The New England Journal of MedicinePainful Sensory NeuropathyJerry R. Mendell, M.D., and Zarife Sahenk, M.D., Ph.D.

Jurnal ini dimulai dengan sketsa kasus yang menyoroti masalah klinis yang umum. Bukti yang mendukung berbagai strategi kemudian disajikan, diikuti oleh sebuah pedoman formal. Ketika hal tersebut terwujud, artikel ini diakhiri dengan rekomendasi klinis dari penulis.

Seorang wanita berusia 67 tahun yang memiliki status kesehatan yang sangat baik merasakan nyeri seperti terbakar nyeri di jari kaki kiri dua tahun sebelum evaluasi. Rasa sakit tersebut kemudian meluas ke dua kaki, dimulai dari jari kaki ke tumit timbul mati rasa, kesemutan, dan rasa seperti terbakar. Ketidaknyamanan ini telah menjadi semakin parah dan bahkan dirasakan hadir sepanjang hari, dan mengganggu tidur. Pemeriksaan fisik menunjukkan kekuatan otot normal, musclestretch refleks, proprioseptis dan sensasi getaran, hanya sensasi pinprick yang berkurang. Bagaimana seharusnya pasien ini dievaluasi dan diobati?

PERMASALAHAN KLINISAda banyak penyebab nyeri neuropati sensorik. Dalam satu subtipe dimaksudsebagai "nyeri neuropati sensorik yang timbul akibat serat kecil, hanya serat A ( serat kecil bermyelin) dan serat nociceptive C (serat saraf tanpa myelin) yang terkena. Studi menunjukkan bahwa kondisi ini merupakan jenis yang paling umum dari nyeri neuropati sensorik pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun. Hal ini sangat sedikit difahami, dan pada kebanyakan kasus, penyebabnya tidak dapat ditemukan. Dalam kelompok lain neuropati terkait nyeri, ketidaknyamanan ini sebagian disebabkan oleh kerusakan serabut saraf kecil, tetapi serabut saraf besar (serat A- dan serat A) yang bertanggung jawab untuk proprioseptis, sensasi getaran, reflek regangan otot dan kekuatan otot juga terpengaruh. Perbedaan antara kedua subtipe nyeri neuropati sensorik bukan lah hal yang sepele, karena penyebab yang mendasari adalah lebih mungkin diidentifikasi ketika kedua serat besar dan kecil yang terpengaruh. Terlepas dari subtipe neuropati, rasa sakit yang dihasilkan oleh kerusakan serabut saraf kecil melemahkan dan memiliki respon yang buruk terhadap pengobatan. Penemuan dan pengobatan terhadap penyebabnya adalah strategi jangka panjang terbaik tetapi tidak selalu memungkinkan untuk dilakukan, dan bahkan ketika hal tersebut mungkin, pengobatan tidak akan mulai untuk menghilangkan rasa sakit untuk dalam jangka waktu yang lama.

STRATEGI DAN BUKTIEvaluasi AwalKarena neuropati tidak hanya menyebabkan nyeri pada kaki, yang pertama harus ditentukan adalah apakah saraf perifer merupakan sumber ketidaknyamanan. Gejala klinis yang khas dari nyeri neuropatik diantaranya adalah rasa terbakar (sensasi dimana kaki terasa seperti terbakar dengan api), nyeri yang tajam (digambarkan seperti tusukan pisu atau pin dan jarum), linu dan nyeri di jari kaki dan kaki (mencerminkan kerusakan pada akson terpanjang). Nyeri yang berasal dari saraf perifer ditunjukkan oleh deskripsi kaki seperti kesemutan, mati rasa, atau perasaan yang ketat, kaku seperti kayu atau mati. Nyeri saraf perifer sering memberat saat malam hari, tetapi beberapa pasien menggambarkan tekanan juga dapat memicu timbulnya nyeri seperti ketika berdiri atau berjalan. Riwayat perjalanan penyakit akan membantu membedakan antara masalah yang terkait dengan plantar fasciitis, arthritis, bursitis, tendonitis, dan polimialgia reumatika. Lumbosakral radiculopathies (dengan atau tanpa spinal stenosis) tidak tergantung pada panjang saraf dan bisa disertai dengan kejang otot paraspinal dan diperparah oleh kegiatan (seperti mengangkat). Nyeri pada jari kaki, berhubungan dengan terhimpitnya saraf tibialis posterior pada terowongan tarsal (ruang bawah retinakulum fleksor dan di belakang maleolus medial), dapat menyerupai nyeri neuropati sensorik. Terjepitnya saraf pada terowongan karpal (carpal tunnel) menyertai nyeri neuropati sensorikdapat menunjukkan tanda diabetes mellitus atau amiloidosis.Pada gangguan dengan keterlibatan eksklusif atau dominan dari serabut saraf kecil, ada ketidaksesuaian yang dramatis antara gejala dan deficit neurologis yang diamati. Pada nyeri neuropati sensorik akibat serat kecil yang khas terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun, adanya abnormalitas berupa hilangnya sensasi pin-prickdi kaki, yang dapat meluas secara sentripetal hingga ke tingkat lutut tapi jarang di atas lutut. Sensasi sentuhan juga dapat berkurang, sedangkan sensasi lain masih tetap ada. Pada nyeri neuropati sensorik yang timbul akibat keterlibatan baik serat saraf besar dan kecil, dapat ditemukan adanya sensasi proprioseptif yang menurun, hilangnya refleks peregangan otot, dan kelemahan otot, yang mencerminkan hilangnya serat besar. Hilangnya sensasi getaran yang terbatas pada jari kaki dapat normal ditemukan pada orang tua tetapi abnormal jika sensasi tersebut meluas ke pergelangan kaki.Dua temuan pada pemeriksaan fisik yang dapat membantu membedakan nyeri akibat tarsal tunnel sindrom dari nyeri neuropati akibat kerusakan serat saraf kecil yaitu tanda Tinel (kesemutan di ekstremitas yang dipersarafi oleh saraf setelah perkusi) atastarsal terowongan serta lembut pada palpasi di bagian fleksor retinakulum. Hilangnya sensasi yang terbatas pada sisi medial kaki, sebagian tumit, juga menunjukkan tanda-tanda Carpal tunnel sindrom. Evaluasi awal harus mencakup elektromiografi dan penilaian terhadap konduksi saraf, kecuali jika diagnosis telah diketahui (misalnya, pada pasien dengan diabetes dan penyakit mikrovaskuler yang diketahui). Studi elektrodiagnostik berguna pada pasien dengan nyeri neuropati sensorik untuk mengidentifikasi suatu mononeuropati (seperti fokus jepitan pada terowongan tarsal); membedakan beberapa mononeuropati (yang merupakan karakteristik dari saraf perifer-vaskulitis) dari polineuropati (yang simetris), dan membedakan aksonal neuropati (misalnya, diabetes neuropati) dari neuropati demielinasi.Studi normal konsisten dengan neuropati yang murni akibat serat kecil.Evaluasi laboratorium harus dipandu oleh hasil pengujian elektrodiagnostik. Jika studi elektrodiagnostik menunjukkan hasil yang normal, nyeri nonneuropathic (termasuk peradangan lokal, seperti sebagai arthritis atau plantar fasciitis, atau akibat dari kelainan sistem saraf pusat, seperti myelopathy); pengujian lebih lanjut diperlukan untuk menegakkan diagnosis nyeri neuropati sensorik. Tes refleks sudomotoraxon yang menilai quantitas keringat, adalah suatu metode praktis, sangat spesifik, dan sensitif (sensitivitas,sekitar 80 persen) untuk mendokumentasikan kerusakan pada serabut saraf kecil. Biopsi kulit yang menunjukkan hilangnya serabut saraf intraepidermal mewakili metode alternatif dengan sensitivitas yang sedikit lebih besar untuk mendokumentasikan nyeri neuropati serat kecil: sekitar 10 persen pasien dengan Tes keringat yang normal akan memiliki biopsi kulit yang abnormal. Namun, biopsi kulit tidak tersedia secara luas, dananalisis morfometrik sulit dilakukan. Pengujian sensori kuantitatif menilai kerusakan kecil serat dengan mengukur ambang nyeri dan suhu di kulit. Sensitivitas dan spesifisitas yang lebih rendah dibandingkan biopsi kulit atau pengujian sudomotor, dan kinerja tergantung pada kerja sama pasien dan perhatian nya.

Penatalaksanaan Nyeri NeuropatiPengelolaan neuropati dipandu oleh dua prinsip: perlakuan terhadap kondisi yang mendasarinya (yang tidak akan dibahas di sini) dan strategi yang dirancang untuk meredakan nyeri saraf perifer tanpa memperhatikan penyebab.

Patofisiologi Nyeri NeuropatiNyeri merupakan respon protektif terhadap cedera jaringan, namun nyeri yang persisten merupakan suatu hal yang maladaptif. Nyeri dapat terjadi tanpa provokasi (menjadi stimulus-independen, seperti pembakaran dan parestesia yang menyertainya smallfiberneuropati) atau dapat membangkitkan stimulus (Misalnya, hiperalgesia dalam respon terhadap rangsangan yang berbahaya atau allodynia diinduksi oleh hal yang tidak berbahaya).Penyebab kerusakan saraf tidak menunjukkan jenis nyeri, dan terapi spesifik yangefektif untuk salah satu penyebab juga harus berlaku untuk yang lain. Gambar berikut merangkum patofisiologi nyeri neuropati perifer dan menunjukkan strategi yang tepat untuk pengobatan farmakologis.

Rangkuman Percobaan KlinisMenilai kemanjuran pengobatan untuknyeri neuropati merupakan suatu hal yang menantang. Laporan dapat menyesatkan, karena hasil untuk obat tertentu dapat signifikan secara statistik meskipun fakta bahwa pengurangan nyeri yang baik atau sangat baik telah dicapai pada beberapa pasien. Selain itu, pasien berharap sedikit pengurangan nyeri dengan efek samping yang relatif sedikit. Kegagalan dalam mencapai tujuan tersebut menyebabkan timbulnya kekecewaan. Kami meringkas hasil percobaan acak dan terkontrol terhadap agen untuk nyeri neuropati sensorik. Meskipun "jumlah yang diperlukan untuk mengobati" (perkiraan jumlah total pasien yang akan perlu diperlakukan dalam rangka mencapai 50 persennyeri pada satu pasien) memiliki kelebihan, karena memberikan informasi baik pada tingkat dan besarnya respon, juga memiliki keterbatasan, terutama bila digunakan untuk membandingkan studi yang dilakukan di berbagai populasi pasien atau untuk jangka waktu yang berbeda. Jadi, kami menyediakan ukuran kelompok diperlakukan dan persentase anggota kohort yang memiliki respon terhadap pengobatan.

Obat-obatan Anti DepresanTricyclic AntidepressantsTidak ada obat yang telah dipelajari secara menyeluruh yang dapat membantu menghilangkan nyeri neuropatik selain antidepresan trisiklik. Obat ini melakukan reuptake terhadap serotonin dan noradrenalin dan meredakan nyeri dengan penghambatan saluran natrium. Baik nyeri spontan maupun hiperalgesia memilikirespon yang baik terhadap anti depressan trisiklik. Sekitar 300 subyek yang menderita neuropati diabetestelah berpartisipasi dalam uji secara terkendali dengan berbagai agen trisiklik. Akumulatif dari efektifitas menunjukkan bahwa sekitar sepertiga dari pasien mengalami pengurangan nyeri neuropatik sampai 50 persen. Respon yang timbul sering tidak cukup dalam praktek klinis, dan manfaatnya kadang-kadang sebanding dengan efek samping yang ditimbulkan terutama di kalangan orang tua.

Selective Serotonin-Reuptake InhibitorsSelective serotonin-reuptake inhibitor berbeda dari antidepresan trisiklik dimana golongan obat ini secara selektif memblokir reuptake serotonin. Uji klinis terhadap obat ini (yang telah melibatkan kurang dari 100 pasien secara keseluruhan) menunjukkan bahwa keberhasilan mereka lebih rendah daripada agen trisiklik. Paroxetine mengurangi nyeri neuropati diabetes yang lebih baik dibandingkan plasebo tetapi tidak seefektif imipramine antidepresan trisiklik dalam perbandingan head-to-head. Citalopram mengurang nyeri neuropatik dengan efikasi yang sama dengan paroxetine, sedangkan fluoxetine menunjukkan tidak ada manfaat dalam neuropati diabetes.

Anti Depresan LainVenlafaxine memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik yang khas karena mengurang ikatan muscarinic, histamin, dan reseptor adrenergik; satu penelitian acak kecil menunjukkan bahwa obat itu bermanfaat pada pasien dengan nyeri neuropati sensorik terkait dengan kanker. Bupropion, merupakan generasi kedua inhibitor khusus terhadap norepinefrin reuptake, nyeri neuropatik berkurang sekitar 30 persen dalam kohort dari 41 subyek dengan neuropati dari beberapa penyebab yang dirawatselama enam minggu.

Anti KonvulsanCarbamazepineCarbamazepine menstabilkan membran dengan cara menghambat saluran natrium. Meskipun efektif untuk neuralgia trigeminal, data yang berkaitan dengan nyeri neuropati masih terbatas. Satu percobaan plasebo terkontrol yang melibatkan 30 subyek memperlihatkan manfaat terhadap neuropati diabetes setara dengan antidepresan. Dalam prakteknya, intoleransi terhadap efek samping batas carbamazepine menyebabkan perlunya pembatasan penggunaannya, terutama pada orang tua. Oxcarbazepine, analog dari carbamazepine, dapat ditoleransi lebih baik. Data tentang khasiat obat untuk nyeri neuropati sensori tidak tersedia, namun kemanjurannya untuk neuralgia trigeminal mirip dengan yang carbamazepine.

PhenytoinFenitoin, yang juga memiliki efek dala memblokir saluran natrium masih jarang digunakan sebagai terapi lini pertama untuk nyeri neuropatik karena memiliki efektivitas yang tidak konsisten pada pasien dengan nyeri neuropati diabetes. Namun, sebuah studi kecil baru-baru ini melaporkan kemungkinan adanya manfaat dalam menurunkan nyeri akibat neuropati dari berbagai penyebab setelah infus fenitoin intravena tunggal.

GabapentinGabapentin dirancang sebagai agonis asam -aminobutyric, namun mekanisme kerjanya yang tepat hingga saat ini masih belum jelas. Dua uji klinis menunjukkan pengurangan rasa sakit pada pasien dengan neuropati diabetes, sedangkan percobaan ketiga tidak menunjukkan pengurangan nyeri. Bila dibandingkan secara head-to-head dengan amitriptilin, gabapentin memiliki efikasi yang sama. Pengurangan nyeri neuropatik diperlukan lebih tinggi dari 1600 mg per hari sebuah pertimbangan penting, karena pasien banyak diberikan dosis yang terlalu kecil. Profil efek samping gabapentin lebih menguntungkan daripada agen lainnya, tapi hampir 25 persen pasien memberikan laporan pusing, dan 30 persen melaporkan efek sedasi.

LamotrigineLamotrigin (dengan dosis 400 sampai 600 mg per hari) memiliki efek terhadap nyeri moderat dengan efek samping yang minimal dalam suatu penelitian kecil tunggal yang melibatkan pasien dengan neuropati terkait diabetes atau human immunodeficiency virus (HIV).

Obat Anti AritmiaMexiletineLidokain intravena menghasilkan pengurangan nyeri pada pasien dengan neuropati diabetes tapi metode administrasi ini tidak praktis. Ada hasil yang tidak konsisten dengan penggunaan mexiletine, analog oral lidokain. Dua penelitianpada pasien dengan neuropati diabetes menunjukkan efek yang menguntungkan. Laporan lain menunjukkan efikasi berkaitan dengan hasil sekunder tetapi tidak berkaitan dalam menghilangkan rasa sakit global yang dan percobaan keempat pada pasien dengan neuropati diabetes serta studi terhadap pasien dengan neuropati terkait HIV gagal untuk menunjukkan manfaat.

N-METHYL-D-ASPARTATE GLUTAMATE ANTAGONISTSangat sedikit studi terkontrol, hanya melibatkan sejumlah kecil pasien dengan neuropati diabetes, telah membahas tentang kemanjuran antagonis N-methyl-d-aspartat glutamat (misalnya, dekstrometorfan) pada penderita nyeri neuropati sensorik. Penelitian menunjukkan efek menguntungkan pada pasien tertentu yang dapat mentoleransi obat penenang, tetapi memiliki banyak efek samping, termasuk gangguan memori, ataksia, dan motor ketiadaan koordinasi.

Narcotic and Nonnarcotic AnalgesicsDokter yang memiliki pasien nyeri neuropati sensorik mungkin merasa tertekan untuk penggunaan opioid analgesik, meskipun ada kekhawatiran tentang potensi untuk kecanduan. Oksikodon telah terbukti mengurangi rasa sakit di postherpetic neuralgia, namun data yang mengenai efek analgesik opioid pada nyeri neuropati sensorik masih jarang. Sebuah artikel dalam edisi dari jurnal menunjukkan bahwa agonis opioidlevorphanol mengurangi nyeri neuropatik (termasuk nyeri pada 32 pasien dengan neuropati sensorik) sebesar 36 persen, pada dosis harian rata-rata 8,9 mg. Namun, efek samping sering terjadi termasuk gatal, perubahan mood, kelemahan, dan kebingungan. Efek samping yang kurang umum timbul ketika dosis yang lebih rendah digunakan, tetapi dosis yang lebih rendah kurang efektif. Efektifitas lebih rendah untuk nyeri neuropati sensorik daripada untuk postherpetic neuralgia, cedera tulang belakang, atau multiple sclerosis, menggarisbawahi sifat refraktori rasa sakit dari kerusakan saraf perifer.Tramadol merupakan obat yang mirip dengan opioid analgesik tetapi menunjukkan afinitas rendah mengikat reseptor opioid -. Hal ini ditoleransi dengan baik dan kurang mungkin dibandingkan agonis opioid lain untuk menyebabkan ketergantungan dan menjurus kepada penyalahgunaan. Data dari percobaan yang melibatkan sekitar 100 pasien dengan nyeri neuropati yang menyakitkan terkait diabetes atau penyebab lain menunjukkan bahwa kemanjuran tramadol mirip dengan antidepresan trisiklik atau levorphanol. Mual dan konstipasi terjadi pada sekitar 20 persen pasien, dan sakit kepala dan mengantuk terjadi pada sekitar 15 persen, tetapi umumnya obat ini ditoleransi dengan baik.

LevodopaAgonis Dopamin dapat memodifikasi rasa sakit melalui penghambatan masukan untuk segmen sumsum tulang belakang. Sebuah studi menunjukkan pengurangan tunggal nyeri pada suatu studi kohort kecil dari subyek dengan diabetik neuropati.

Topical AgentsCapsaicinCapsaicin menghabiskannya substansi P dari saraf sensorik di kulit, namun hasil pada pasien dengan neuropati tidak konsisten. Setidaknya tiga penelitian yang melibatkan lebih dari 250 subyek secara total menunjukkan keberhasilan moderat dalam neuropati diabetes. Sebaliknya, tidak ada nyeri dicapai pada pasien denganneuropati kronis distal terkait HIV. Dalam prakteknya, efek dari capsaicin tidak konsisten, dan tidak sensentif penggunaannya, bahkan nyeri diperburuk ketika pertama kali diberikan.

Topical LidocaineE fek exerts lidokain yang dioleskan adalah mengurangi pembuangan ektopik saraf dalam saraf superfisial. Patch yang mengandung 5 persen lidocaine telahdisetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat untuk postherpetic neuralgia. Pada neuropati perifer, nyeri meluas di area yang lebih luas, yang membatasi kegunaan patch tersebut, namun beberapa pasien mungkin manfaat dari patch dipangkas untuk mencocokkan wilayah tertentu di mana ada rasa sakit yang berlebihan.

Terapi AlternatifDalam studi terkontrol tentang akupunktur untuk nyeri saraf peripher terkait HIV, penempatan jarum di lokasi tradisional menmberi bantuan yang lebih besar dari penggunaan situs palsu. Meskipun stimulasi saraf transkutan menunjukkan manfaat singkat antara subyek dengan neuropati diabetes, namun dalam prakteknya masih belum efektif.areas of uncertaintyPaling-paling, terapi saat ini untuk neuropati sensorik yang menyakitkanmenghasilkan pengurangan 30 sampai 50 persen dinyeri, dan penurunan itu jarang memenuhi harapan pasien.Percobaan acak dijamin selama didirikanagen antikonvulsan (seperti valproikasam dan clonazepam) serta antikonvulsan baruagents49 (seperti oxcarbazepine, tiagabine,50 topiramate, pregabalin, dan vigabatrin). paraantidepresan venlafaxine dan bupropion jugamerit studi tambahan.Ini masih belum jelas apakah nyeri yang memadaidapat dicapai dengan strategi multidrug, khususnyadengan penggunaan agen farmakologis yang ditargetkandi lebih dari satu situs dalam jalur rasa sakit.

GuidelinesTidak ada pedoman yang tersedia dari profesionalorganisasi untuk pengobatan sensorik yang menyakitkanneuropati.

Ringkasan dan kesimpulanPengobatan nyeri neuropati sensorik menyajikan tantangan besar dan saat ini masih belum memadai. Evaluasi pasien dengan kondisi ini belum membutuhkandokter yang berpengalaman dengan elektromiografi dan pengujian sistem saraf otonom. Pendidikan pasien sangat penting dalam rangka untuk menentukan tujuan dan harapan yang realistis. Pasien harus mengerti bahwa nyeri dapat hilang secara total adalah tidak mungkin untuk dicapai dengan armamentarium kita saat ini. Sebuah buku harian tentang efek samping dan dirasakan manfaat harus dipelihara oleh pasien dan berbagi dengan dokter sehingga rejimen obat dapat disesuaikan seperlunya. karena monoterapi umumnya menghasilkan pengurangan 30 persen sampai 50 persen, rejimen multidrug mungkin membantu. Meskipun data yang kurang untuk mendukung penggunaan terapi kombinasi, strategi logis adalah untuk menggunakan kombinasi obat yang menargetkan situs yang berbeda dalam jalur rasa sakit.Tidak ada satu pendekatan pengobatan pasien dengan nyeri neuropati sensorik seperti pasien yang dijelaskan dalam sketsa tersebut. kami menganggapgabapentin menjadi pilihan pertama yang wajar berdasarkan uji klinis yang menunjukkan kemanjuran dan profil efek samping relatif menguntungkan. Dosis awal 900 mg per hari ditoleransi dengan baik, tetapi dalam semua kemungkinan,dosis yang lebih tinggi akan diperlukan. Dosis harus perlahan-lahan meningkat menjadi setidaknya 1600 mg per hari dan dapat setinggi 3600 mg per hari, jika perlu. Jika pereda nyeri tidak memadai pada dosis maksimal, maka obat lain harus ditambahkan dan dosis perlahan-lahan ditingkatkan. Tramadol telah menunjukkan efikasi dalam percobaan klinis dan juga ditoleransi dengan baik, oleh karena itu kita akan menambahkan agen ini pada pasien yang memiliki sakit yang tidak memadai bantuan dengan gabapentin saja dan akan mengganti tramadol untuk gabapentin pada pasien yang tidak toleran terhadap gabapentin. Jika nyeri berlanjut, salah satu dari beberapa obat dapat dianggap sebagai rejimen penambahan pengobatan. Antidepresan trisiklik merupakan yang terbaik telah dipelajari, tetapi mereka tidak ditoleransi dengan baik. Dalam prakteknya, kami telah menemukan oxcarbazepine untuk lebih baik ditoleransi daripada agen trisiklik. Jika rejimen tiga jenis obat tidak efektif, adalah wajar untuk menggantikan dengan analgesik narkotika. oksikodon atau levorphanol dapat digunakan, tapi kami lebih memilih sustainedrelease morfin oral. Terapi metadon dapat juga cocok untuk beberapa pasien. Namun, bahkan agonis opioid mungkin juga tidak efektif terhadap nyeri neuropati sensorik.