HUBUNGAN EKSPRESI p53 DENGAN STADIUM KLINIS PADA … filePROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM...
Transcript of HUBUNGAN EKSPRESI p53 DENGAN STADIUM KLINIS PADA … filePROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM...
i
TESIS
HUBUNGAN EKSPRESI p53 DENGAN STADIUM
KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARING
PUTU VIRA RIKAKAYA
NIM 1014078102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
ii
HUBUNGANEKSPRESI p53 DENGAN STADIUM
KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARING
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister,
Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pascasarjana Universitas Udayana
PUTU VIRA RIKAKAYA
NIM 1014078102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
iii
LembarPengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI
TANGGAL 6 OKTOBER 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr. I GdeArdikaNuaba, Sp.T.H.T.K.L(K).,FICS dr. Eka Putra Setiawan, Sp.T.H.T.K.L(K)
NIP : 19691005 199903 1 001 NIP : 196106151987 091 1 001
Mengetahui
Ketua Program StudiIlmu Direktur
Biomedik Program PascaSarjana Program Pascasarjana,
UniversitasUdayana, UniversitasUdayana,
Dr.dr.GdeNgurahIndragunaPinatih., M.Sc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A.RakaSudewi, Sp.S(K)
NIP: 19580521 198503 1 002 NIP: 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada
Tanggal 6 Oktober 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,
No.: 2804/UN/14.4/HK/2015, tertanggal 2 September 2015
Ketua : dr. I Gde Ardika Nuaba, Sp.T.H.T.K.L.(K).,FICS
Anggota :
1. dr. Eka Putra Setiawan, Sp.T.H.T.K.L(K)
2. Prof. dr. Wayan Suardana, Sp.T.H.T.K.L(K)
3. Dr. dr. Desak Made Wihandani, M.Kes
4. dr. Herman Saputra, Sp.PA(K)
v
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Salam sejahtera,
AtaskaruniaTuhan Yang
MahaEsaakhirnyatersusunlahsebuahkaryatulisuntukmemperolehgelarpascasarjanakek
hususankedokteranklinikdankeahlian di bidang THT-
KL.Karyatulisiniselainmerupakansuatukaryaakhirjugadilatarbelakangisuatukeinginan
danharapanbagiperkembangankeilmuan di bidang THT-KL.
Karyatulisinidapatdiselesaikandengantepatpadawaktunyaberkatbantuan, motivasi,
bimbingandanperansertaberbagaipihak.Padakesempataninipenulisinginmenyampaika
nucapanterimakasih yang tidakterhinggadengansegalaketulusanhatikepada yang
terhormat:
RektorUniversitasUdayana, Prof. Dr. dr. I KetutSuastika, Sp.PD-KEMD
danDekanFakultasKedokteranUniversitasUdayana, Prof. Dr. dr. PutuAstawa,
Sp.OT(K) yang
telahmemberikankesempatankepadapenulisuntukmengikutidanmenyelesaikan
Program Studi S2 BiomedikKekhususanKedokteranKlinik (combined degree) dan
PPDS I Ilmu THT-KL.
Direktur Program PascasarjanaUniversitasUdayana, Prof. Dr. dr. RakaSudewi,
Sp.S(K) danKetua Program StudiIlmuBiomedikKekhususanKedokteranKlinik
(combineddegree)Pascasarjana, Dr. dr. GdeNgurahIndragunaPinatih, M.Sc, Sp.GK
yang telahmemberikankesempatanpenulisuntukmenjadimahasiswa Program
StudiIlmuBiomedikKekhususanKedokteranKlinik (combined degree)Pascasarjana.
vii
dr. AnakAyu Sri Saraswati, M.Kes, sebagaidirekturutama RSUP Sanglah Denpasar,
atassegalakesempatandanfasilitas yang
disediakandandiberikanselamapenulismengikutipendidikanspesialis.
dr. I GdeArdikaNuaba, Sp.T.H.T.K.L.(K).,FICSsebagaiSekretaris Program Studi
PPDS I IlmuKesehatan THT-KL danjugasebagaipembimbing I, atassegalawaktu,
motivasidanbimbingan yang diberikansejakawalsampaiakhirpendidikan.
dr. Eka Putra Setiawan, Sp.T.H.T.K.L.(K), sebagaiKepalaBagianIlmuKesehatan
THT-KL FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar danjugasebagaipembimbing II,
atassegaladukungandanbimbingan yang diberikansejakawalsampaiakhirpendidikan.
dr. I DewaGedeArtaEka Putra, Sp.T.H.T.K.LsebagaiKetua Program Studi PPDS I
IlmuKesehatan THT-KL dan dr.I WayanSucipta,
Sp.T.H.T.K.LsebagaiSekretarisBagianIlmuKesehatan THT-KL FK UNUD/RSUP
Sanglah Denpasar atassegalakesempatan yang diberikanselamapendidikan.
dr. I WayanGedeArtawanEka Putra, M.Epidatasbimbinganstatistikamulaidariawal
proposal sampaipenyusunantesis.
Prof. dr. WayanSuardana, Sp.T.H.T.K.L.(K), Dr. dr. DesakWihandani, M.Kes.dan dr.
Herman Saputra, Sp.PA(K) yang jugasebagaipengujidariusulanpenelitiansampaitesis.
Kepala-kepaladivisidanparakonsulen di bagian/SMF THT-KL FK UNUD/RSUP
Sanglah yang
telahmemberikankesempatandanbimbinganselamamengikutipendidikan.
viii
Para senior danrekan-
rekanresidenatasbantuandankerjasamanyaselamamengikutipendidikandanselamapenel
itianiniberlangsung.
Ayahanda, Ir. I Made Sukaya (Alm.), Ibundatercinta, dr. NyomanSunerti, Sp.M,
adiksaya, dr. Made RianAnanta, M.Biomed, Sp.Msertaadikiparterkasih dr. Sartika
Sari atassegalapengorbanan, dukunganbaik material,
doadanmotivasinyaselamapenulismenempuhpendidikan.
Semuapihak yang telahmembantupelaksanaandanpenyelesaiankaryaakhirini yang
tidakbisadisebutkansatupersatu.
SemogaTuhan Yang
MahaEsasenantiasamelimpahkankaruniadanrahmatNyaataskebaikan yang
telahdilakukan.
Denpasar, 9 September 2015
PutuViraRikakaya
ix
ABSTRAK
HUBUNGANEKSPRESI p53 DENGAN STADIUM KLINIS
PADA KARSINOMA NASOFARING
Latarbelakang: KarsinomaNasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang
seringdijumpai di bagian THT-KL. Kesulitan diagnosis dini KNF
sampaisaatinimasihmerupakanmasalahkarenagejalapenyakit yang
tidakkhasdansebagianbesarpenderitadatangpada stadium lanjutsertapenatalaksanaan
KNF belummemberikanhasil yang memuaskan.P53 merupakan tumor supresor gen
yang berperanpentingterjadinyaproses karsinogenesis. Overekspresi p53
banyakditemukanpadatumor dengan stadiumlanjut.Halinidapatterlihatdaripewarnaan
IHK dandapatbergunasebagaisalahsatufaktorprediksiterhadaprekurensi,
progresivitasdan prognosis KNF.Tujuan: mengetahuihubunganantaraekspresi p53
dengan stadium klinispada KNF tipetidakberdifferensiasidi RSUP Sanglah Denpasar
danmengetahuiproporsiekspresi p53 padaberbagai stadium klinis KNF. Metode:
observasionalanalitikdengandesaincross sectional, pada 40 sampelblokparafin yang
memenuhikriteriainklusidenganteknikpengambilansampelsecaranon probability
consecutive sampling. Penilaianekspresi p53 denganmetode IHK
berdasarkanskorintensitaspengecatandenganskor 0 sampai 4+.Data dianalisisdengan
Spearman test linear by linear association.Hasil: Dari 40 sampel yang
ditelitiditemukanekspresi p53 yang positif 32 sampel (80%). Ekspresi p53 padalaki-
laki 21 sampel (95,5%), ekspresi p53 terbanyakpada stadium IV yaitu 20 sampel
(62,5%). Untukskor 4+ seluruhnyaadapada stadium IV yaitu 100%.Simpulan:
Didapatkanhubungan yang bermaknaantaraekspresi p53 dengan stadium klinispada
KNF. Berdasarkannilaikorelasi Spearman’s didapatkankoefisienkorelasi r = 0,322
menunjukkanadakorelasipositifantaraekspresi p53 dan stadium klinispada
KNF.Semakintinggi stadium semakinbesarskorekspresi p53,
denganujistatistikperbedaanproporsitersebutdinyatakanbermaknadengannilai
p=0,047(p<0,05).
Kata kunci: Karsinomanasofaring, stadium klinis, ekspresi p53.
x
ABSTRACT
THERELATION BETWEEN p53 EXPRESSION WITH
NASOPHARYNGEAL CARCINOMA CLINICAL STAGE
Introduction: Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) is frequent malignant tumor
diagnosed in ENT-HNS department. Difficulty in early diagnosis is still a major
problem because of the unspecific signs and symptoms. Thus, most patients came in
advanced stage. Management of NPC also doesn’t give a favorable results. P53 is
one of the gene suppressor tumorsthat involved in carcinogenesis. Overexpression of
p53 often found on advanced clinical stage tumor. It can be identified using
immunohistochemistry (IHC) staining,can be used as a predictor to recurrence,
progressivity and prognosis of NPC. Aims: to identify relation between p53
expression with NPC clinical stage in undifferentiated carcinoma type and proportion
of p53 expression in various NPC clinical stage. Methods: analytic observational
with cross sectional study. Samples were 40 paraffin block of NPC patients that meet
inclusion and exclusion criteria, taken using non probability consecutive sampling.
Assessment of p53 expression using IHC staining, based on staining intensity score
ranging from 0 until 4+. Data analyzed using Spearman test linear by linear
association. Results: The positive expression of p53 was found in 32 samples (80%)
from 40 samples. The positive expression of p53 was found in men 21 samples
(95,5%), the most of p53 expression was found in fourth stage are 20 samples
(62,5%). Score of 4+ were found on all stage IV (100%). Conclusion: There was a
statistical significance between p53 expression with NPC clinical stage. Based on
Spearman correlation was found correlation coefficient (r=0,322) showed a positive
correlation between p53 expression with NPC clinical stage. More advance clinical
stage shows greater score of p53 expression, which is statistically significant with
p=0,047 (p<0,05).
Keywords: Nasopharyngeal carcinoma, clinical stage, p53 expression.
xi
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ……………………………………………………………i
PRASYARAT GELAR ………………………………………………………….ii
LEMBAR PENGESAHAN ………………………………………………….iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI …………………………………………..iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ………………………………….v
UCAPAN TERIMA KASIH ………………………………………………….vi
ABSTRAK ………………………………………………………………………ix
ABSTRACT ……………………………………………………………………..x
DAFTAR ISI ……………………………………………………………………xi
DAFTARGAMBAR ………………………………………………………….xiii
DAFTAR TABEL ……………………………………………………………xiv
DAFTAR SINGKATAN …………………………………………………….xv
DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………………….xvi
BAB I PENDAHULUAN
1.1 LatarBelakang ………………………………………………………….1
1.2 RumusanMasalah ………………………………………………………4
1.3 TujuanPenelitian ………………………………………………………4
1.4 ManfaatPenelitian ………………………………………………………4
BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 AnatomiNasofaring ………………………………………………………5
2.2 Epidemiologi ……………………………………………………………7
2.3 EtiologidanFaktorPredisposisi …………………………………………8
2.4 GejalaKlinis ……………………………………………………………8
2.5 Diagnosis ………………………………………………………………10
2.6 Histopatologis …………………………………………………………10
2.7 Stadium klinis …………………………………………………………11
2.8 Penatalaksanaandan Prognosis …………………………………………13
2.9 Proses Karsinogenesis …………………………………………………14
2.10 Definisi Gen p53 ………………………………………………………15
2.11 Peranan p53 ……………………………………………………………15
2.12 Hubungan p53 dengan KNF …………………………………………17
2.13 PenilaianEkspresi p53 ………………………………………………19
xii
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 KerangkaBerpikir ………………………………………………………20
3.2 KonsepPenelitian ………………………………………………………21
3.3 HipotesisPenelitian …………………………………………………..…21
BAB IV METODE PENELITIAN
4.1 RancanganPenelitian …………………………………………………22
4.2 TempatdanWaktuPenelitian …………………………………………22
4.3 PopulasidanSampelPenelitian …………………………………………22
4.3.1 PopulasiPenelitian …………………………………………………….22
4.3.2 SampelPenelitian ……………………………………………………22
4.3.3 TeknikPengambilanSampel …………………………………………23
4.3.4 KriteriaSeleksiSampel ………………………………………………23
4.3.4.1 KriteriaInklusi ………………………………………………………23
4.3.4.2 KriteriaEksklusi ……………………………………………………23
4.3.5 PerhitunganBesarSampel ……………………………………………23
4.4 HubunganAntarVariabeldanIdentifikasiVariabel ……………………24
4.5 DefinisiOperasionalVariabel …………………………………………24
4.6 Cara Kerja ……………………………………………………………..25
4.7 AlurPenelitian ……………………………………………………….….26
4.8 Analisis Data ……………………………………………………………27
4.9 KegiatanPenelitian ………..……………………………………………28
4.10 AnggaranPenelitian ………..…………………………………………28
BAB V HASIL PENELITIAN ………………………………………………29
5.1 Karakteristiksubyekpenelitian …………………………………………29
5.2 Hubunganekspresi p53 denganjeniskelamin …………………………32
5.3 Hubunganekspresi p53 denganriwayatkeluarga ………………………33
5.4 Hubunganekspresi p53 denganriwayatterpaparzatkarsinogenik ……34
5.5Hubunganekspresi p53 dengan stadium klinis KNF ……………………35
BAB VI PEMBAHASAN ……………………………………………………36
BAB VII SIMPULAN, SARAN DAN KELEMAHAN PENELITIAN ……40
DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………….41
LAMPIRAN ………………………………………………………………….45
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar2.1 : Anatominasofaring …………………………………………….5
Gambar 2.9 : Skemadasarsederhanamolekulerkanker ………………………14
Gambar 2.11 : Alur p53 …………………………………………………………16
Gambar 3.2 : Bagankerangkakonseppenelitian …………………………….21
Gambar 4.4 : Hubunganantarvariabel ………………………………………24
Gambar 4.7 : Alurpenelitian ………………………………………………..26
Gambar 5.1.1:Karakteristikpenderita KNF berdasarkanjeniskelamin ……….29
Gambar 5.1.2:Karakteristikpenderita KNF berdasarkanumur ………………..30
Gambar 5.1.6:Karakteristikpenderita KNF berdasarkan stadium klinis ………32
Gambar5.1.7 :Distribusipenderita KNF berdasarkanhasilekspresi p53 …….32
Gambar5.5 :Hubunganekspresi p53 dengan stadium klinis KNF ……………35
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel 4.9 : Kegiatan penelitian .......................................................................28
Tabel 5.1.3 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan pekerjaan .................30
Tabel 5.1.4 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan riwayat keluarga ......31
Tabel 5.1.5 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan riwayat terpapar zat
karsinogenik ..................................................................................31
Tabel 5.2 : Hubungan ekspresi p53 dengan jenis kelamin ..................................33
Tabel 5.3 : Hubungan ekspresi p53 dengan riwayat keluarga .............................33
Tabel 5.4:Hubungan ekspresi p53 dengan riwayat terpapardengan zat karsinogenik
.............................................................................................................34
xv
DAFTAR SINGKATAN
KNF : Karsinomanasofaring
THT-KL : TelingaHidungTenggorokKepalaLeher
IHK : imunohistokimia
P53 : protein 53
Bcl-2 : B cell Lymphoma 2
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
VEB : Virus Epstein-Barr
EBERS : Encoded RNA
EBNA : VEB Nuclear Antigen
LMP : Latent Membrane Protein
RSUP : RumahSakitUmumPusat
Ig : Imunoglobulin
VCA : Viral Capsid Antigen
EA : Early Antigen
ADCC : Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity
DNA : Deoxyribose Nucleic Acid
CTscan : Computed Tomography Scanning
MRI : Magnetic Resonance Imaging
WHO : World Health Organization
TNM : Tumor Node Metastasis
AJCC : American Joint Committee on Cancer
YSR : Year Survival Rate
Tp53 : tumor protein p53
B-SA : Biotin-Streptavidine Amplied
PA : Patologi Anatomi
FK : Fakultas Kedokteran
UGM : Universitas Gajah Mada
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1:Ethical Clearance …………………………………………………45
Lampiran 2:Suratijindiklit RSUP Sanglah ……………………………………46
Lampiran 3: Karakteristiksubyekpenelitian …………………………………47
Lampiran 4: Gambarmikroskopis KNF denganpewarnaan IHK ……………..48
Lampiran 5: Analisis data ………………………………………………………49