EFEK DARI ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR ZOFENOPRIL TERHADAP MORTALITAS DAN MORBIDITAS SETELAH INFARK MIOKARD ANTERIOR

ABSTRAK

Latar Belakang Waktu ventrikel dilatasi dan neuroendokrin aktivasi adalah umum setelah infark miokard anterior akut. Pengobatan jangka panjang dengan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor dapat memperbaiki hasil oleh pelemahan proses-proses ini. Kami menyelidiki apakah ACE zofenopril, diberikan selama enam minggu setelah infark miokard anterior, dapat meningkatkan baik jangka pendek dan hasil jangka panjang.

Metode Sebanyak 1556 pasien terdaftar dalam waktu 24 jam setelah onset gejala akut infark miokard anterior, dan mereka secara acak dalam dua-buta mode untuk menerima placebo (784 pasien) atau zofenopril (772 pasien) selama enam minggu . Pada saat ini kami menilai insiden kematian atau gagal jantung kongestif berat. Para pasien reexamined setelah satu tahun untuk menilai kelangsungan hidup.

Hasil kejadian kematian atau gagal jantung kongestif yang parah di enam minggu berkurang secara signifikan zofenopril dalam grup (55 pasien, 7.1 persen), dibandingkan dengan kelompok plasebo (83 pasien, 10,6 persen); kumulatif pengurangan risiko kematian atau gagal jantung kongestif berat adalah 34 persen (95 persen confidence interval, 8-54 persen; P = 0,018). Pengurangan risiko adalah 46 persen (95 persen confidence interval, 11-71 persen; P = 0,018) untuk gagal jantung kongestif yang parah dan 25 persen (95 persen confidence interval, -11 hingga 60 persen; P = 0,19) untuk mati. Setelah satu tahun observasi, tingkat kematian secara signifikan lebih rendah di zofenopril kelompok (10,0 persen) dibandingkan pada kelompok plasebo (14,1 persen); pengurangan risiko 29 persen (95 persen confidence interval, 6 menjadi 51 persen; P = 0,011).

Kesimpulan Pengobatan dengan peningkatan secara signifikan zofenopril jangka pendek dan jangka panjang hasil ketika obat ini dimulai dalam waktu 24 jam setelah onset akut infark miokard anterior dan berlanjut selama enam minggu.

Hasil pasien dengan infark miokard akut telah diperbaiki oleh administrasi awal obat-obatan seperti agen trombolitik, beta-blocker, dan aspirin.1, 2,3,4,5 Penggunaan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor juga telah dilaporkan bermanfaat pada pasien setelah infark miokard akut, 6,7 dan manfaat terbesar tampaknya pada pasien dengan jantung kongestif ventrikel failure8 atau asimtomatik dysfunction.9, 10 ventrikel disfungsi adalah indikator prognostik penting setelah infark infarction.11 , 12 ACE inhibitor dapat berfungsi dengan sebagian dengan mempengaruhi proses ventrikel remodeling.13 Baru-baru ini, studi ketiga oleh Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI-3) 14 menunjukkan bahwa perawatan dini dengan ACE dikurangi kematian pada enam minggu ketika diberikan kepada seorang besar, populasi dipilih pasien dengan infark miokard. Hasil ini telah didukung oleh data awal dari keempat Studi Internasional infarct Survival15 tapi tidak dengan hasil kedua enalapril Koperasi Skandinavia Baru Survival Study.16 Kami ingin menjawab

pertanyaan tentang kemanjuran ACE inhibitor pada pasien dengan risiko tinggi kematian dan gagal jantung kongestif. Kami memilih pasien dengan infark anterior infarctions, karena mereka sering memiliki tingkat substansial ventrikular dysfunction17 dan hasil yang lebih buruk dalam hal ini events.18

Oleh karena itu, Survival of Myocardial Infarction Evaluasi Jangka Panjang sidang direncanakan untuk menguji hipotesis bahwa oral ACE inhibitor, zofenopril, untuk pasien dengan infark miokard anterior akut yang tidak mengalami trombolisis akan meningkatkan hasil klinis dengan mengurangi insiden kejadian kardiovaskular utama.

Kami secara khusus tertarik pada apakah pendek (enam minggu) terapi obat tentu saja akan memiliki efek menguntungkan yang berkelanjutan di tahun berikutnya.

Metode

Organisasi Kajian

Studi itu "randomized, double blind, placebo-controlled trial yang melibatkan 1.556 pasien dengan miokard anterior akut infarctions yang tidak memenuhi syarat untuk terapi trombolitik dan yang terdaftar di 154 pusat di Italia (tercantum dalam Lampiran). Kajian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki (1989) dan telah disetujui oleh tinjauan kelembagaan dewan dari University of Bologna dan juga oleh komite etika setempat jika diperlukan. Semua pasien memberikan persetujuan.

Perekrutan Pasien

The pendaftaran tahap persidangan dimulai pada Januari 1991 dan berakhir pada bulan November 1992. Pasien dari kedua jenis kelamin yang 18-80 tahun itu layak jika mereka diajukan ke unit perawatan intensif dalam waktu 24 jam setelah onset nyeri dada biasanya dikaitkan dengan tanda-tanda electrocardiographic infark miokard dinding anterior dan jika mereka tidak memenuhi syarat untuk terapi trombolitik karena terlambat masuk ke unit perawatan intensif atau kontraindikasi fibrinolysis.4 sistemik, 8

Anterior akut infark miokard dianggap telah terjadi jika elektrokardiogram menunjukkan perubahan-perubahan progresif dalam segmen ST atau gelombang T dalam setidaknya dua bersebelahan precordial memimpin dengan atau tanpa gelombang Q yang abnormal baru. Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka dalam kardiogenik syok (Killip kelas 4) di penerimaan, memiliki tekanan darah sistolik di bawah 100 mm Hg (diukur dengan pasien terlentang) pada penerimaan, memiliki konsentrasi kreatinin serum di atas 2,5 mg per desiliter ( 221 μmol per liter), punya sejarah gagal jantung kongestif, yang dirawat dengan ACE inhibitor, telah kontraindikasi penggunaan ACE inhibitor, atau tidak dapat atau tidak mau memberikan persetujuan. Semua berpotensi memenuhi syarat pasien menerima terapi standar termasuk agen analgesik, beta-blocker, nitrat, kalsium antagonis, aspirin, obat inotropic, diuretik agen, dan antikoagulan seperti yang ditunjukkan.

Pengacakan, titrasi, dan Follow-Up

Studi obat, zofenopril (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ), adalah bertindak pendek baru ACE inhibitor yang berisi grup sulfhidril dan merupakan analog kaptopril; karakteristiknya telah secara ekstensif reviewed.19, 20,21,22 Para pasien secara acak dengan menggunakan blok tetap menerima zofenopril atau plasebo, dan rincian prosedur pengacakan telah diterbitkan

elsewhere.23 dosis awal pengobatan adalah 7,5 mg. Dosis diulang setelah 12 jam dan semakin meningkat dua kali lipat - sepanjang sistolik tekanan darah tetap di atas 100 mm Hg dan tidak ada tanda-tanda atau gejala hipotensi - sampai akhir dosis target 30 mg dua kali sehari itu tercapai. Pasien yang tidak mampu mentoleransi dosis 7,5 mg ditarik dari studi tetapi dimasukkan dalam niat-untuk-mengobati analisis. Pasien itu terlihat ketika mereka berada di rumah sakit (7 sampai 15 hari), setelah 4 minggu, dan pada akhir masa pengobatan (artinya, 6 minggu ± 3 hari), selama itu mereka dapat diobati dengan obat lain kecuali ACE inhibitor. Setelah menyelesaikan 6 minggu periode double blind, pasien berhenti minum obat studi tetapi terus perawatan dengan obat lain selama rata-rata 48 ± 4 minggu tambahan, dan pada saat status penting dievaluasi secara membuta. Status vital ditentukan dengan cara kuesioner untuk 1.249 pasien dan oleh anggota keluarga, petugas kesehatan, dan kantor-kantor registri untuk 307 pasien.

Akhir Points

Tujuan utama adalah terjadinya kematian atau gagal jantung kongestif berat selama masa pengobatan. Keduanya tabel sebagai satu aktivitas, menurut mana yang terjadi terlebih dahulu.

Pasien dianggap telah gagal jantung kongestif berat jika setelah pengacakan mereka memiliki setidaknya tiga dari berikut ini: suara jantung ketiga, bilateral rales paru, bukti Radiologic kongesti paru (skor di atas kelas II pada skala Madsen et al.), 24 atau edema perifer, meskipun administrasi seiring digoksin, diuretik, dan selain vasodilators ACE inhibitor dan open-label yang memerlukan pengobatan dengan ACE inhibitor. Tanda-tanda klinis ringan sampai sedang gagal jantung kongestif selama masa tindak lanjut yang dikelompokkan menurut New York Heart Association klasifikasi (I sampai IV).

Penyebab kematian diklasifikasikan oleh penyelidik utama dan ditinjau oleh komite titik akhir bertindak atas dasar tinjauan yang membutakan. Semua kematian yang terjadi selama persidangan digolongkan sebagai akibat jantung atau menyebabkan noncardiac. Progresif termasuk jantung menyebabkan gagal jantung, kematian mendadak, infark miokard berulang, dan jantung pecah. Termasuk serebrovaskular Noncardiac penyebab kejadian, emboli paru, dan menyebabkan nonvascular. Progresif gagal jantung telah diklasifikasikan berdasarkan kegagalan pompa dan terjadinya syok kardiogenik. Kematian mendadak didefinisikan sebagai tiba-tiba, kematian yang tak terduga terjadi dalam waktu satu jam setelah timbul gejala baru.

Prospektif sekunder ditentukan titik akhir untuk penelitian termasuk efek dari enam minggu pengobatan pada terjadinya tanda-tanda klinis ringan sampai sedang gagal jantung kongestif, infark miokard non fatal berulang, dan angina, dan kumulatif satu tahun kematian.

Analisis Statistik

Studi tersebut direncanakan untuk memasukkan pasien 1500 berdasarkan angka kematian yang diharapkan dari 12 persen pada enam minggu dan tingkat yang diharapkan gagal jantung kongestif berat dari 5 persen pada kelompok plasebo, 30 persen pengurangan terjadinya kematian atau parah gagal jantung kongestif pada kelompok zofenopril dibandingkan dengan

kelompok plasebo, yang putus sekolah tingkat 1 persen, kekuatan statistik minimal 80 persen, dan tingkat signifikansi 5 persen (dua-ekor).

Hasilnya dianalisis oleh data independen pusat koordinasi. Tidak formal dilakukan analisis sementara selama persidangan. Prevalensi kumulatif kematian atau gagal jantung kongestif yang parah di enam minggu adalah variabel hasil utama dibandingkan dalam dua kelompok perlakuan. Semua analisis dilakukan pada niat-ke-memperlakukan dasar, dan semua nilai P dua sisi. Untuk perbandingan kelompok plasebo zofenopril dan sehubungan dengan titik akhir, pengurangan risiko dan sesuai interval keyakinan 95 persen ditentukan. Chi-kuadrat dengan ekstensi Mantel-Haenszel digunakan untuk perbandingan antara kedua kelompok. Follow-up data yang dikumpulkan setelah satu tahun dianalisis sesuai dengan tugas kelompok asli. Hidup-meja kurva dihitung dan kelangsungan hidup dilakukan analisis dengan penggunaan Desu Lee-kelompok statistik untuk perbandingan.

Hasil

Periode Januari 1991 hingga November 1992, total 20.261 pasien mengaku 154 unit perawatan koroner dalam penelitian; 1.556 pasien yang terdaftar dalam persidangan dan secara acak ke salah satu kelompok perlakuan. Diagnosis infark miokard akut dikonfirmasi di 96,1 persen pasien yang mengalami pengacakan; 3,6 persen memiliki sindrom koroner akut, dan sisanya 0,3 persen diberikan diagnosa lain. Basis-garis karakteristik klinis dari kedua kelompok pasien diperlihatkan pada Tabel 1.

Primer Hasil Tindakan

Selama enam minggu pengobatan, kematian atau gagal jantung kongestif yang parah terjadi di 83 dari 784 pasien pada kelompok plasebo (10,6 persen) dan di 55 dari 772 pasien dalam kelompok zofenopril (7,1 persen) (Gambar 1); pengurangan dalam risiko peristiwa kardiovaskular besar seperti yang didefinisikan di atas adalah 34 persen (95 persen confidence interval, 8-54 persen; P = 0,018). Pengurangan risiko ini terutama berkaitan dengan penurunan insiden gagal jantung kongestif berat open-label yang memerlukan pengobatan dengan inhibitor ACE, sedangkan kontribusi relatif kematian adalah statistik tidak signifikan (Tabel 2).

Ketika kami memeriksa kejadian kumulatif dari semua penyebab kematian terlepas dari apakah ada sebelumnya gagal jantung kongestif, kami menemukan bahwa ada 65 kematian di kelompok plasebo (8,3 persen) dibandingkan dengan 50 pada kelompok zofenopril (6,5 persen) (Tabel 3).

Dengan demikian, pengurangan resiko kematian dari semua sebab selama enam minggu masa pengobatan adalah 22 persen (95 persen confidence interval, -12 sampai 48 persen; P = 0,17) dan hampir seluruhnya disebabkan oleh penurunan angka kematian kardiovaskular di kelompok yang zofenopril (pengurangan risiko, 22 persen; interval kepercayaan 95 persen, -8 sampai 53 persen; P = 0,08) (Tabel 3). Ada juga ditandai zofenopril perbedaan antara kelompok dan kelompok plasebo dalam jumlah pasien yang meninggal dalam waktu 24 jam setelah pengacakan (1 vs 8 kematian). Angka-angka kematian akibat penyebab noncardiac adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan (Tabel 3).

Hasil sekunder Ukuran

Selama enam minggu pengobatan angina terjadi pada 153 pasien (19,5 persen) pada kelompok plasebo dan pada 128 pasien (16,6 persen) di kelompok zofenopril. Dengan demikian, pengurangan risiko sebesar 18 persen (95 persen confidence interval, -6 ke 37; P = 0,08). Setelah pengacakan, 23 pasien mempunyai setidaknya satu dilaporkan secara klinis infark

miokard non fatal (12 pasien dalam kelompok plasebo dan 11 dalam kelompok zofenopril). A total of 75 pasien (9,6 persen) pada kelompok plasebo memiliki tanda-tanda klinis ringan sampai sedang gagal jantung kongestif setelah enam minggu, dibandingkan dengan 52 pasien (6,7 persen) di kelompok zofenopril, dengan penurunan risiko di ambang batas signifikansi statistik (pengurangan risiko, 29 persen; 95 persen interval keyakinan, -2 ke 51; P = 0,054). Penggunaan obat-obat lain selama enam minggu masa pengobatan adalah sebanding pada kedua kelompok dengan pengecualian penggunaan digoksin, yang diberikan kurang sering untuk pasien yang memakai zofenopril daripada pasien yang memakai plasebo (5,8 persen vs 8,4 persen, P = 0,041), sebuah temuan konsisten dengan insiden lebih rendah dari manifestasi klinis gagal jantung di grup ini (data tidak ditampilkan).

Satu tahun tingkat kematian bagi semua pasien sesuai dengan tugas perawatan asli diperlihatkan pada Gambar 2. Pasien yang menerima selama enam minggu zofenopril secara bermakna lebih mungkin bertahan hidup dibandingkan pasien yang diberikan plasebo. Selama tahun pengamatan 77 of 772 pasien dalam zofenopril kelompok (10,0 persen) meninggal, dibandingkan dengan 111 dari 784 pasien pada kelompok plasebo (14,1 persen), dan perbedaan ini menyumbang pengurangan yang signifikan pada risiko kematian (29 persen; interval kepercayaan 95 persen, 6-51; P = 0,011). Pengurangan risiko ini tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam farmakologi atau bedah seiring perawatan, yang dipastikan untuk lebih dari 80 persen dari pasien (Tabel 4).

Analisis subkelompok

Tujuan utama dinilai dalam subgrup didefinisikan berdasarkan karakteristik atau perawatan dikenal untuk mempengaruhi kelangsungan hidup setelah infark miokard (Tabel 5). Efek yang menguntungkan terapi zofenopril jelas pada pasien dengan infark miokard sebelumnya dan pada mereka diperlakukan secara bersamaan dengan kalsium-channel blocker dan nitrat selama perawatan di rumah sakit.

Tekanan darah Profil

Prevalensi keseluruhan hipotensi, konservatif didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik di bawah 100 mm Hg kapan saja selama penelitian, secara signifikan lebih tinggi pada kelompok zofenopril (132 pasien, 17,1 persen) dibandingkan dengan kelompok plasebo (70 pasien, 8,9 persen, P <0,001). Namun, tingkat penghentian pengobatan karena gejala atau hipotensi berat (tekanan darah sistolik <90 mm Hg) dan tingkat hipotensi setelah dosis pertama zofenopril atau plasebo adalah serupa pada pasien yang diobati dengan zofenopril dan yang diberikan plasebo (3,8 persen vs 2,7 persen dan 0,6 persen vs 0,3 persen, masing-masing).

Kepatuhan Pengobatan dan Buruk Events

Jumlah pasien yang memakai obat mereka studi ditetapkan pada kunjungan penelitian terakhir adalah serupa pada kelompok plasebo (592 dari 784, atau 75,5 persen) dan kelompok zofenopril (580 dari 772, atau 75,1 persen). Target dosis harian 60 mg dicapai dalam 86,1 persen pasien pada kelompok plasebo dan 78,8 persen dari mereka yang dalam kelompok zofenopril.

Karena pendek lanjutan, hanya sebagian kecil pasien melaporkan efek samping selama persidangan; 6,8 persen pasien pada kelompok plasebo dan 8,6 persen pasien dalam kelompok zofenopril pengobatan dihentikan secara permanen. Dalam kedua kelompok pasien, alasan utama bagi penghentian pengobatan adalah gejala atau hipotensi berat.

Diskusi

Meskipun ribuan pasien dengan infark miokard telah diteliti dalam uji klinis berbagai ACE inhibitor, pertanyaan-pertanyaan penting tetap mengenai penggunaan agen ini dalam kelompok ini patients.25, 26 Pada penelitian kami menunjukkan bahwa administrasi awal untuk zofenopril pasien dengan infark miokard anterior akut yang tidak menerima terapi trombolitik secara signifikan mengurangi kombinasi titik akhir kematian atau gagal jantung kongestif yang parah di enam minggu. Selain itu, kami menemukan bahwa enam minggu pengobatan dengan zofenopril menghasilkan peningkatan jangka panjang dalam kelangsungan hidup. Dalam sidang sebelumnya ACE inhibitor untuk infark miokard akut, obat itu tidak dilanjutkan setelah enam minggu, melainkan, pasien terus menerima terapi selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun.

Hasil studi kami adalah sesuai dengan mengumpulkan data yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan inhibitor ACE mulai hari sampai minggu setelah infark miokard meningkatkan fungsi ventrikel kiri serta hasil klinis pada pasien dengan symptomatic11 atau asymptomatic12 disfungsi ventrikel kiri. Penurunan angka kematian awal (<24 jam) dan terjadinya peristiwa kardiovaskular utama di enam minggu dalam penelitian kami konsisten dengan baru-baru ini melaporkan hasil GISSI-3 study14 dan menyarankan bahwa manfaat ACE inhibitor mungkin bukan karena sepenuhnya untuk sebuah pelemahan ventrikel renovasi, yang akan diharapkan terjadi selama periode yang lebih lama. Kami menyarankan bahwa sebagian besar manfaat yang dicapai melalui cardioprotective utama effect27, 28,29 juga melalui prompt blokade dari efek dari neurohumoral activation.30, 31 A sebelumnya uji klinis yang melibatkan intravena dan enalapril oral kepada pasien dengan infark miokard akut gagal untuk menunjukkan efek menguntungkan semua perawatan dini dengan ACE inhibitors.16 Kami tidak menggunakan rute intravena administrasi.

Menariknya, efek yang menguntungkan dari pengobatan jangka pendek dengan zofenopril dipertahankan dari waktu ke waktu, sebagaimana tercermin pada peningkatan ketahanan hidup pada satu tahun. Data ini mengangkat isu penting tentang kemampuan kursus singkat terapi untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien dengan infark miokard akut.

Mekanisme manfaat yang terus-menerus bahkan setelah terapi telah dihentikan masih harus diselesaikan. Lain telah menunjukkan bahwa perawatan dini dengan ACE inhibitor dapat meningkatkan fungsi ventrikel kiri setelah miokard infarction.32

Data saat ini menambah semakin banyak bukti yang mendukung penggunaan ACE inhibitor seperti pada awal zofenopril kursus anterior akut infark miokard. Kami menyarankan bahwa administrasi awal ACE inhibitor pada pasien dengan infark miokard dapat dianggap sebagai strategi yang masuk akal dalam subkelompok berisiko tinggi, terutama pada pasien dengan infark miokard anterior besar.