BAB I PENDAHULUAN

Tuberkulosis sampai saat ini masih merupakan masalah kesehatan yang penting di seluruh dunia. Menurut laporan World Health Organization (WHO), insidensi TB diseluruh dunia pada tahun 2008 adalah 9,4 juta jiwa. Hal ini sebanding dengan 134 orang/100.000 penduduk. Angka ini mengalami peningkatan dibandingkan perkiraan kasus TB pada tahun 2007 yaitu 9,3 juta jiwa. Menurut sumber yang sama sebagian besar kasus TB terdapat di benua asia (55%) dan Afrika (30%). (1) Meskipun insidensi TB di Indonesia dilaporkan menurun dari 130 orang/100.000 penduduk pada tahun 1995, menjadi 101/100.000 penduduk pada tahun 2008, (2) namun bila dilihat dari jumlah penderita TB maka Indonesia menempati urutan ke 5 diantara negara-negara dengan penderita TB terbanyak di seluruh dunia. (1) Pada era sebelum tahun 1985, di negara-negara Eropa dan Amerika serikat, peningkatan di sektor kesehatan masyarakat membantu penurunan masalah tuberculosis dengan baik sebelum ditemukannya obat-obat spesifik. Aktifitas program TB, diperkuat dengan kemoterapi yang berhasil, menyebabkan penurunan yang nyata laju infeksi dan kematian. Penyakit ini menjadi sangat terkontrol walaupun tidak menghilang sepenuhnya. Kasus-kasus TB mengalami peningkatan kembali sekitar tahun tahun 1985 pada berbagai negara industry. Peningkatan kembali kasus TB didorong oleh meningkatnya populasi narapidana, gelandangan, pengguna obat suntik, perumahan kumuh dan imigrasi dari negara-negara endemic TB. Di samping semua itu, penurunan aktivitas kontrol TB dan epidemic HIV/AIDS merupakan 2 faktor utama yang memicu peningkatan kembali kasus TB. (3) Sebagian besar penduduk dunia, yaitu 1/3 bagian selama hidupnya pernah terinfeksi dengan kuman TB. Namun demikian hanya 5-15 % yang kemudian berkembang menjadi tuberculosis. Kenyataan ini menimbulkan dugaan bahwa terdapat faktor-faktor host yang berperan dalam menentukan tingkat kerentanan seseorang terhadap infeksi kuman TB. Oleh karena itulah penulis berminat untuk menulis suatu referat yang berjudul Immunopatogenesis dan faktor genetik yang berhubungan dengan kerentanan terhadap tuberkulosis. Adapun batasan

1

masalah pada referat ini adalah membahas virulensi kuman TB, Mekanisme Imun pada infeksi TB dan faktor-faktor yang terlibat dalam menyebabkan kerentanan terhadap TB.

2

BAB II TUBERKULOSIS

2.1 Definisi Tuberkulosis adalah penyakit menular yang berkembang dari infeksi sistemik yang diakibatkan oleh bakteri dari kelompok Micobacterium tuberculosis. Penyakit ini pada umumnya menyerang paru-paru namun pada 1/3 kasus dapat mengenai organ lain. (4) 2.2 Etiologi Mikobakterium termasuk ke dalam family Mycobacteriaceae dan ordo Actinomycetales. Diantara semua kelompok M. tuberculosis. Kelompok ini meliputi M.Tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. caprae, M. microti, M. pinnipedii, dan M. canetii. Basil yang paling sering dan paling penting sebagai penyebab penyakit pada manusia adalah M. tuberculosis. (5) Sampai saat ini sudah berhasil diidentifikasi sekitar 50 spesies mikobakterium. Mycobacterium avium-intracellulare (M avium kompleks, atau MAC) dan mikobakterium atipikal lainnya yang sering kali menginfeksi pasien dengan AIDS, merupakan patogen oportunistik pada individu immunocompromised dan secara kebetulan saja menyebabkan penyakit pada orang dengan system imun normal. (6) M. tuberculosis merupakan suatu bakteri aerobik yang tipis, berbentuk batang, tidak membentuk spora dan berukuran kira-kira 0,5-3 m. Mikobakterium, termasuk M. tuberculosis, sering kali netral pada pewarnaan gram. Meskipun demikian, sekali terwarnai, basil ini tidak bisa dikembalikan lagi ke warna semula dengan alkohol asam, Hal ini kemudian dijadikan dasar dalam menggolongkan bakteri ini ke dalam kelompok basil tahan asam (BTA). Sifat tahan asam bakteri ini terutama disebabkan oleh tingginya kandungan asam mikolat, dan lipid dinding sel yang lain. (5) tuberculosis dapat dilihat pada gambar 1. Gambaran mikroskopik dari M.

3

Gambar 1. Gambaran mikroskopis M. tuberculosis yang diwarnai dengan pewarnaan Ziehl-Nieelsen (pembesaran 1000X). (3) Bakteri ini pada bagian luarnya terdapat selubung (envelope) yang terdiri atas membran plasma, dinding sel dan kapsul luar yang menyerupai membran. Membran mikobakterium tidak berbeda dengan bakteri lainnya kecuali adanya beberapa lipopolisakarida yang juga banyak ditemukan pada semua family actinomycetales. Membran pembatas ini memberikan perlindungan terhadap tekanan osmotic, mengatur lalulintas zat terlarut tertentu antara sitoplasma dengan lingkungan dan melakukan fungsi sel. Membran mengandung protein dengan berbagai fungsi misalnya sebagai sensor kadar molekul-molekul di lingkungan; juga menyampaikan isyarat ke perangkat genetik dan metabolik di dalam sitolasma; sebagai enzim yang terlibat dalam proses metabolik dan pembentukan energi; molekul pembawa yang memperantarai transport selektif nutrien-nutrien dan ion. Enzim-enzim yang juga memperantarai sintesis membran dan dinding sel, pembentukan septum pada pembelahan sel, pembentukan dan sekresi protein ekstrasitoplasmik dan replikasi DNA. (3) Sebagaimana pada hampir semua bakteri, membran dilingkupi oleh dinding sel yang melindungi kandungan sel, memberikan dukungan mekanik dan berperan memberikan bentuk yang khas terhadap bakteri. Dinding sel bagian dalam tersusun dari suatu lapisan peptidoglikan. Perbedaan antara dinding sel basil mikobakterium dengan prokariota lain, selain adanya residu kimia tertentu adalah banyaknya ikatan silang (cross-linking) pada peptidoglikannya. Sebagai perbandingan ikatan silang pada mikobakterium 70-80% sementara itu pada E. coli 20-30%. Senyawa lain yang berikatan secara kovalen dengan4

peptidoglikan dinding sel adalah arabinogalaktan yang ujung bagian luarnya berikatan dengan asam mikolat. (3) Selain asam mikolat komponen lipid lainnya adalah lilin dan fosfatida. Lipid berikatan dengan protein dan polisakarida. Muramil dipeptida (dari peptidoglikan) bergabung dengan asam mikolat dapat menyebabkan pembentukan granuloma, sementara itu fosfolipid dapat menginduksi nekrosis perkijuan. Analisa lipid dengan kromatografi gas mengungkapkan pola-pola yang membantu dalam pengklasifikasian bakteri ini ke dalam beragam spesies. (6) 2.3 Virulensi kuman TB Menentukan virulensi kuman TB merupakan pekerjaan yang tidak mudah, hal ini disebabkan kuman TB tidak menghasilkan faktor virulensi klasik seperti yang dapat ditemukan pada berbagai bakteri patogen yang lain seperti toksin yang dihasilkan oleh Corinebacterium diphterie, Eschericia coli, Shigella disentriae dan Vibrio colera. Oleh sebab itu untuk menentukan virulensi kuman TB maka banyak penelitian lebih menitikberatkan dalam mencari faktor-faktor yang menentukan progresifitas penyakit TB. (7) Sampai saat ini sudah banyak diteliti faktor-faktor yang menentukan virulensi kuman TB. Salah satu strain M.Tuberculosis yang virulen adalah M.tuberculosis CDC 1551, merupakan strain klinik yang dianggap sangat virulen. Bakteri ini dapat menginduksi konsentrasi sitokin, meliputi TNF- yang lebih tinggi dibandingkan dengan oleh strain lain. Pada hewan coba yang terinfeksi kuman dengan strain ini didapatkan apoptosis yang menurun dibandingkan strain lain. Meskipun demikian, tingkat virulensi strain CDC 1551 ini virulensi strain lain jika ditinjau dari bacterial load dan mortalitas. (7) Pada penelitian lain ditemukan bahwa strain M. tuberculosis WhiB3 dapat mempengaruhi regulasi system redoks dari makrofag dengan cara menghambat asimilasi asam propionate dengan faktor virulensi kuman TB sehingga lebih bertahan hidup dalam lingkungan yang kaya akan propionat. (8) Gen lain yang berperan dalam virulensi kuman TB adalah gen nuoG. Ekpresi gen ini pada kuman M. tuberculosis dapat menghambat apoptosis dari bakteri ini sehingga meningkatkan virulensinya. Dalam penelitian ini juga dibuktikan bahwa delesi gen nuoG5

tidak melebihi

menghilangkan kemampuan untuk menghambat apoptosis yang diakibatkan sel imun dari pejamu sehingga menurunkan virulensinya pada binatang percobaan. (9)

6

BAB III IMMUNOPATOGENESIS TUBERCULOSIS

3.1 Perjalanan Kronologis Penyakit Tuberkulosis M. tuberculosis merupakan bakteri obligat aerobik, patogen intrasel yang memiliki predileksi pada jaringan yang kaya dengan suplai oksigen. Basil tuberkel memasuki tubuh melalui rute pernafasan. Tuberkel menyebar dari tempat infeksi pertama ke dalam paru-paru melalui system limfatik atau darah ke bagian-bagian lain dari tubuh. Bagian apeks paru dan kelenjar limfe regional merupakan tempat yang disukai oleh kuman ini. TB ekstrapulmoner dari pleura, limfatik. Tulang dan system gentiourinarius, selaput otak, peritoneum atau kulit dapat terjadi pada sekitar 15 persen kasus. (10) Perjalanan penyakit tuberculosis dibagi atas empat tahap. Tahap pertama dimulai dengan inhalasi basil tuberculosis. Makrofag alveolar menelan basil dan seiringkali menghancurkannya. Pada tahap ini destruksi mikobakterium tergantung kepada kapasitas mikrobisidal fagosit pejamu dan faktor virulensi dari mikobakterium. Mikobakterium yang bisa terlepas dari destruksi intraseluler inisial akan menggandakan diri dan hal ini menyebabkan penghancuran makrofag. Ketika hal ini terjadi maka monosit di dalam darah serta sel radang lain akan tertarik ke paruparu (tahap dua). Monosit akan berdifrensiasi menjadi makrofag yang kemudian kembali siap untuk mengingesti namun tidak membunuh mikobakterium. (11) Dua sampai tiga minggu setelah infeksi, imunitas sel T terbentuk, melalui antigenspesifik sel T yang masuk, sel T berproliferasi di dalam lesi awal atau tuberkel dan kemudian mengaktifkan makrofag untuk membunuh mikobakterium intraseluler. Setelah fase ini pertumbuhan logaritmik awal kumam TB terhenti (stadium 3). Nekrosis padat sentral pada lesi primer ini menghambat pertumbuhan mikrobakterium ekstraseluler. Sebagai akibatnya, infeksi menjadi terhenti atau disebut dormant. Penyakit dapat berkembang dan penularan dapat terjadi dalam waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah tuberculosis primer pada keadaan imunitas menurun. Focus perkijuan yang mencair merupakan kondisi yang sempurna7

untuk pertumbuhan ekstraseluler bagi M. tuberculosis.

Pembentukan kavitas

dapat

menyebabkan ruptur dekat bronkus, menyebabkan menyebar melalui saluran nafas ke bagianbagian lain dan ke lingkungan sekitar. (11) 3.2 Respon Imun Bawaan 3.2.1 Fagositosis M. tuberculosis Makrofag yang berada di alveolar merupakan jenis sel utama dalam uptake awal M. tuberculosis. Setelah pertemuan awal ini, sel-sel dendritik dan monosit yang berasal dari makrofag juga terlibat dalam proses fagositosis. Endositosis M. tuberculosis melibatkan

beragam reseptor pada sel fagosit yang dapat berikatan, baik dengan kuman TB yang telah diopsonifikasi maupun yang belum diopsonifikasi pada permukaannya (gambar 2).

Gambar 2. Fagositosis dan pengenalan kuman M.TB. berbagai reseptor telah berhasil diidentifikasi dalam hal fagositosis M. TB oleh makrofag dan sel dendritik: reseptor komplemen merupakan yang terutama berperan dalam uptake kuman TB yang teropsonifikasi; MRs dan reseptor pengikat untuk uptake kuman TB yang tak teropsonifikasi. TLR berperan penting pada pengenalan imun MTB. Dalam kaitan dengan CD14, TLR2 berikatan dengan lipoarabinomannan (LAM), yaitu suatu heterodimer dari TLR2 dan TLR6 yang berikatan dengan lipoprotein MTB seberat 19 kDa, TLR4 berikatan dengan faktor terikat sel yang tidak tahan panas, dan kemungkinan TLR9 berikatan dengan DNA MTB. Setelah berikatan dengan TLR, jalur sinyal utama akan menyebabkan aktivasi sel dan produksi sitokin. TLR-TLR dihasilkan tidak hanya pada permukaan sel namun juga di dalam fagosom; sehingga, aktivasi imun dapat terjadi dengan atau tanpa fagositosis. Di sisi lain, fagositosis sendiri mungkin tidak menyebabkan aktivasi imun tanpa melibatkan TLR-TLR.

8

Sebagai suatu contoh dari mekanisme terakhir, mikobakterium dapat menginvasi makrofag pejamu setelah opsonifikasi dengan faktor komplemen C3, yang diikuti dengan pengikatan dan uptake melaui reseptor komplemen 1 (CR1), CR3 dan CR4. (11) (12) Pentingnya Reseptor diantara berbagai reseptor untuk faktor komplemen C3 telah terbukti melalui penelitian invitro yang mana tidak adanya CR3, fagositosis MTB oleh makrofag dan monosit berkurang 70-80% (11) Untuk opsonifikasi oleh C3 maka produk pecahan dari C3b mesti dibuat lebih dulu dengan cara aktivasi system komplemen. M. tuberculosis juga menggunakan sebagian dari jalur klasik aktivasi komplemen dengan cara berikatan langsung dengan C2a, meskipun tidak ada C4b; dengan cara ini telah terbentuk ikatan C3b dengan CR1. Mekanisme ini memfasilitasi uptake mikobakterium pada lingkungan yang kurang opsonin, seperti di paru. Bagaimanapun MTB yang nonoopsonifikasi MTB dapat berikatan secara langsung dengan CR3 dan CR4. Walaupun demikian reseptor yang sudah sangat dikenal untuk fagositosis MTB tanpa

opsonifikasi adalah reseptor manosa makrofag (MR), yang dapat mengenali ujung residu manosa pada bakteri. Apabila uptake oleh CR dan MR dihambat makrofag masih bisa menginternalisasi MTB melalui reseptor scavenger. (11) Semakin kuatnya ikatan antara MTB dengan sel-sel epitel dan makrofag dapat mencerminkan faktor risiko untuk terjadinya tuberkulosis klinis. Colectin, merupakan penamaan untuk sekelompok protein yang meliputi surfaktan, lektin terikat manosa (MBL) dan C1q merupakan protein-protein yang penting dalam masalah ini. Protein surfaktan A (Sp-A) membantu uptake MTB, melalui pengikatan baik dengan makrofag, pneumosite tipe II atau netrofil. Hal yang menarik adalah bahwa pada pasien HIV terjadi peningkatan kadar Sp-A pada paru dan hal ini menyebabkan peningkatan sampai 3 kali lipat ikatan MTB dengan makrofag. Berbeda dengan protein surfaktan yang lain yaitu Sp-D, yang diketahui dapat menghambat upta ke strain patogen MTB dengan makrofag. Dengan kejadian tersebut diduga bahwa konsentrasi relative protein surfaktan berkorelasi dengan risiko infeksi. (11) MBL faktor plasma, merupakan jenis lain dari protein collectin, juga dapat berperan dalam uptake MTB oleh sel fagositik. MBL mengenali konfigurasi karbohidrat bermacammacam patogen dan menginduksi fagositosis secara langsung melalui system komplemen.9

Peningkatan kadar MBL telah dibuktikan oleh suatu studi dan hal ini merupakan suat hal yang tidak menguntungkan dalam infeksi MTB. (12) Meskipun MTB memiliki kemampuan menarik sel-sel fagositik, namun ia juga dapat berikatan dengan sel-sel fagositik non-profesional, yaitu sel epitel alveolar. Ikatan ini melibatkan fibronektin, yaitu suatu glikkoprotein yang ditemukan di dalam plasma dan pada permukaan berbagai jenis sel. Mirip dengan Mycobacterium leprae, MTB dapat berikatan degnan sel epithelial karena kuman ini memproduksi dan mensekresikan kelompok protein pengikat fibronektin. Sel lain itu juga terdapat heparin binding adhesion, yang juga dihasilkan oleh MTB dan berikatan dengan glikokonjugat tersulfatasi yang ada pada sel host. (11)

Berdasarkan uraian sebelumnya bahwa terdapat berbagai mekanisme untuk uptake MTB, melibatkan berbagai reseptor sel host. Sebagian besar dari interaksi ini telah diterangkan di dalam berbagai penelitian in vitro, dan kepentingannya secara invivo masih terlihat. Perbedaan rute masuknya MTB menyebabkan perbedaan transduksi sinyal, aktivasi imun dan survival intraseluler MTB. Sebagai contoh, fagositos yang diperantarai oleh reseptor FC berhubungan secara langsung berhubungan dengan respon inflamasi, tidak demikian dengan CR. Survival MTB setelah berikatan dengan CR1 lebih baik dibandingkan setelah berikatan dengan CR3 dan CR4. Fagositosis terhadap MTB yang diopsonifikasi oleh SpA oleh makrofag alveolar menekan pembentukan intermediet nitrogen reaktif, yang merupakan salah satu mekanisme untuk mematikan MTB. Hal yang sama juga terjadi bila MTB difagositosis dengan perantara MR. (12)

3.2.2 Pengenalan MTB: Peranan Toll-Like Receptor (TLR) Disamping fagositosis, pengenalan MTB atau produk MTB merupakan langkah yang penting dalam pembentukan respon imun yang efektif. Pengenalan imun dari komponen dinding sel mikobakterial utama, yaitu lipoarabinomanan (LAM), tampak menyerupai bakteri gram negatif lipopolisakarida (LPS). Beberapa faktor dalam sirkulasi dan reseptor-reseptor terlibat dalam pengenalan ini. Protein pengikat LPS plasma meningkatkan respon terhadap LPS dan LAM dengan cara memindahkan produk mikroba in ke reseptor permukaan sel CD14. Hal yang sama dapat terjadi, CD14 merubah tingkat responsif baik LAM maupun LPS pada sel yang tidak memiliki CD14. Bersamaan dengan itu, kadar CD14 dan protein pengikat LPS serum meningkat pada pasien dengan TB aktif. (11)10

TLR secara filogenetik mempertahankan mediator-mediator imunitas bawaan yang esensial untuk pengenalan mikroba terhadap makrofag dan sel dendritik. Bagian dari kelompok TLR merupakan protein transmembran yang yang mengandung motif leucin-rich pada domain ekstraselular, mirip dengan protein pengenal pola lainnya pada system imunitas bawaan. Domain sitoplasma dari TLR merupakan homolog terhadap domain sinyal reseptor IL-1 (IL1R) dan berhubungan dengan IRAK (IL-1R-associated kinase), suatu kinase serin yang mengaktivasi faktor transkripsi yang menyerupai NF-b untuk memberikan sinyal terhadap produksi sitokin. Sampai saat ini, sekurang-kurangnya terdapat 10 TLR yang telah diidentifikasi: diantaranya TLR2, TLR4 dan TLR9 tampaknya berperan untuk respon seluler terhadap peptidoglikan dan lipopeptida bakteri, endotoksin dari bakteri gram negative dan DNA bakteri. (10) (13) TLR juga berperan dalam pengenalan seluler mikobakterium. Melalui TLR, lisat mikkobakterium atau lipoprotein yang terikat dinding sel MTB merangsang pembentukan IL12 yang merupakan suatu sitokin proinflamasi kuat. Mutasi TLR2 dapat menghambat secara spesifik produksi TNF- yang diinduksi MTB. Hambatan in tidak lengkap karena itu diduga terdapat keterlibatan TLR lain. (11)

3.2.3 Produksi Sitokin Akibat Kuman TB 3.2.3.1 Sitokin Proinflamatory Pengenalan MTB oleh sel fagositik menyebabkan aktivasi sel dan produksi sitokin, yang mana dengan sendirinya menginduksi aktivasi dan produksi sitokin lebih lanjut dengan proses yang rumit terhadap regulasi dan regulasi silangnya. Jaringan Sitokin-sitokin ini memiliki peranan yang penting dalam respon inflamasi dan outcome infeksi MTB. Beberapa sitokin inflamasi akan dibahas pada bagian berikut. (12) TNF-. Stimulasi monosit, makrofag dan sel dendritik oleh MTB atau produk MTB menginduksi produksi TNF- , yang merupakan prototype sitokin proinflamasi. TNF- memerankan peran penting pada pembentukan granuloma, menginduksi aktifasi makrofag dan memiliki sifat pengaturan imunitas. Pada penderita TB, produksi TNF- terjadi di tempat pusat sakit. Peredaran sistemik dari TNF- dapat menyebabkan efek inflamasi yang tidak diinginkan seperti demam dan penurunan berat badan. Pada penyakit tuberkulosis yang terjadi pada manusia, mutasi gen TNF- dapat ditemukan dan namun demikian polimorfisme pada gen penyandi TNF- tidak berkorelasi positif dengan kerentanan terhadap penyakit TB. (7) (11)11

IL-1. Merupakan sitokin proinflamasi kedua yang terlibat dalam respon host terhadap MTB. Sebagaimana TNF-, IL-1 utamanya diproduksi oleh monosit, makrofag dan sel-sel dendritik. Pada pasien dengan tuberkulosis, IL-1 diproduksi dalam jumlah yang berlebihan pada tempat sakit. Pada penelitian pada mencit dengan defisiensi IL1R (reseptor IL-1) dan knock out (KO) IL1 dan didapatkan pertumbuhan MTB yang berlebihan dan gangguan pembentukan granuloma. Penelitian lain pada populasi hindu yang memiliki haplotipe IL1- dan antagonis, pada pasien-pasien ini ditemukan peningkatan kasus pleuritis TB. (10)

Gambar 2. Respon inflamasi sel-sel fagositik atas pengaktifan oleh kuman TB. Pengenalan imun oleh makrofag dan sel-sel dendritik diikuti oleh respon inflamasi yang berperan penting dalam pembentukan sitokin.

IL-6, memiliki 2 peran yaitu sebagai pro dan antiinflamasi. Sitokin ini diproduksi di awal infeksi kuman TB. Sitokin ini dapat membahayakan karena ia dapat menghambat produksi TNF dan IL-1B dan meningkatkan pertumbuhan M. avium invitro. Penelitian lain menemukan peran protektif dari IL-6. Pada mencit yang mengalami defisiensi IL-6 terjadi peningkatan kerentanan terhadap kuman ini. Hal ini terkait dengan defisiensi IFN- pada awal infeksi. (7) (10)

12

IL-12. IL-12 memiliki posisi kunci dalam pertahan host terhadap MTB. Sitokin ini terutama dihasilkan oleh sel-sel fagositik dan tampaknya bahwa fagositosis MTB merupakan hal yang penting dalam pembentukannya. IL-12 memiliki peran penting dalam pembentukan IFN-. Pada tuberkulosis, IL-12 dapat dideteksi di infiltrate paru, Pleuritis TB, granuloma dan limfadenitis. IL-12 memiliki efek protektif dimana pada tikus dengan KO gen IL12 mengalami peningkatan kerentanan terhadap infeksi MTB. (12) IL-18 dan 15. Selain IL-12, ada dua sitokin lain yang penting pada jalur pembentukan INF- yaitu IL-18 dan 15. IL-18 merupakan suatu sitokin proinflamasi yang baru dan memiliki sifat yang mirip dengan IL-1, pertama kali ditemukan sebagai faktor penginduksi IFN-, dalam hal ini bersinergi dengan IL-12. Sementara itu IL-15 memiliki kemiripan dengan IL-2 dari segi aktivitas. (10) IFN-. Peran protektif sitokin ini sudah lama diketahui, terutama pada imunitas antigen spesifik sel T. IFN- dapat digunakan sebagai marker alternatif untuk infeksi MTB. Dasarnya adalah pada individu TB naif (tuberculin test negative) tidak memperlihatkan produksi IFN- invitro yang distimulasi oleh PPD. Meskipun demikian, pada penderita tuberkulosis baik PPD positif maupun negative monosit pasien yang terinfeksi MTB akan menstimulasi limfosit untuk menghasilkan IFN-. (11)

3.2.3.2 sitokin-sitokin anti-inflamasi Sitokin-sitokin ini berlawanan terhadap sitokin proinflamasi. Reseptor sitokin terlarut (misalnya reseptor I dan II TNF-) mencegah ikatan antara sitokin dengan reseptor seluler, sehingga menghambat proses transduksi sinyal lebih lanjut. IL-1 dilawan oleh antagonis spesifik yaitu IL-1Ra. Selanjutnya terdapat 3 jenis sitokin antiinflamasi yang menghambat produksi atau efek dari sitokin proinflamasi yaitu IL-4, IL-10 dan transforming growth factor beta (TGF-). (11) IL-10. Sitokin ini diproduksik oleh makrofag setelah fagositosis oleh MTB dan setelah ikatan dengan LAM. Limfosit T, termasuk limfosit T reaktif-MTB dapat memproduksi IL-10. IL10 menghambat kerja sitokin proinflamasi dengan cara menekan produksi IFN-, TNF- dan IL-12. (11) TGF-. Sitokin ini juga melawan sifat imunitas protektif terhadap MTB. MTB menginduksi produksi TGF oleh sel-sel dendritik dan monosit. Hal yang menarik adalah LAM13

yang berasal dari MTB virulen secara selektif menginduksi produksi TGF-. TGF menghambat imunitas yang diperantarai sel: pada sel T, sitokin ini menghambat produksi IFN-; pada makrofag ia melawan presentasi antigen, pembentukan sitokin proinflamasi dan deposisi kolagenase makrofag dan matrik kolagen. (10) IL-4. Efek buruk IL-4 adalah supresi produksi IFN-, dan aktivasi makrofag. Pada hewan coba produksi IL-4 berhubungan dengan progresif penyakit dan reaktivasi infeksi laten.

Walaupun demikian hubungan IL-4 dengan kerentanan terhadap infeksi TB masih belum jelas.

3.2.3.3 Kemokin Kemotaktik sitokin (kemokin) secara luas bertanggung jawab dalam pengumpulan sel-sel inflamasi pada tempat sakit. Sekitar 40 kemokin dan 16 reseptor kemokin telah berhasil

diidentifikasi sampai saat sekarang ini. Sejumlah kemokin telah diteliti dalam infeksi TB diantaranya adalah peranan IL-8. IL-8 diketahui berperan dalam penarikan netrofil, limfosit T dan kemungkinan juga monosit. Pada saat fagositosis MTB, atau stimulai oleh LAM, makrofag menghasilkan IL-8. (12) Kemokin terpenting kedua adalah monosit chemoattractant protein 1 (MCP1), yang diproduksi dan bekerja pada monosit dan makrofag. Pada binatang pengerat yang mengalami defisiensi MCP-1 terjadi penghambatan formasi granuloma dan menekan produksi sitokin tipeTh-1 dan binatang-binatang ini mati segera setelah infeksi MTB. Kemokin yang ketiga adalah RANTES, yang mana diproduksi oleh beragam sel dan dapat berikatan dengan beragam reseptor. Pada manusis RANTES berperan dalam lalu lintas sel. (12)

14

BAB IV FAKTOR-FAKTOR YANG BERHUBUNGAN DENGAN KERENTANAN TERHADAP MTB

Dasar hipotesis adanya faktor-faktor genetik yang berhubungan dengan kerentanan terhadap TB adalah fakta bahwa dari data epidemilogi 1/3 penduduk dunia pernah terinfeksi MTB sepanjang hidup seseorang namun hanya 5-15% yang berkembang menjadi tuberkulosis. (13) Kerentanan terhadap TB dapat disebabkan oleh bermacam-macam faktor. Faktor-faktor baik Human Leukosit antigen (HLA) maupun non HLA dapat berperan sebagai genetic untuk predisposisi dan penentu infeksi TB. (14)

4.1 Pemetaan gen-gen yang berhubungan dengan kerentanan terhadap TB Dari suatu penelitian yang dilakukan di Maroko pada tahun 2006 terhadap 96 orang penderita keluarga termasuk 227 kembar, dari 5 lokus gen didapatkan 1 lokus (lokasi) tertentu pada kromosom berperan sebagai faktor kerentanan terhadap TB yaitu 8q12-q13. (15) pada penelitian lain juga ditemukan 2 lokus yang berperan dalam kerentanan terhadap TB yaitu kromosom 6p21-q23 dan kromosom 20 q13. Dari penelitian ini kemudian diketahui adanya peranan melacortin 3 receptor (MC3R) dan Chatepsin Z dalam pathogenesis TB. (16)

4. 2 peranan HLA dalam pathogenesis TB Beberapa penelitian telah dilakukan untuk meneliti peranan HLA terhadap pathogenesis infeksi TB. Sampai saat ini didapatkan beberapa HLA tertentu berperan yaitu HLA B13, DR3, DR7 dan DR8. HLA B13 memiliki efek proteksi terhadap infeksi TB dengan OR 0,64. HLA DR3 juga memiliki memiliki efek proteksi. HLA DR2 dari beberapa penelitian memberikan hasil yang tidak bermakna. HLA DQ2 dan DQ8 terbukti lebih resisten terhadap TB namun rentan terhadap diabetes tipe I. (3)

4.3 peranan gen TLR2 Suatu penelitian yang dilakukan di Turkey pada tahun 2004 terhadap 151 pasien, menemukan adanya polimorfisme pada gen TLR2. Dari penelitian tersebut didapatkan bahwa15

alel AA berhubungan dengan infeksi TB. (13) Penelitian lain menemukan bahwa perbedaan atau mutasi pada TLR berpengaruh terhadap berhubungan dengan sel NK dan kerentanan terhadap TB paru. (17)

4.4 NRAMP-1 Suatu penelitian yang dilakukan di Shanghai pada tahun 2002 terhadap 127 pasien menemukan bahwa polimorfisme gen NRAMP-1 tidak berhubungan dengan kerentanan terhadap TB namun berhubungan dengan kejadian infeksi TB berat pada pasien. (18)

4.5 MCP-1 MCP-1 adalah suatu gen penyandi kemoatraktan untuk monosit. Varian polimorfisme gen ini ternyata memiliki hubungan dengan kerentanan terhadap TB. Pada suatu penelitian yang dilakukan di Gana didapatkan bahwa Alel G pada polimorfisme di posisi 2581 berhubungan dengan meningkatnya resistensi terhadap kuman TB. Bertolak belakang dengan ATG start kodon yang diteliti pada populasi korea dan meksiko berhubungan dengan kerentanan terhadap TB. (19)

16

BAB V PENUTUP

5.1 Kesimpulan 1. TB paru merupakan penyakit yang masih menjadi masalah kesehatan sampai saat sekarang ini 2. Terdapat beberapa faktor dalam immunopatogenesis TB, yaitu: faktor virulensi kuman, faktor host dan faktor lingkungan 3. Pada sisi pejamu terdapat beberapa faktor genetic yang terlibat dalam respon imun terhadap TB

5.2 Saran 1. Perlu pemahaman lebih lanjut mengenai aspek imunologi pada penyakit tuberkulosis 2. Perlu pemahaman lebih lanjut mengenai faktor-faktor genetic yang berperan dalam kerentanan terhadap TB

17

Daftar Pustaka

1. WHO. Global Tuberculosis Control: A Short Update to the 2009 Report . Geneva : World Health Organization; 2009. 2. Depkes RI. Profil kesehatan Indonesia. Jakarta; 2008 3. Palomino JC, Leao SC, Ritacco C. Tuberkulosis 2007: from basic science to patient care. Brazil: Bourcillier Camp; 2007 4. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, et al. Fishman's pulmonary disease and disorders 4th ed. New York: MGraw Hill; 2008 5. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, et al. Harrisson's Principle of internal medicine 17th ed. New York: MGraw Hill companies; 2008 6. Brooks GF, Butel JS,Morse SA. Jawetz, Melnick, & Adelberg's Medical Microbiology, 23rd Edition. Lange; 2006. 7. Issar S. Mycobacterium tuberculosis Pathogenesis and Molecular determinant of virulence. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 463-96 8. Sing A, Crossman DK, Mai D, et al. Mycobacterium tuberculosis WhiB3 Maintains Redox homeostasis by regulating virulence lipid anabolism to modulate macrophage respons 2009; 5(8): 1-16 9. Velmurugan K, Chen B, Miller JL, et al. Mycobacterium tuberculosis nuoG is a virulence gene that inhibit apoptosis of infected host cell 2007; 3(7): 972-80 10. Alamelu R. Immunology of tuberculosis. Indian J Med Res 2004; 120; 213-32 11. Crevel RA, Ottenhoff THM, van der Meer JWM. Innate Immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev 2002; 15(2); 294-309 12. Wolf J, Ernst D. Phagocytosis of Bacteria and Bacterial Pathogenicity. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. 13. Ogus AC, Yoldas B, Ozdemir T, et al. The Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene. Eur Respir J 2003; 23: 219-23 14. Selvaraj, P. Host genetics and tuberculosis susceptibility. Curr Sci 2004; 86(1): 115-21

18

15. Baghdadi J, Orlova M, Alter A, et al. An autosomal dominant major gene confers. maroko predisposition to pulmonary tuberculosis in adult. JEM 2006; 203(7): 1679-84 16. Cooke GS, Campbell SJ, Bennett S, et al. Mapping of a Novel Susceptibility Locus Suggests a Role for MC3R and CTSZ in Human Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 20307. 17. Chen YC, Hsiao CC, Chen CJ, et al. Toll-like receptor 2 gene polymorphisms pulmonary tuberculosis, and natural killer cell count. BMC Medical Genetics 2010; 11(7): 1-10. 18. Zhang W, Linyun S, Xinhua W, et al. Variants of the Natural ResistanceAssociated Macrophage. Protein 1 Gene (NRAMP1) Are Associated with Severe Forms of pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 2005; 40(9): 123236. 19. Thye T, Nejentsev S,Intemann CD, et al. MCP-1 promoter variant 2362C associated with protection from pulmonary tuberculosis in Ghana, West Africa. Human Molecular Genetics 2009;18(2): 381-88

19