PENELITIAN

Insiden Kanker Payudara dan Perkiraan Overdiagnosis setelah Inisiasi Program Skrining

Mammografi Berbasis PopulasiAndrew Coldman PhD, Norm Phillips MSc

ABSTRAK

Latar Belakang: Terdapat peningkatan overdiagnosis dari kanker payudara yang didapat dari hasil

skrining mammografi. Kami melaporkan angka insiden di British Columbia sebelum dan sesudah

inisiasi skrining pada populasi dan memberikan perkiraan overdiagnosis.

Metode: Kami mendapatkan jumlah diagnosis kanker payudara dari Register Kanker British

Columbia dan riwayat skrining dari Program Skrining Mammografi British Columbia untuk wanita

berusia 30-89 tahun antara tahun 1970 dan 2009. Kami menghitung tingkat kejadian menurut usia dari

kanker payudara invasif dan karsinoma duktal in situ. Kami membandingkan angka-angka ini

berdasarkan usia, periode waktu, dan partisipasi dalam skrining. Kami mendapatkan 2 perkiraan

overdiagnosis dari tingkat kumulatif kanker diantara wanita usia 40 hingga 89 tahun. Perkiraan

pertama membandingkan peserta dengan yang bukan peserta; perkiraan kedua membandingkan

tingkat populasi yang diamati dan yang diprediksi.

Hasil: Kami menghitung perkiraan overdiagnosis berdasarkan partispasi yaitu 5,4% untuk penyakit

invansif saja dan menjadi 17,3% ketika karsinoma duktal in situ disertakan. Perkiraan overdiagnosis

berdasarkan populasi yang didapatkan adalah -0,7% dan 6,7%. Para peserta punya tingkat kejadian

lebih tinggi untuk kanker invasif dan karsinoma duktal in situ daripada yang bukan peserta tapi

tingkat kejadian yang lebih rendah setelah skrining diberhentikan. Angka kejadian populasi untuk

kanker invasif meningkat setelah tahun 1980; pada tahun 2009 mereka telah kembali ke tingkatan

yang serupa dengan saat tahun 1970-an pada kalangan wanita dibawah usia 60 tahun tapi tetap

mengalami peningkatan pada kalangan wanita berusia 60-79 tahun. Tingkat kejadian karsinoma

duktal in situ meningkat pada semua kelompok umur.

Interpretasi: Tingkat overdiagnosis dari kanker invasif pada studi populasi kami adalah sederhana

dan terutama terjadi pada kalangan wanita dengan usia lebih dari 60 tahun. Tetapi, overdiagnosis

karsinoma duktal in situ meningkat pada semua kelompok umur. Perkiraan overdiagnosis dari data

observasi adalah kompleks dan cenderung banyak pengaruh. Penggunaan mammografi pada wanita

dengan usia lebih tua meningkatkan resiko overdiagnosis, yang mana harus di pertimbangkan dalam

keputusan skrining.

PENDAHULUAN

Terdapat peningkatan overdiagnosis dari kanker payudara yang didapat dari hasil skrining

mammografi. Dikatakan bahwa angka kejadian setelah pengenalan skrining mammografi

lebih tinggi dari yang diduga dari deteksi dini penyakit yang secara klinis signifikan saja.

Kepentingan klinis dari karsinoma duktal in situ telah lama tidak jelas, dan perhatian baru-

baru ini juga telah memfokuskan pada potensi overdiagnosis kanker invasif. Terlebih lagi,

semakin skirining, semakin lebar rentang umur dan semakin tinggi angka positif palsu pada

sebagian besar Amerika Utara yang bisa menyebabkan peningkatan overdiagnosis

dibandingkan dengan Eropa, sumber sebagian besar laporan.

Program Skrining Mammografi British Columbia menyediakan skrining mammografi

bilateral 2-pandang kepada para wanita penghuni British Columbia. Program ini dimulai pada

tahun 1988 pada satu lokasi dan semakin diperluas dengan menambahkan pusat pada

komunitas yang lebih besar dan memperluas layanan mobile; pada tahun 2000, cakupan

geografis efektif 100%. Wanita usia 40-79 tahun memenuhi syarat untuk diperiksa. Sejak

tahun 1997, wanita usia 40-49 tahun diingatkan untuk kembali setiap tahun, dan mereka yang

berusia lebih dari 50 tahun diingatkan untuk kembali setiap 2 tahun. Wanita diluar kelompok

usia ini bisa melakukan skrining dengan rujukan dokter. Hasil yang abnormal pada skrining

mammografi di British Columbia dapat dibandingkan dengan tingkat kejadian komunitas

yang terlihat di Amerika Serikat.

Tujuan utama kami untuk penelitian ini adalah untuk memperkirakan tingkat

overdiagnosis dari kanker payudara akibat skrining. Untuk melakukan hal ini, kami

memeriksa tingkat kanker pada subpopulasi berikut: semua wanita tahun 1970-1979, dan

wanita tahun 2005-2009 yang diklasifikasikan berdasarkan aktif skrining dan tidak aktif

skrining. Dari tahun 1970-1979, skrining jarang dilakukan dan belum ada program skirining

yang terorganisir. Pada tahun 2005-2009, program skrining telah mapan dan penggunaan

terapi hormon pengganti telah menurun. Tujuan kedua kami adalah untuk menentukan

perubahan pada angka kejadian populasi dari kanker payudara, baik invasif ataupun

karsinoma duktal in situ, mengikuti implementasi program skrining berbasis populasi.

Dengan demikian, kami melaporkan analisis angka kejadian menurut usia pada populasi

British Columbia selama 40 tahun (1970-2009).

METODE

Studi Populasi dan Sumber Data

Kami mendapatkan data kanker payudara invasif dan karsinoma duktal in situ yang

didiagnosis pada penghuni British Columbia antara tahun 1970 dan 2009 dari Register

Kanker British Columbia. Kami mendapatkan perkiraan ukuran populasi dari periode yang

sama dari BCStats. Kami mengambil data dari pengidentifikasi dan skrining mammografi

yang dilakukan antara tahun 1988 (Awal program skrining) dan 2009 dari pusat data Program

Skirining Mammografi British Columbia, yang merupakan catatan lengkap jangka panjang

dari semua skrining yang dilakukan sebagai bagian dari program. Kami menggunakan

pengidentifikasi rencana kesehatan, nama dan tanggal lahir untuk menghubungkan data

skrining dengan data dari catatan kematian Vital Statistics Agency of British Columbia dan

Register Kanker British Columbia untuk mengidentifikasi kematian dan kasus kanker

payudara.

Hasil Pengukuran

Kami menghitung tingkat deteksi kanker pada skrining pertama (baik invasif atau karsinoma

duktal in situ) sebagai jumlah kasus yang terdeteksi dibagi dengan jumlah wanita yang

melakukan skrining. Untuk analisis lainnya, kami menghitung angka kejadian kanker

payudara dengan membagi jumlah kasus dengan total waktu beresiko. Dimana yang berlaku,

tingkat distandarkan dengan populasi Kanada pada tahun 1991.

Kami menggunakan 2 metode untuk memperkirakan overdiagnosis. Setiap metode

bergantung pada perkiraan tingkat kumulatif kanker payudara diantara wanita usia 40 hingga

89 tahun selama periode 2005-2009. Untuk metode pertama (metode partisipasi),

overdiagnosis diperkirakan menggunakan perbedaan antara tingkat kumulatif kanker

payudara diantara wanita yang melakukan skrining aktif dan wanita yang tidak pernah

melakukan skrining atau berhenti skrining (tidak aktif skrining). Untuk metode kedua

(metode populasi), overdiagnosis diperkirakan menggunakan perbedaan antara tingkat

kumulatif populasi yang diamati dengan tingkat kumulatif populasi yang diprediksi pada

tahun 2005-2009. Tingkat kejadian yang diprediksi didasarkan pada tren tahun 1970-1979.

Untuk metode partisipasi, setiap wanita yang beresiko pada tahun 2005-2009 secara

dinamis dialokasikan berdasarkan usia yang dicapai terhadap 2 keadaan yang saling terpisah

sesuai dengan periode aktif skrining dan tidak aktif skrining (gambar 1). Seorang wanita

dianggap dalam keadaan aktif skrining setelah melakukan skrining sampai 60 bulan (5 tahun)

kemudian lebih dari itu tanpa skrining atau dia meninggal. Setelah didiagnosis kanker

payudara atau mencapai usia 80 tahun, seorang wanita tetap dalam keadaannya saat ini (i.e

aktif atau tidak aktif).

Kami memilih jangka waktu 60 bulan untuk mewakilkan interval dimana tingkatan

akan cenderung dipengaruhi oleh skrining sebelumnya berdasarkan perkiraan waktu yang

tersisa. Wanita yang berada dalam grup skrining aktif tetap masuk ke dalam grup skrining

aktif setelah usia 80 tahun untuk mengidentifikasi setiap penurunan tingkat kejadian (karena

deteksi dini) ketika skirining dihentikan.

Kami menghitung total skrining aktif beresiko menurut usia dengan menjumlahkan

kontribusi dari setiap wanita. Kami menentukan total skrining tidak aktif yang beresiko

menurut usia dengan mengurangi total korespondensi dari total skrining aktif seluruh waktu

beresiko yang didapat dari total populasi pertengahan tahun. Wanita yang tidak pernah

melakukan skrining berkontribusi terhadap skrining tidak aktif yang beresiko. Diagnosis

kanker payudara, selain ditentukan dari hasil skrining pertama, juga dialokasikan ke keadaan

aktif dan tidak aktif skrining menurut usia yang sesuai dengan usia dan keadaan wanita

tersebut saat didiagnosis.

Gambar 1: Skema alokasi waktu beresiko untuk keadaan aktif skrining dan tidak aktif skrining. Seorang wanita dianggap dalam keadaan aktif skrining setelah melakukan skrining sampai 5 tahun,

kemudian lebih dari itu tanpa skrining atau wanita tersebut meninggal. Seorang wanita setelah didiagnosis kanker payudara atau mencapai usia 80 tahun, seorang dianggap tetap dalam keadaannya

saat ini.

Kami menghitung tingkat deteksi menurut usia pada skrining pertama untuk wanita

yang pertama kali melakukan mammografi pada tahun 2005-2009. Kami menghitung angka

kejadian menurut usia untuk wanita baik dalam keadaan aktif skrining ataupun tidak aktif.

Kami menghitung tingkat kumulatif kanker antara usia 40 tahun dan 89 tahun dengan

menjumlahkan angka kejadian menurut usia yang relevan. Untuk menghitung tingkat

kumulatif ketika dalam keadaan aktif skrining, kami menambahkan tingkat deteksi skrining

pertama pada usia 40 tahun untuk mencerminkan dampak dari skrining pertama pada resiko

kumulatif.

Untuk metode populasi, kami mendapatkan tingkat prediksi menurut usia untuk

kanker invasif pada tahun 2005-2009 dengan memproyeksikan tren linier kalender selama

tahun 1970-1979 dalam kelompok 10-tahun. Angka kumulatif karsinoma duktal in situ yang

diproyeksikan selama tahun 2005-2009 yang tidak adanya skrining diambil menjadi angka

kelompok skrining tidak aktif tahun 2005-2009 yang diamati.

Analisis Statistik

Kami menghitung rasio angka kejadian menurut usia dan Confidence Intervals (CI) 95%

dengan membandingkan tahun 2005-2009 dengan 1970-1979 mengunakan regresi Poisson.

Kami memperkirakan rasio tren kalender linier kanker invasif menurut usia selama tahun

1970-1979 menggunakan metode ini, yang mana kemudian kami gunakan untuk

memperkirakan angka kejadian menurut usia pada tahun 2005-2009 dimana tidak ada

skrining. Tingkat rasio CI didasarkan pada statistik Wald untuk distribusi Poisson. Kami

menghitung variasi dari tingkat kumulatif sebagai jumlah dari variasi tingkat kejadian

menurut usia yang didapatkan dari distribusi Poisson.

HASIL

Jumlah skrining yang dilakukan Program Skrining Mammografi British Columbia meningkat

secara substansial pada tahun 1990-an karena program diperluas untuk menyediakan layanan

ke seluruh provinsi. Sedikit wanita berusia dibawah 40 tahun atau berusia lebih dari 80 tahun

melakukan skrining saat masa ini (Tabel 1). Dari 1.387.197 skrining yang dilakukan selama

tahun 2005-2009 diantara wanita usia 40-89 tahun, 197.928(14.3%) adalah skrining pertama.

Usia dasar wanita yang melakukan skrining pertama kali adalah 40-41 tahun (23.3%), sesuai

dengan kelayakan awal pada usia 40 dan 50-51 tahun (8.5%), sesuai dengan surat undangan

yang ditargetkan pada wanita usia 50 tahun. Jumlah kanker in situ meningkat secara pesat

seiring program diperluas, walaupun awal kenaikannya mendahului skrining yang

terorganisir dan kemungkinan terkait dengan skrining diluar program. Jumlah kanker invasif

meningkat selama masa studi, tapi ini tampaknya didorong terutama oleh penuaan dan

pertumbuhan populasi, seperti yang ditunjukan oleh perubahan pada waktu beresiko orang

selama tiap periode (Tabel 1).

Tabel 1. Distribusi kasus kanker payudara dan karsinoma duktal in situ, skrining mammografi dan populasi beresiko, berdasarkan usia dan periode.

Tingkat usia standar dari kanker invasif pada wanita di atas 60 tahun cenderung

memuncak sekitar tahun 1990, sedangkan tingkatan pada wanita berusia kurang dari 60 tahun

tidak menunjukkan pola yang konsisten (Gambar 2). Tren kalender linear dalam angka

kejadian menurut usia selama periode 1970-1979 tidak signifikan dalam setiap kelompok usia

(Tabel 2). Tingkat kanker payudara invasif tidak menurun secara signifikan dalam setiap

kelompok usia dan meningkat secara signifikan hanya pada wanita yang berusia 60-79 tahun

(Tabel 2). Setelah tahun 1980, tingkat karsinoma duktal in situ meningkat pada semua

kelompok umur tapi tampaknya mendatar setelah tahun 2000 (Gambar 3). Dengan

menggunakan tingkat kejadian dari tahun 1970-1979 sebagai kelompok referensi, tingkat

rasio untuk karsinoma duktus in situ selama periode 2005-2009 meningkat secara signifikan

pada semua wanita di bawah 80 tahun dan menunjukkan kenaikan tertinggi di kelompok usia

yang memenuhi syarat untuk skrining (Tabel 2).

Gambar 2. Angka kejadian kanker payudara invasif berdasarkan usia dikalangan wanita di British Columbia dan tahun diagnosis.

Tingkat kejadian kanker invasif yang terdeteksi pada skrining pertama umumnya

meningkat seiring usia, tetapi tingkat karsinoma duktal in situ tidak menunjukkan hubungan

yang jelas dengan usia (Tabel 3). Pembagian tingkat deteksi kanker invasif pada skrining

pertama (Tabel 3) dengan angka insiden pada kelompok skrining aktif (Tabel 3) memberikan

indikasi waktu tunggu yang terkait dengan skrining. Rasio ini kurang dari 2 pada wanita

berusia 40-44 tahun, tetapi melebihi 4 pada wanita diatas usia 75 tahun, menunjukkan waktu

tunggu meningkat dengan usia, dan memperlihatkan pengaruh potensial dari skrining pertama

pada keseluruhan tingkat dalam populasi. Selama periode skrining tidak aktif pada tahun

2005-2009 (Tabel 3), tingkat penyakit invasif lebih rendah pada wanita di bawah usia 60

tahun dan lebih tinggi pada wanita dengan usia diatas 70 tahun daripada tingkat populasi di

1970-1979; Sebaliknya, tingkat karsinoma duktal in situ lebih tinggi pada semua kelompok

usia pada tahun 2005-2009.

Tabel 2. Rasio angka kejadian kanker payudara menurut usia untuk tren kalender linier selama tahun 1970-1979 dan tahun 2005-2009

Tingkat penyakit invasif pada tahun 2005-2009 lebih tinggi pada kelompok skrining

aktif dibandingkan kelompok skrining tidak aktif untuk segala usia, kecuali untuk wanita

berusia lebih dari 80 tahun. Setelah usia 80 tahun, ada penurunan kompensasi pada tingkat

kejadian (Tabel 3). Tingkat kumulatif penyakit invasif yang diperkirakan untuk wanita yang

mulai skrining pada usia 40 tahun dan dilanjutkan hingga usia 89 tahun adalah 137 per 1000,

dibandingkan dengan 130 per 1.000 di antara perempuan dalam keadaan tidak aktif skrining.

Dengan demikian, perkiraan overdiagnosis berdasarkan partisipasi adalah 5.4% (7/130)

(17,3% [24/139] ketika karsinoma duktal disertakan).

Tabel 3. Tingkat kejadian kanker payudara sebelum dan setelah mulainya program skrining mammografi, berdasarkan keadaan skrining.

Menerapkan rasio tren kalender linier kanker invasif menurut usia (Tabel 2) terhadap

tingkat kanker invasif menurut usia selama tahun 1970-1979 (Tabel 3) menghasilkan tingkat

kejadian menurut usia yang terproyeksi selama tahun 2005-2009, yang mana dijumlahkan

untuk memberikan tingkat kumulatif terproyeksi untuk usia 40-89 tahun. Tingkat kumulatif

yang terproyeksi adalah 141 per 100 (150 per 1.000 ketika karsinoma duktal in situ

disertakan). Dengan demikian, overdiagnosis kanker payudara invasif berdasarkan populasi

adalah -0,7% (-1/141) (6,7% [10/150] dengan dimasukkannya karsinoma duktal in situ).

Namun, CI untuk tingkat kumulatif kanker payudara invasif terproyeksi adalah lebar: CI 95%

untuk perkiraan overdiagnosis berdasarkan populasi adalah -21% sampai 30%.

Gambar 3. Angka kejadian karsinoma duktal in situ berdasarkan usia dikalangan wanita di British Columbia berdasarkan usia dan tahun diagnosis.

INTERPRETASI

Dikalangan wanita yang menjalani skrining untuk kanker payudara melalui Program Skrining

Mammografi British Columbia, tingkat kanker payudara invasif pada tahun 2005-2009

meningkat signifikan pada wanita antara usia 60 dan 79 tahun, dibandingkan dengan tahun

1970-1979. Meskipun skrining umum dilakukan di kalangan wanita berusia 40-59 tahun,

tidak ada peningkatan yang berkelanjutan terlihat pada kelompok usia ini. Hasil ini

menunjukkan bahwa efek dari skrining terhadap overdiagnosis mungkin tergantung usia.

Tingkat penyakit invasif untuk yang aktif skrining dan tidak aktif skrining lebih tinggi

pada tahun 2005-2009 dibandingkan seluruh populasi pada tahun 1970-1979, menunjukkan

bahwa tingkat kanker payudara meningkat karena perubahan resiko pada populasi. Tren yang

diamati dalam insiden kanker invasif pada periode pra-skrining pada tahun 1970-1979 adalah

sederhana. Peningkatan waktu tunggu dengan usia, seperti yang ditunjukkan oleh

peningkatan rasio antara kanker yang terdeteksi pada skrining pertama dan tingkat kejadian

pada skrining aktif, menunjukkan bahwa waktu yang dibutuhkan untuk penurunan

kompensasi akan meningkat dengan usia. Sebaliknya, rasio rendah untuk wanita di bawah 50

tahun menunjukkan waktu tunggu yang pendek dan potensi yang rendah untuk overdiagnosis,

seperti yang terlihat dalam penelitian dari Sweden.

Follow-up jangka panjang dari uji klinis skrining mamografi memberikan metode

yang paling teliti untuk mengukur sejauh mana overdiagnosis terjadi.9 Moss dkk, mengulas

temuan dari uji klinis dan menyertakan hasil pada kedua penyakit baik invasif dan penyakit in

situ; tidak ada peningkatan terlihat dalam uji coba di mana intervensi dan kelompok kontrol

menjalani skrining pada akhir uji coba, sedangkan kenaikan mulai dari 4% menjadi 31%

ditemukan dalam uji coba dimana skrining dilakukan bukan pada akhir uji coba. Hasil ini

menunjukkan bahwa durasi skrining mungkin bukan pengaruh penting pada tingkat

overdiagnosis.

Beberapa penulis telah melaporkan perubahan angka kejadian populasi kanker

payudara setelah ada lembaga untuk skrining. Jorgenson dan Gotzsche,mengulas perkiraan

overdiagnosis berdasarkan tren, termasuk salah satu dari Kanada, dan didapatkan perkiraan

overdiagnosis 52% untuk kanker invasif saja. Penelitian yang termasuk dalam kajian mereka

menunjukkan peningkatan besar dalam kejadian kanker payudara invasif setelah pengenalan

skrining, pengaruh yang kami tidak lihat di British Columbia.

Sebuah tinjauan penelitian di Eropa merangkum perkiraan overdiagnosis dan artikel lainnya

memberikan komentar tentang isu metodologi dalam memperkirakan overdiagnosis. Sebuah

tinjauan dari Eropa menemukan bahwa, untuk estimasi dianggap cukup sesua, jika

overdiagnosis berkisar antara 1% -10%. Ini sesuai dengan hasil yang kami melaporkan,

karena kami mengendalikan bias yang telah diidentifikasi sebelumnya.

Sebuah studi dari Amerika Serikat menggunakan data dari Program Surveillance,

Epidemiology and End Result (SEER) membandingkan tingkat populasi kanker payudara

selama tahun 1976-2008 diantara kalangan wanita di atas 40 tahun dan menemukan

peningkatan besar, dengan perkiraan overdiagnosis sekitar 33 % untuk invasif dan kanker in

situ digabungkan. Perkiraan overdiagnosis karsinoma duktal in situ saja sudah mirip dengan

yang ditemukan di British Columbia. Pengaturan untuk efek tren waktu, deteksi dini dan

skrining pertama terbatas.

Sebuah studi yang baru dilakukan dari Norwegia mampu mengidentifikasi wanita yang telah

menjalani skrining dalam populasi dan memungkinkan untuk penurunan kompensasi. Para

penulis memperkirakan tingkat overdiagnosis antara 10% dan 20%, tergantung pada

kelompok yang sedang dipertimbangkan.

Dengan demikian, perkiraan overdiagnosis dalam penelitian kami sesuai dengan perkiraan

yang terlihat di percobaan acak dan studi populasi yang lebih terkendali dengan baik.

Keterbatasan

Beberapa faktor harus dipertimbangkan dalam menilai hasil penelitian kami. Tidak seperti

penelitian lain, kami mampu menghilangkan efek dari skrining pertama setelah awal skrining

usia biasa. Skrining pertama memiliki tingkat deteksi yang tinggi dan dapat mengembungkan

tingkat insiden. Namun, perkiraan overdiagnosis yang dihasilkan berdasarkan partisipasi

berpotensi bias oleh karena seleksi untuk lanjutan partisipasi dilakukan sendiri. Status sosial

ekonomi yang tinggi berhubungan dengan peningkatan kemungkinan skrining, serta dengan

peningkatan risiko kanker payudara, yang bisa menghasilkan tingkat overdiagnosis yang

terlalu tinggi. Perkiraan overdiagnosis berdasarkan populasi tidak terpengaruh pada bias

seleksi dan termasuk penyisihan penurunan kompensasi; Namun, hal itu melibatkan proyeksi

tingkat kanker lebih dari 30 tahun, yang mana terpengaruh pada ketidakpastian. Perkiraan

overdiagnosis berdasarkan populasi cenderung lebih kecil dari perkiraan berdasarkan

partisipasi dikarenakan dilusi oleh yang bukan peserta.

Kesimpulan

Kami menemukan hubungan sederhana antara skrining dan overdiagnosis kanker payudara

invasif setelah membiarkan periode 10 tahun untuk penurunan kompensasi setelah skrining

berhenti. Overdiagnosis penyakit invasif terbatas pada skrining pada kalangan wanita yang

berusia lebih dari 60 tahun. Untuk karsinoma duktal in situ, periode 10 tahun mungkin tidak

cukup, karena waktu tunggu mungkin jauh lebih lama dengan kemungkinan bahwa banyak

kasus yang diidentifikasi tidak mengarah pada kanker invasif.

Penelitian lebih lanjut bertujuan untuk mengidentifikasi waktu yang dibutuhkan untuk

penurunan kompensasi yang diperlukan dan apakah overdiagnosis yang terkait dengan

skrining tergantung pada usia. Seiring usia meningkat, saat skrining dan saat kemungkinan

mortalitas meningkat sehingga kemungkinan seorang wanita bertahan untuk jangka waktu

penurunan kompensasi akan menurun, dan risiko overdiagnosis meningkat. Penting untuk

mempertimbangkan efek usia dalam membahas pilihan skrining dengan pasien dan untuk

mempertimbangkan kemungkinan overdiagnosis dalam pengelolaan karsinoma duktal in situ,

terutama pada wanita yang lebih tua.