima gejala (skor maksimal 20)

Gejala 0 1 2 3 4

Tingkat

keparahan

Sangat

ringan

Ringan Sedang Berat Sangat

berat

Batuk 1-2 kali /

hari

3-5 kali /

hari

6-10 kali /

hari

11-20 kali / hari 20 kali /

hari

Batuk

Malam

1-2 kali /

malam

3-5 kali /

malam

6-10 kali /

malam

11-20 kali /

malam

20 kali /

malam

Batasan

Aktivitas

Harian

Tidak

ada

Ringan Sedang Berat Sangat

berat

Demam

Subyektif

Tidak

ada

Ringan Sedang Berat dengan

menggigil dan

gemetar

Sangat

berat

5

Analisis statistik

Kami merancang penelitian untuk mengevaluasi hipotesis utama: kesetaraan

tingkat kesembuhan untuk orang dewasa yang dirawat dengan amoksisilin atau

plasebo selama bronkitis akut. Kita mengharapkan bahwa 85% dari pasien dengan

bronkitis akut diobati dengan amoksisilin akan sembuh. Berdasarkan kesetaraan

uji klinis terdahulu dan konsensus di antara peneliti, perbedaan 8% dipilih sebagai

maksimal selisih yang wajar pada tingkat kesembuhan yang bisa dianggap setara.

Sebagai contoh, setiap angka kesembuhan antara 82% dan 98% pada kelompok

plasebo dibandingkan dengan tingkat kesembuhan 90% pada kelompok

amoksisilin akan ditetapkan sebagai setara. Dengan menggunakan definisi ini dan

dua tes sided dengan tipe I kesalahan hingga 5%, kami berencana untuk

mendaftarkan 335 pasien per kelompok pengobatan memiliki ≥ 80% untuk

menyimpulkan kesetaraan dan memungkinkan kehilangan 10% untuk folow up.

Semua data yang dimasukkan dengan menggunakan lembar data precoded

di TELEform (Cardiff Software, Vista, California, USA). Data dianalisis

menggunakan SPSS for Windows 10.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA). Analisis

dilakukan dalam cara pengobatan untuk mengevaluasi end point primer dan

sekunder. End point primer adalah perbedaan dalam tingkat kesembuhan klinis

antara amoksisilin dan plasebo menggunakan analisis survival (Kaplan-Meier).

End point sekunder termasuk proporsi subjek yang mengalami kegagalan

pengobatan, yang didefinisikan sebagai subyek gagal untuk mencapai

penurunan>75% pada ABSS dari awal 2 minggu masa follow up atau

membutuhkan pengobatan open label dengan eritromisin, dan proporsi subyek

melaporkan potensi efek samping obat.

Statistik Breslowtest, sesuai dengan analisis survival Kaplan-Meier dengan

sensor kuat, digunakan untuk membandingkan kelompok pengobatan. Sembilan

puluh lima persen interval kepercayaan (CI) dihitung berdasarkan perbedaan

dalam tingkat kesembuhan kumulatif untuk menentukan apakah definisi ini cocok

dengan kesetaraan yang kami definisikan (±8%).

Kami merencanakan apriori untuk melakukan analisis dari titik akhir

primer dan sekunder dikelompokkan berdasarkan status HIV. Kami mengevaluasi

6

apakah berbeda tingkat keberhasilan pengobatan untuk subyek yang terinfeksi dan

tidak terinfeksi HIV yang menerima amoksisilin dibandingkan dengan plasebo

menggunakan analisis survival.

Gambar 1. Profil Percobaan triple blind, random, placebo terkontrol dari

amoksisilin untuk pengobatan bronkitis akut. Foto toraks, x ray dada .

HASIL

Dari 2677 subjek dengan batuk produktif akut yang ditemukan untuk kelayakan

studi, 1.230 tidak memenuhi syarat karena satu atau lebih kriteria eksklusi dan

787 dikeluarkan karena temuan x ray dada yang tidak normal, sebagaimana

ditafsirkan oleh dokter studi, kami mendaftarkan 660 subyek (gambar 1).

Penggunaan antibiotik dalam 2 minggu terakhir dan tidak mau menjalani

pemeriksaan klinis dan/atau hadir untuk folow up, adalah dua alasan paling umum

untuk dikecualikan dari pendaftaran di skrining, mereka yang bersedia untuk

berpartisipasi dengan yang tidak mau berpartisipasi sehubungan dengan usia rata-

7

rata (31,2 (9,6) vs 31,0 (9,5) tahun, p = 0,69) dan proporsi perempuan (56,5% vs

54,4%, p = 0,43).

Tabel 2 menunjukkan dasar karakteristik sosiodemografi dan karakteristik

klinis dari peserta studi. Pada ABSS terdistribusi normal dan memiliki skor rata-

rata 6,3 (3,6) dari 20 (gambar 2). Tingkat follow up pada 3,7 dan 14 hari dalam

dua kelompok pengobatan tidak berbeda secara statistik, dengan 275 (83%) pada

kelompok plasebo dan 269 (82%) dalam kelompok amoksisilin menyelesaikan 14

hari masa follow up(gambar 1). Sembilan puluh dua persen dari subyek yang

terdaftar pada kedua kelompok melaporkan mengambil >19 dari 21 (90%) dari

obat studi (p = 0,96). Alokasi pengobatan tidak disebutkan selama studi untuk

setiap peserta. Enam ratus dua belas (92,7%) kultur sputum tidak mengalami

pertumbuhan. Streptococcus pneumoniae adalah bakteri yang paling umum

terdeteksi pada sputum (n = 40, 6%) diikuti oleh Haemophilus influenzae (n = 5,

0,8%) dan Staphylococcus aureus (n = 3, 0,5%). Sebelum dilakukan uji coba ini,

prevalensi pneumococci resisten penisilin di daerah penelitian adalah 43,3%.

8

Pembacaan awal sinar x dada dilakukan oleh dokter studi (VN) di lokasi

penelitian klinis. Selanjutnya, sinar x dada ditinjau oleh konsultan ahli radiologi.

Dari awal peserta x ray dada ditafsirkan sebagai normal, 101 (15%) yang

kemudian ditemukan memiliki dada yang tidak normal dalam temuan x ray,

sebagian besar “increased vascular markings” ditafsirkan oleh ahli radiologi

sebagai sugestif dari pneumonitis, dengan tidak ada perbedaan statistik dengan

studi kelompok alokasi (40 (12%) vs 42 (13%)). Menurut protokol penelitian

kami yang didasarkan pada keprihatinan untuk keselamatan, peserta dengan x ray

dada tidak normal yang konsisten dengan pneumonitis secara otomatis beralih

untuk membuka pengobatan label dengan eritromisin pada kunjungan follow up

pertama mereka. Meskipun tujuan utama analisis pengobatan mencakup secara

acak semua subyek salah satu kelompok pengobatan, kami juga melakukan

analisis subkelompok pada 559 (85%) subyek dengan sinar x dada normal dengan

pembacaan ahli radiologi.

9

Secara keseluruhan, subjek secara acak untuk amoksisilin dan plasebo

tidak memiliki perbedaan yang signifikan dalam mencapai proporsi kumulatif

kesembuhan klinis selama 14 hari, 81,7% dan 84,0%, masing-masing (perbedaan

2,3%, 95% CI 28,6% menjadi 4,0%, p = 0.40) (gambar 3). Rata-rata penurunan

skor ABSS adalah 4,6 (3,7) dan 4,8 (3.8) untuk amoksisilin dan plasebo. Proporsi

yang memenuhi kriteria kami untuk kesembuhan klinis (penurunan ABSS dari

nilai dasar >75%) tidak berubah setelah pembatasan analisis survival untuk 559

peserta yang memiliki x ray dada normal dikonfirmasikan (82,2% vs 84,7%

secara keseluruhan, p = 0,29 ).

Gejala efek samping yang berpotensi timbul dilaporkan selama masa

pengobatan follow up diwakili oleh 183 (58,5%) dan 186 (60,4%) dari mereka

yang menerima amoksisilin dan plasebo, masing-masing (p = 0,34). Jumlah

subjek pelaporan anoreksia (129 (42%) vs 111 (36%), p = 0,12), mual (92 (30%)

vs 94 (30%), p = 1,0), muntah (17 (6%) vs 18 (6%), p = 1,0), nyeri perut (74

(24%) vs 80 (26%), p = 0.71) dan diare (26 (8%) vs 34 (11%), p = 0,34) masing-

masing tidak berbeda secara statistik dalam studi amoksisilin dan placebo.

Kami berniat untuk melakukan analisis pengobatan dari semua peserta,

yang sebagian besar tidak menyadari status HIV mereka pada saat kehadiran.

Salah satu tujuan apriori dari penelitian ini adalah untuk melakukan analisis

kesembuhan klinis dikelompokkan berdasarkan status HIV. Tidak ada perbedaan

signifikan yang ditemukan antara amoksisilin dan kelompok plasebo baik yang

terinfeksi HIV (p = 0,94) (gambar 4) atau subyek yang tidak terinfeksi HIV (p =

0,35) (tabel 3).

Definisi kesetaraan kesembuhan klinis antara kelompok studi adalah

perbedaan hasil 8%. Untuk lebih mudah menginterpretasikan dalam konteks

percobaan kesetaraan, kita menghitung perbedaan dalam kesembuhan klinis

dengan CI 95% yang sesuai antara kedua kelompok penelitian. Tabel 3

menunjukkan hasil untuk populasi penelitian secara keseluruhan, untuk subyek

dengan dikonfirmasi x ray dada dan bagi peserta yang terinfeksi dan tidak

terinfeksi HIV. Untuk populasi penelitian secara keseluruhan, perbedaan tingkat

penyembuhan adalah 2,3% (95% CI 28,6% menjadi 4,0%, yang berarti bahwa

10

dalam 95% dari uji coba yang dirancang identik dalam populasi yang sama, efek

amoksisilin akan turun dalam 8,6% lebih buruk dan 4,0% lebih baik dari plasebo).

Gambar 2. Distribusi berdasarkan Acute Clinical Severity Score digunakan untuk

menentukan keparahan bronkitis akut pada 660 kasus terdaftar (rata-rata 11,0

(5,1).

Gambar 3. Proporsi kumulatif kesembuhan klinis, seperti yang didefinisikan oleh

penurunan >75% di awal skor keparahan klinis (dalam hari), oleh kelompok

perlakuan (lihat gambar 1 untuk nomor tersensor pada 3, 7 dan 14 hari karena

putus sekolah). ABSS, Bronchitis akut Severity Score.

11

Gambar 4. Di antara peserta yang terinfeksi HIV, proporsi kumulatif kesembuhan

klinis, seperti yang didefinisikan oleh penurunan> 75% dalam skor keparahan

klinis (dalam hari), oleh kelompok perlakuan (masing-masing, nomor tersensor

pada 3, 7 dan 14 hari adalah 10, 17 dan 33). ABSS, Bronchitis akut Severity

Score.

Dengan demikian kita menaruh kepercayaan 95% bahwa batas

kepercayaan hanya sedikit melebihi yang sebelumnya untuk pengertian kesetaraan

(18%). Perbedaan dan batas kepercayaan adalah sama ketika batasan analisis,

hanya mereka yang memiliki dan menyertakan foto thoraks, x-ray yang normal

dan peserta HIV yang seronegatif. Perbedaan hasil antara kelompok penelitian

pada kelompok terinfeksi HIV adalah kecil (6,6%), tetapi 95% batas kepercayaan

lebih luas (221,7% menjadi 8,6%) karena angka yang lebih kecil dan kekuatan

statistik terbatas. (Perhatikan bahwa titik estimasi yang menguntungkan plasebo

dalam setiap perbandingan). analisis bertingkat dari sub kelompok yang terinfeksi

HIV dengan menggunakan jumlah CD4 sebagai sebuah kovariat ini tidak

mengubah hasil, adalah temuan yang sama ketika membatasi analisis terhadap 559

subjek dengan ditemukan foto thoraks yang normal (data tidak ditampilkan).

PEMBAHASAN

Penelitian kami adalah uji coba plasebo terkontrol dari antibiotik sebagai

pengobatan bronkitis akut yang telah dilaporkan sampai saat ini.1-4 08-11 Hal

12

tersebut adalah studi pasien yang pertama di negara berkembang, dan yang

pertama untuk menyertakan subyek yang terinfeksi HIV. Secara khusus,

penelitian kami juga merupakan studi pengobatan pertama untuk bronkitis akut

dengan sebuah desain kesetaraan yang dimaksudkan untuk membuktikan

kesetaraan efek pengobatan dibandingkan dalam perbedaan efek yang signifikan.

Sebagai percobaan kesetaraan, penelitian ini berbeda dari percobaan terkontrol

acak sebelumnya bronkitis akut, yang diuji untuk keunggulan antibiotik atas

plasebo. Keunggulan percobaan yang gagal memenuhi perbedaan statistik antara

dua intervensi, atau intervensi dan plasebo, tidak boleh disalah artikan sebagai

kesetaraan yang sebenarnya underpower dalam margin klinis yang relevan.

Interpretasi uji kesetaraan memerlukan evaluasi interval kepercayaan untuk

perbedaan hasil pengobatan dan pentingnya perbedaan klinis tersebut, daripada

bermakna secara statistik.

Penetapan apa yang dimaksud dengan perbedaan yang signifikan secara

klinis merupakan bagian penting dari desain percobaan kesetaraan, tapi ini

adalah perbedaan yang selalu sewenang-wenang. Dalam menghitung ukuran

sampel untuk penelitian kami, kami sewenang-wenang mendefinisikan 18%

menjadi perbedaan perlakuan minimum yang akan dianggap signifikan secara

klinis. 95% CI untuk perbedaan dalam efek pengobatan, dalam penelitian kami

berkisar dari angka kesembuhan 8,6% lebih buruk tingkat kesembuhan, 4,0%

lebih baik dengan amoksisilin dibandingkan dengan plasebo. Dalam kisaran ini

adalah kami apriori kriteria untuk kesetaraan di tingkat atas Akibatnya, kita 95%

yakin bahwa hasil dari pasien yang diobati adalah amoksisilin (4,0% lebih baik

daripada pasien yang diberi plasebo).

Beban infeksi saluran pernafasan (RTI) jauh lebih besar di Afrika sub-

Sahara daripada di AS dan Eropa, dan faktor risiko sosial demografis dan perilaku

untuk bronkitis akut yang dapat mempengaruhi etiologi dan perjalanan klinis

berbeda antara daerah maju dan berkembang (misalnya, merokok vs faktor

kemiskinan, masing-masing). Dengan demikian temuan studi di Amerika Utara

dan Eropa mungkin tidak berlaku untuk sub-Sahara Afrika dan negara

berkembang lainnya. Dalam konteks ini, adalah meyakinkan untuk menemukan

13

bahwa kami setuju dengan hasil dari penyelidikan orang-orang sebelumnya,

termasuk makalah baru-baru yang diterbitkan tidak menemukan manfaat

azitromisin dosis rendah vitamin C.

Penelitian kami mengukur keparahan penyakit menggunakan standar,

mudah ditiru ABSS (Bronchitis akut Severity Score) terdiri dari gejala terkait

RTI, serta definisi apriori kesembuhan klinis. Kami memilih untuk

mengembangkan ABSS karena kurangnya dipublikasikan sistem skoring

keparahan penyakit tertentu untuk pasien dengan bronkitis akut. Skor ini baru

dikembangkan terbukti handal, valid dan sangat responsif. Penelitian lainnya

tentang bronkitis akut yang telah menggunakan sistem penilaian gejala penyakit

tertentu telah diterbitkan pada desain dan awal penelitian kami.

Inklusi subyek terinfeksi HIV merupakan kontribusi penting. Bronkitis

akut bisa dibilang mungkin yang paling umum infeksi oportunistik HIV terkait.

Walaupun pengobatan antibiotik dianjurkan oleh WHO untuk mata pelajaran

yang terinfeksi HIV dengan bronkitis akut, apakah hasil pengobatan antibiotik

dalam manfaat apapun tidak diketahui. Untuk mengatasi masalah ini, kami

memilih untuk mendaftarkan semua mata pelajaran dengan bronkitis akut dan

kemudian untuk stratifikasi analisis kami berdasarkan status HIV. Ini

mencerminkan situasi dunia nyata di mana diagnosis dan keputusan pengobatan

seringkali harus dibuat terlebih dahulu akan kesadaran dari individu pasien

dengan status yang terinfeksi HIV.

Kriteria Inklusi dari subyek yang terinfeksi HIV memberikan kontribusi

penting. Bronkitis akut bisa dibilang merupakan tanda umum infeksi oportunistik

pada HIV.23 Meskipun terapi antibiotik direkomendasikan oleh WHO untuk

pasien HIV dengan bronkitis akut, 14 tapi apakah antibiotik memberikan manfaat

pada hasil terapi?hal ini masih tidak diketahui. Untuk mengatasi masalah ini, kami

memilih memasukkan semua pasien bronkitis akut dan kemudian dilakukan

analisis berdasarkan status HIV. Hal ini menunjukkan, di mana diagnosis dan

keputusan terapi harus dilakukan dari kesadaran pasien HIV itu sendiri. Dalam

penelitian kami, infeksi HIV tidak memberikan efek resolusi terhadap bronkitis

akut. Selanjutnya, analisis dipisahkan antara pasien terinfeksi HIV dan yang tidak

14

terinfeksi terhadap respon pemberian amoksisilin dan plasebo. Namun, penelitian

ini tidak dikuatkan ekuivalensi subgrup infeksi HIV; membandingkan amoksisilin

dengan plasebo, 95% CI (-21,7% menjadi 8,6%) sedikit melebihi di luar kriteria

standar kami dalam perbedaan terapi. Randomisasi yang adekuat pada kelompok

kontrol placebo dari terapi antibiotik untuk bronkitis akut pada orang dewasa yang

terinfeksi HIV butuh penyelesaian yang definitif.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Kurangnya keefektifan

terapi antibiotik mungkin dikaitkan dengan penggunaan antibiotik yang salah.

Kami memilih menggunakan amoksisilin daripada antibiotik lain karena lebih

terjangkau, banyak tersedia, lebih banyak digunakan dalam peresepan dan yang

paling penting, direkomendasikan oleh WHO untuk pengelolaan pasien bronkitis

akut yang terinfeksi HIV.14 Penelitian terakhir di negara lain, secara umum terapi

antibiotik azitromisin kurang efektif, karena hanya memberikan sedikit manfaat

untuk terapi bronchitis akut.3 pendapat terhadap terapi antibiotik untuk bronkitis

akut ini lebih diperkuat oleh Fahey dkk yang menyimpulkan bahwa besarnya

manfaat antibiotik serupa dengan efek kerusakan yang merugikan.15

Setelah dilakukan pengacakan oleh ahli radiologi, didapatkan 15% subyek

menunjukkan hasil x ray yang abnormal. Hampir semua kasus, ditemukan ''

prominent vascular markings” yang mungkin disebut pneumonitis, atau mungkin

berhubungan dengan penyakit pernapasan akut. Dalam beberapa kasus, untuk

alasan keamanan, subjek ini telah ditarik dari uji coba terapi random dan diberi

label eritromisin pada follow up selanjutnya (biasanya hari ke 3). Keterlambatan

dalam mendapatkan terapi yang mungkin tidak sengaja,dapat meningkatkan

kegagalan pengobatan pada kedua kelompok. Namun, keterbatasan analisis ini

tidak mempengaruhi hasil penelitian. tingkat kegagalan pada kedua kelompok

penelitian sebanyak 17,6% karena tidak menyelesaikan evaluasi sepenuhnya.

Sayangnya, kita tidak dapat menentukan hasil follow up pada beberapa pasien

apakah membaik, memburuk atau menetap.

Beberapa faktor tambahan pada penelitian ini terdapat keterbatasan

validitas eksternal dan karena itu membutuhkan pembahasan lebih lanjut.

Meskipun sebagian besar pasien yang didiagnosis bronkitis akut tidak dilakukan x

15

ray dada, kami tidak memasukkan mereka dalam temuan radiografi yang

abnormal untuk menghindari penundaan terapi pada pneumonia dan TBC.

Penelitian selanjutnya harus mengukur nilai prediksi dari temuan klinis untuk

mendiagnosa adanya infiltrat paru pada populasi prevalensi HIV yang tinggi,

Metode ini banyak digunakan dalam penelitian di USA.25 26 Untuk alasan khusus,

kita tidak memasukkan pasien yang tidak bersedia diteliti. mereka tidak bersedia

berpartisipasi untuk melaporkan kriteria eksklusi seperti antibiotik yang

digunakan dan durasi batuk> 2 minggu.

Penelitian ini bekerja sama dengan Manajemen Penyakit Terpadu pada

Remaja dan Dewasa (IMAI), yang terdapat 3 dari 5 kriteria WHO.27 Dengan

demikian data ini dapat digunakan untuk membantu revisi modul perawatan Akut

IMAI dalam penanganan pertama oleh petugas kesehatan dalam mengatur sumber

daya yang masih sedikit.27 Hasil penelitian ini tidak hanya diperlukan untuk

pedoman terapi, tetapi juga memberi kesadaran pasien, 12 dalam menggunakan

antibiotik untuk terapi RTI

Ucapan Terima Kasih: Penulis mengucapkan terimakasih kepada Maryanne

Munene, Naomi Mwachari, Pamela Omuom, Rose Wanjala dan Jackson Achando

yang telah membantu dalam pengumpulan data dan tidak kalah penting, Elizabeth

Mwachari yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini, direktur KEMRI

dalam membantu penelitian ini dan semua yang berpartisipasi dalam penelitian

ini.

VND yang melaksanakan penelitian, mengumpulkan data, melakukan analisis dan

membuat data. CM yang mendesain,mengawasi dan membuat data penelitian.

ASM yang mengusulkan desain penelitian, mengawasi, analisis data dan

membantu dalam persiapan data. DRP yang membantu mengawasi,menganalisis

dan mebuat data. AK yang membantu pelaksanaan penelitian, dan mengawasi

radiografi penelitian. TH yang membantu desain penelitian dan kajian data. CC

yang mendesain protokol,mengawasi, menganalisis dan membuat data penelitian.

16

Pendanaan: Penelitian ini didukung oleh dana dari Yayasan Rockefeller. VNN

penelitian AIDS International dan Program Pelatihan di Universitas Washington

didukung oleh Fogarty International Center (T22TW00001). Rockefeller

Foundation tidak berpartisipasi dalam pengembangan desain penelitian, atau

analisis data, atau keputusan mempublikasikan penelitian ini

Kepentingan dalam Bersaing: Tidak ada.

Persetujuan: secara Prosedural telah disetujui oleh Komite penelitian Medis

institut Kenya, komite penelitian subjek pada manusia oleh Universitas

Washington dan komite penelitian san fransisco universitas California

17