HISTAMIN & ANTIHISTAMIN

Histamin Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh ( sel mast

& basofil ). Berperan thd berbagai proses fisiologis penting yaitu mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi seperti rhinitis, asma, urtikaria, pruritis dan anafilaksis. Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi .CH2CHCOOH HN N NH2 HN N CH2CH2NH2

+ CO2

Histamin

CH2CH2NH2 HN N

Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi

oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi. Penderita yang sensitif thd histamin atau mudah terkena alergi karena jumlah enzim yang dapat merusak histamin di tubuh (histaminase & diamino oksidase) lebih rendah dari normal.

REAKSI ALERGI

Mediator reaksi hipersensitivitas : antibodi IgE terikat pd sel sasaran, yaitu basofil, platelet, dan sel mast melepaskan mediator kimia seperti histamin eosinofil kemostatik faktor slow reacting substance (SRS) serotonin bradikinin asetilkolin

RESEPTOR HISTAMINH1 Receptor: Endothelial and smooth muscle cells, adrenal medulla, brain; histamine increases Ca2+ intake.

H1 receptor is the target of AntihistaminesH2 Receptor: Gastric mucosa cells; histamine induces gastric acid released. H3 Receptor: CNS neurotransmitter properties as a neural presynaptic receptor; may somehow regulate histamine release.

H4 Receptor: Found in immune active cells and involved in their chemotaxis.

Efek Histamin + reseptor H1 Kontraksi otot polos usus & bronki Meningkatkan permeabilitas

vaskular Meningkatkan sekresi mukus peningkatan cGMP dl sel. Vasodilatasi arteri permeabel thd cairan & plasma protein sembab, pruritik, dermatitis, & urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis-H1

Decreases venous return

Efek Histamin + reseptor H2 Meningkatkan kecepatan kerja jantung Meningkatkan sekresi asam lambung

penurunan cGMP dl sel & peningkatan cAMP dl sel tukak lambung Efek ini diblok oleh antagonis-H2 R histamin.exe

Efek Histamin + reseptor H3 Mengontrol sintesis & pelepasan histamin,

mediator alergi lain & keradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3

DIAGNOSIS

DIAGNOSIS OF SPECIFIC CAUSE OF ANAPHYLAXIS

Skin tests

CH2CH2NH2 HN N

Histamin tidak digunakan dl pobatan, garam

fosfatnya digunakan u : Mengetahui ber (-)nya sekresi asam lambung Diagnosis karsinoma lambung Kontrol + pd uji alergi kulit. Betazol.2 HCl : isomer histamin yg bsifat sbg agonis

histamin. Penggunaannya = histamin fosfat, tapi ES-nya lebih CH CH NH rendah.2 2 2

N N H

ANTIHISTAMIN Obat yang dapat mengurangi a/ menghilangkan

kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme phambatan bersaing pada sisi reseptor H1 dan H2 Antagonis-H1 u pobatan gejala 2x akibat rx alergi. Antagonis-H2 u mengurangi sekresi asam lambung pd pobatan tukak lambung

Cardiovascular (small blood vessels)

Histamine effects:Dilation Increased permeability (allowing substances to leak into tissues)

Antihistamine effects:Prevent dilation of blood vessels Prevent increased permeability

Immune System Histamine effects: Mast cells release histamine and other substances, resulting in allergic reaction. Antihistamine effects: Bind to histamine receptors, preventing histamine from causing the allergic response.

Smooth Muscle Histamine effects: Stimulate salivary, gastric and bronchial secretions. Antihistamine effects: Prevent salivery, gastric and bronchial secretions.

Antihistamines effects Skin: Block capillary permeability itching

Anticholinergic: Drying effect that reduces nasal, salivary, and lacrimal gland secretions (runny nose, tearing, and itching eyes) Sedative: Some antihistamines cause drowsiness (1st generation antihistamines)

Antagonis-H1Management of: Seasonal allergic rhinitis (Hay fever)

Nasal allergiesAllergic reactions to food, microbes, dust, etc.

Motion sicknessSinus congestions

Sleep disorders

Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-H1: Struktur umum : mengandung

- gugus etil amin - gugus amina tertier - mengikat 2 cincin aromatik X = CO, adl tur. aminoalkil eter, mtimbulkan efek sedasi yg besar. X = N, adl tur. etilendiamin, lebih aktif, tetapi juga lebih toksik. X = C, adl tur. alkilamin, kurang aktif, tetapi toksisitasnya lebih rendah.

Atom X kiral : mningkatkan potensi & selektivitas pd reseptor H1 Bila pusat asimetrik terletak pada atom C dimana terikat ggs dimetilamino, aktiv.nya hilang. Cincin aromatik mbentuk ikatan hidrofob dg reseptor H1. Potensi max : 2cincin aromatik tidak terletak pada bidang yg sama Monosubstitusi ggs yg mpy efek induktif (-),seperti Cl atau Br,pada posisi para cincin aromatik : mningkatkan aktivitas Disubstitusi pada posisi para : mnurunkan aktivitas Substitusi pada posisi orto atau meta : mnurunkan aktivitas

Aktivitas optimal: atom N ujung brp amin tersier, dimana bermuatan (+) pd pH fisiologi yang mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. N-dimetil : aktivitas tinggi & perpanjangan atom C : mnurunkan aktivitas Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik :aktivitas tinggi. Kuarternerisasi dr N rantai samping tdk selalu mhasilkan senyawa yang kurang aktif Aktivitas optimal: atom X dan N dipisahkan oleh 2 atom C & jarak antara pusat cincin aromatik dan N alifatik =5,6 oA karena serupa jarak rantai samping molekul histamin Perpanjangan atom C atau adanya percabangan pd rantai samping : aktiv turun Bila gugus2 pd X dan N mbentuk konformasi trans : lebih aktif dibanding konformasi cis.

Struktur senyawa antagonis-H1 & senyawa pemblok kolinergik

mpy persamaan yg menarik shg antagonis-H1 dapat menunjukkan aktiv. antikolinergik dan sebaliknya. Digunakan dalam bentuk garamnya untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 6 kelompok: Turunan amino alkil eter/ etanolamin Turunan etilen diamin Turunan alkil amin Turunan piperazin Turunan fenotiazin Turunan piperidin Mberikan aktivitas antikolinergik&sedatif Turunan fenotiazin & etanolamin mberikan efek antiemetik

1st Generation or Traditional antihistamines2nd Generation or Non-sedative antihistamines

Older drugs Work both peripherally and centrally Have anticholinergic effects, and in some cases more effective than nonsedating agents Examples: diphenhydramine (Benadryl), chlorpheniramine (Chlor-Trimeton)

Different Classes: 1. Alkylamines - (Chlor Trimeton) 2. Ethanolamines - Diphenhydramine HCl (Benadryl) 3. Ethylenediamines 4. Piperazines Hydroxyzine HCl (Atarax) 5. Phenothiazines - Promethazine HCl (Phenergan) 6. Piperidines - Azatadine (Optimine)

Turunan Amino Alkil EterCHOCH2CH2N(CH3)2

Struktur umum :

R

Ar(Ar)CH-OCH2CH2-N(CH3) Hubungan struktur dan aktivitas : Substitusi ggs Cl, Br, dan OCH3 pd posisi para cc Ar : aktiv mningkat & ES turun. Substitusi ggs CH3 pd posisi para cc Ar : aktiv. mningkat, tapi substitusi pd posisi orto : aktiv. antagonis-H1 hilang & mningkatkan aktiv. antikolinergik. Mpy aktiv antikolinergik yg cukup bermaknA, k strukturnya mirip dg aminoalkohol eter, suatu pemblok kolinergik.

R=H : Difenhidramin R=Cl : Klordifenhidramin R=Br : Bromodifenhidramin R=CH3 : Metildifenhidramin R=OCH3 : Medrilamin R=H,garam 8kloroteofilinat : dimenhidrinat

ES :mengantuk, ES pada sal. cerna relatif rendah. Studi yg dilakukan o Kutter & Hansch mtunjukkan

bahwa sifat lipofil dan sterik mpengaruhi aktiv. antihistamin & pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lipofil. Contoh : difenhidramin HCl (Benadryl), dimenhidrinat (Dramamin, Antimo), karbinoksamin maleat (Clistin), klorfenoksamin HCl (Systral), klemastin fumarat (Tavegyl)

Turunan Etilen diamin Struktur umum : Ar(Ar-CH2)N-CH2-CH2-N(CH3)2 Mrp antagonis-H1 dg keefektifan yg cukup tinggi,

meskipun efek depresan SSP & iritasi lambung cukup besar. Hubungan struktur dan aktivitas :

Substitusi isosterik ggs fenil dg gugus 2-piridil, seperti pd tripelenamin : aktivitas meningkat, toksisitas turun. Substitusi ggs metoksi pada posisi para ggs benzil tripelenamin, seperti pada pirilamin : aktivitas meningkat & masa kerja obat lebih panjang. Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik, mis. pada antazolin : aktivitas tinggi.

N N NCH2 CH2

N

NCH2CH2N(CH3)2 CH2

R

R

AntazolinN

R=H : Tripelenamin R=OCH3 : Pirilamin

N

NCH3

CH2

R

Mebhidrolin Contoh : tripelenamin HCl (Azaron, Tripel),

antazolin HCl (Antistine), mebhidrolin nafadisilat (Incidal, Histapan), dan bamipin HCl (Soventol).

N

Turunan Alkil amin Struktur umum : Ar(Ar)CH-

CHCH2CH2N(CH3)2

CH2-CH2-N(CH3)2 Merupakan antihistamin dg indeks terapi (batas keamanan) cukup besar dg ES dan toksisitas relatif rendah. Feniramin, klorfeniramin dan karbinoksamin mpy stereoselektivitas thd reseptor H1. Bentuk isomer dekstro lebih aktiv dibanding levo. Aktiv antikolinergik minimal

X=H : Feniramin X=Cl : klorfeniramin X=Br : bromfeniramin X=Cl, isomer d : deksklorfeniramin Contoh : feniramin maleat

(Avil), klorfeniramin maleat (Chlor-Trimeton = CTM, Cohistan, Pehachlor), bromfeniramin maleat, deksklorfeniramin maleat (Polaramine, Polamec), tripolidin HCl, dimentinden maleat (Fenistil).

N

Turunan PiperazinR1

CH

N

NCH2R2

Mempunyai efek antihistamin sedang, dg awal kerja

lambat & masa kerja panjang 9-24 jam. Terutama digunakan u mencegah & mengobati mual, muntah, & pusing serta u me(-) gejala alergi, seperti urtikaria Contoh : homoklorsiklizin (Homoclamin), hidroksizin HCl (Iterax), oksatomid (Tinzet).

S

Turunan Fenotiazin

N CH2CH(CH3)N(CH3)2

prometazin

Turunan ini selain mempunyai efek antihistamin juga S

mempunyai aktivitas transquilizer & antiemetik, serta mengadakan potensiasi dg analgetik dan sedatif. N Secara umum substitusi ggs halogen atau pada posisi 2 & CH CH(CH )N()CH perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil, akan meningkatkan aktivitas transquilizer & menurunkan efek antihistamin. Contoh : prometazin HCl (Camergan, Phenergan, Prome), siproheptadin HCl (Pronicy), Isotipendil HCl (Andatol).2 3 32

Turunan Lain-lain Contoh : Terfenadin (Hiblorex, Nadane), mrp antagonis H1 yg

selektif, yg relatif tidak menimbulkan efek sedasi & antikolinergik . Astemizol (Hismanal, Scantihis), adalah antagonis H1 selektif yg kuat & relatif tidak menimbulkan efek penekan SSP (sedasi) k tidak mampu menembus sawar darah otak. Masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek antikolinergik.

Nonsedating antihistamines Developed to eliminate side effects, (sedation) Bulky and not as lipophilic and thus does not readily cross BBB, fewer CNS side effects Longer duration of action (increases compliance) Better specificity for H1 and/or H2 receptor to block histamines effects Examples: fexofenadine (Allegra) loratadine (Claritin)

CNS depression (mainly in first generation agents). Appetite loss, nausea and vomiting, constipation or diarrhea. Insomnia Tachycardia dry mouth blurred vision Urinary retention Secreted in breast milk and can cross the placenta.

Antagonis H2 Senyawa yg mhambat secara bersaing interaksi

histamin dg reseptor H2 Mhambat sekresi asam lambung Pobatan tukak lambung dan usus ES :Diare, nyeri otot dan kegelisahan

Mekanisme kerja Mhambat secara langsung kerja histamin pada

sekresi asam (efikasi intrinsik). Mhambat kerja potensiasi histamin pada sekresi asam, yg dirangsang o gastrin a/ asetilkolin(efikasi potensiasi)

Ikatan obat dg reseptor H2 : Cincin imidazol atau

bioisoteriknya dg ikatan dipol pada sisi khas reseptor. Rantai samping yg tak bermuatan dg ikatan hidrofob & van der Waals pada sisi tidak khas reseptor.

R

CH2CH2NH2

4HN

3 2

N1

Hubungan struktur dan aktivitas Modifikasi pada cincin

R

CH2CH2NH2

4HN

3 2

N1

Substitusi CH3 pada C2 cincin imidazol: merangsang reseptor H1 secara selektif.

Substitusi CH3 pada C4 cincin imidazol: bersifat selektif H2 agonis dg efek H1 agonis lemah. Modifikasi yg lain tidak mhasilkan efek H2 agonis yg lebih kuat.

R

CH2CH2NH2

4HN

3 2

N1

Modifikasi pada rantai samping

Aktivitas optimal : cincin terpisah dari ggs N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis H2. Penambahan panjang ggs metilen pada rantai samping turunan guanidin akan meningkatkan kekuatan H2antagonis, tp senyawa masih mpy efek parsial-agonis yg tidak diinginkan. Substitusi 1 ggs metilen pada rantai samping dg isosterik tioeter (-S-) meningkatkan aktivitas antagonis.

CH2CH2NHC(NH2)2

(CH2)4NHC(S)NHCH3

CH2SCH2CH2NHC(NCN)NHCH3

guanidinHN N HN N

tiourea

sinoguanidinHN N

Burimamid

Simetidin

Modifikasi pada gugus N

Substitusi ggs amino rantai samping dg ggs guanidin yg bsifat basa kuat mhasilkan efek H2-antagonis lemah. Substitusi ggs guanidin yg bermuatan (+) dg ggs tiourea, seperti pada burinamid, akan mhilangkan efek agonis & mberikan efek H2-antagonis yg kuat. Substitusi ggs tiourea dg ggs N-sianoguanidin, seperti pada simetidin, aktivitasnya lebih besar dan ES agranulasitosis lebih rendah, serta penyerapan pada sal. cerna menjadi lebih besar.

Contoh : Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL

(Ranin, Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin Asetat HCl (Roxan).

Proton pump inhibitors : omeprazol

Tebarkan iman dengan cinta Gubahlah dunia dengan prestasi Jadikan hidupmu penuh arti

SELAMAT BELAJAR, SEMOGA SUKSES !