BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

I. DEFINISI

Hipertensi resisten didefinisikan sebagai tekanan darah yang tetap diatas tujuan dengan

penggunaan 3 agen antihipertensi dari kelas yang berbeda. Secara ideal, satu dari 3 agent

harus diuretic; dan semua agen harus diresepkan pada jumlah dosis yang optimal. Meskipun

penggunaan terhadap sejumlah medikasi diperlukan, maka hipertensi resisten didefinisikan

untuk mengidentifikasi pasien yang berada pada resiko tinggi untuk mempunyai penyebab

hipertensi yang reversible dan atau pasien yang, karena tekanan darah yang persisten, dapat

menguntungkan dari diagnosis khusus dan pertimbangan terapetik. Sebagaimana

didefinisikan, hipertensi resisten termasuk pasien yang tekanan darahnya terkontrol dengan

penggunaan lebih dari 3 obat. Yaitu, pasien yang tekanan darahnya terkontrol tetapi

membutuhkan 4 atau lebih medikasi dipertimbangkan digolongkan kedalam resisten terhadap

pengobatan.

II. PREVALENSI

Prevalensi dari hipertensi resisten tidak diketahui. Studi cross sectional dan studi hasil

hipertensi mendukung, bagaimanapun, bahwa hal ini tidaklah tidak biasa. Dalam analisis saat

ini, peserta National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ditangani untuk

hipertensi, hanya 53% yang terkontrol hingga <140/90 mmHg. Pada analisis cross sectional

dari peserta Framingham Heart Study , hanya 48% dari pasien yang ditangani terkonrol

hingga <14090 mmHg dan kurang dari 40% dari peserta yang lebih tua (>75 tahun usia)

berada pada tekanan darah yang tercapai. Diantara populasi yang berada pada resiko tinggi,

dan pada sebagian, dengan aplikasi tekanan darah lebih rendah dari tujuan pada Seventh

Report of the National Joint Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment

of High Blood Pressure (JNC 7) untuk pasien dengan diabetes mellitus atau penyakit ginjal

kronik (CKD), proporsi dari pasien yang tidak terkontrol adalah lebih tinggi. Dari peserta

NHANES dengan penyakit ginjal kronik, hanya 37% yang terkontrol hingga <130/80 mmHg

dan hanya 25% dari peserta dengan diabetes terkontrol hingga <130/85 mmHg.

Hipertensi yang tidak terkontrol tidaklah sama dengan hipertensi resisten. Sebelumnya

hal ini termasuk pasien yang kurang control tekanan darah sekunder akibat kepatuhan yang

kurang dan atau regimen terapi yang inadekuat sebagaimana pada mereka dengan resisten

terapi yang sesungguhnya. Untuk secara akurat membedakan prevalensi hipertensi resisten,

studi pemaksaan titrasi yang besar, hipertensi diverse kohort akan dibutuhkan. Studi seperti

ini belum selesai dilakukan tetapi studi hasil hipertensi saat ini menawarkan alternative

sebagai medikasi pada studi ini yang biasanya disediakan dengan tidak ada biaya, kepatuhan

diawasi dengan ketat, dan titrasi medikasi pada studi ini didiktekan per protokolnya. Dalam

hal ini Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

(ALLHAT) dapat menjadi yang paling relevant sebagaimana hal ini memasukkan sejumlah

besar peserta yang berbeda sevara ethnic (>>33000) : 47% wanita, 35% African American,

19% Hispanic, dan 36% dengan diabetes.

Pada ALLHAT, setelah sekitar 5 tahun follow-up, terdapat 34% peserta yang tetap tidak

terkontrol pada rata-rata 2 medikasi. Pada penyelesaian studi, 27% peserta mendapatkan 3

atau lebih medikasi. Keseluruhannya, 49% dari peserta ALLHAT terkontrol dengan 1 atau 2

medikasi, dengan demikian sekitar 50% peserta akan membutuhkan 3 atau lebih medikasi

tekanan darah. Persentase ini, bagaimanapun, dapat dibawah derajat perhitungan yang

diharapkan dari terapi resisten yang relative terhadap populasi hipertensi umum,

sebagaimana dengan riwayat kesulitan untuk menangani hipertensi (membutuhkan lebih dari

2 medikasi untuk mencapai tekanan darah hingga <160/100 mmHg) dikeluarkan pada

ALLHAT. Dikonversikan, persentase ini dapat melebihi prevalensi hipertensi resisten

sebagai konsekuensi dari regimen terapi terbatas yang digunakan dalam ALLHAT.

Kombinasi penggunaan 2 dari kelas medikasi berikut tidak didukung: diuretic tipe thiazid,

angiotensine converting enzyme inhibitor (ACEI), calcium channel bloker dan α adrenergic

antagonis reseptor. Kombinasi seperti ini dibutuhkan untuk proporsi penting dalam praktik

klinis saat ini.

III. Prognosis

Prognosis pasien dengan hipertensi persisten dibandingkan dengan pasien yang dengan

mudah terkontrol hipertensinya tidak secara spesifik dievaluasi. Diasumsikan, prognosis

terganggu pada pasien yang secara tipikal menampakkan riwayat lama hipertensi tidak

terkontrol yang berat dan seringkali dikaitkan dengan factor resiko kardiovaskular seperti

diabetes, obstruktif sleep apnea, hipertrofi ventrikel kiri (LVH) dan atau CKD. Derajat

dimana resiko kardiovaskular diturunkan dengan terapi dari hipertensi resisten tidak

diketahui. Keuntungan dari terapi yang berhasil, bagaimanapun, adalah penting sebagaimana

didukung oleh studi outcome hipertensi pada umumnya dan oleh awal studi koperatif

Veterans Administrations, dimana menunjukkan 96% penurunan pada kejadian

kardiovaskular melebihi 18 bulan dengan pengunaan 3 regimen antihipertensi dibandingkan

dengan placebo pada pasien dengan hipertensi yang berat (tekanan darah diastolic 115 hingga

129 mmHg). Banyaknya keuntungan timbul dengan terapi yang berhasil untuk hipertensi

resisten tidak diketahui.

IV. Karakteristik Pasien

Tekanan darah yang tidak terkontrol lebih sering dikarenakan peningkatan persisten pada

tekanan darah sistolik. Diantara peserta Framingham yang diterapi hipertensi, 90% telah

mencapai tujuan tekanan darah diastolic <90 mmHg  dimana hanya 49% berada pada tujuan

tekanan darah sistolik <140 mmHg. Dispaitas ini pada control tekanan darah sistolik versus

diastolic memburuk dengan peningkatan umur seperti angka control sistolik melebihi 60%

untuk peserta yang lebih muda (<60 tahun) tetapi <40% pada subjek yang lebih tua (>75

tahun). Secara prospektif, ALLHAT menunjukkan kesulitan yang sama dalam mengontrol

tekanan darah sistolik pada hanya 67% peserta yang mempunyai tekanan darah sistolik lebih

rendah hingga <140 mmHg, dimana 92% peserta mencapai tujuan tekanan darah diastolic

<90 mmHg.

Pada analisis data studi Framingham, predikotr terkuat kurangnya tekanan darah adalah

usia yang lebi htua, dengan peserta >75 tahun menjadi kurang dari satu perempat

sebagaimana mempunyai tekanan darah sistolik yang terkontrol dibandingkan dengan peserta

<60 tahun. Prediktor terkuat selanjutnya dari kurangnya control tekanan darah adalah adanya

LVH dan obesitas (body mass index {BMI >30 Kg/m2) (table 1). Dalampenggunaan control

tekanan darah diastolic, predictor negative terkuat adalah obesitas, dengan tekanan darah

terkontrol sekitar satu pertiga lebih rendah yang sering dibandingkan dengan peserta ideal

(BMI <25Kg/m2). Pada analisis prospektif peserta Framingham, sebagai tambahan terhadap

usia yang lebih tua, tekanan darah sistolik dasar yang lebih tinggi dikaitkan dengan

peningkatan resiko untuk tidak pernah mencapai tekanan darah tujuan.

Pada ALLHAT, usia yang lebih tua, tekanan darah sistolik dasar yang lebih tinggi, LVH,

dan obesitas kesemuanya memprediksikan resisten terapi sebagaimana didefinisikan untuk

membutuhkan 2 atau lebih medikasi antihipertensi. Keseluruhan, predictor terkuat dari

resisten terapi adalah mempunyai CKD sebagaimana didefinisikan dengan serum kreatinin

>1,5 mgdL. Prediktor lain untuk kebutuhan medikasi multiple termasuk diabetes dan tinggal

di daerah southeastern United States. Peserta African American mempunyai resisten terapi

yang lebih, sebagaimana wanita, seperti wanita kulit hitam yang mempunyai angka control

terandah (59%) dan pria non kulit putih tertinggi (70%)

Meskipun prevalensi pasti tidak diketahui, studi diatas mengindikasikan bahwa hipertensi

resisten merupakan masalah klinis yang sering. Lebih jauh, dengan secara progressive pada

yang lebih tua dan populasi yang berat dalamkaitannya dengan peningkatan insidensi

diabetes dan CKD, prevalensi dari hipertensi resisten dapat diantisipasi untuk meningkat.

V. Genetik atau Farmakogenetik

Sebagaimana hipertensi resisten menampilkan fenotipe yang ekstrim, hal ini menjadi

beralasan untuk memprediksikan bahwa factor genetic memainkan peranan yang besar

dibandingkan populasi hipertensi umumnya. Bagaimanapun, penilaian genetic pasien dengan

hipertensi resisten adalah terbatas. Pada satu dari beberapa evalasui genetic pasien dengan

hipertensi resisten, investigator di Finland menskrining 347 pasien dengan hipertensi resisten

untuk terjadinya mutasi sub unit β dan γ dari saluran sodium epithelial (ENaC). Mutasi sub

unit ini dapat menyebabkan sindrom Liddle, sebuah bentuk monegnik yang jarang dari

hipertensi. Dibandingkan dengan control normotensive, gen varian 2 β ENaC dan γ ENaC

secara signifikan lebih prevalen pada pasien dengan hiertensi resisten. Adanya varian gene

yang dikaitkan dengan peningkatan ekskresi potassium urine relative terhadap kadar rennin

plasma tetapi tidak terkait terhadap aktivitas ambang renin plasma atau aldosterone plasma.

Sebagai tambahan, ketika dimasukkan kedalam Xenopus oocytes, system ekspresi yang

digunakan kebanyakan untuk studi ENac fungsional, varian gen tidak menunjukkan

perbedaan signifikan dalam aktivitasnya dibandingkan dengan tipe liar ENaC, dalam

argument melawan efek nyata secara klinis untuk mutasi ini.

Enzyme CYP3A5 (11β-hidroxysteroid dehydrogenase tipe 2) memainkan peranan

penting dalam metabolisme kortisol dan kortikosterone, terutama pada ginjal. Sebagian alel

CYP3A5 (CYP3A5*1) telah dikaitkan dengan pasien afrika-amerika dengan tingginya

tekanan darah sistolik pada peserta normotensif dan hipertensi lebih resisten terhadap terapi.

Meskipun didasari pada sejumlah kecil pasien, hasil ini sangat provokatif dan mendukung

tambahan untuk mengidentifikasi genotype yang mungkin terkait terhadap resisten terapi.

Identifikasi dari pengaruh genetic pada resisten hingga terapi baru dapat juga menimbulkan

perkembangan target terapetik yang baru.

VI. Pseudoresisten

1. Teknik Pengukuran Tekanan Darah yang Buruk

Pengukuran yang tidak akurat dari tekanan darah dapat menghasilkan

padapenampakkan resisten terapi. Dua dari kesalahan yang paling sering-mengukur

tekanand darah sebelum membiarkan pasien duduk dengan tenang dan penggunaan cuff

yang kecil- akan menghasilkan pembacaan tekanan darah yang salah. Meskipun derajat

dimana pengukuran yang tidak akurat tekanan darah akan menghasilkan dalam

melabelisasikan pasien yang salah sebagaimana hipertensi yang tidak terkontrol tidak

diketahui, penilaian dari teknik pengukuran tekanan darah di kantor mendukung bahwa

hal ini merupakan masalah klinis yang sering.

VII. Kepatuhan yang Buruk

Kepatuhan yang buruk pada terapi anti hipertensi merupakan penyebab utama dari

kurangnya control tekanan darah. Analisis retrospektif mengindikasikan sekitar 40% pasien

dengan diagnose hipertensi baru akan tidak melanjutkan medikasi antihipertensinya selama

tahun pertama pengobatan. Selama 5-10 tahun tindak lanjut, kurang dari 40% pasien dapat

timbul dengan terapi antihipertensi yang diresepkan. Sementara kepatuhan yang buruk

merupakan hal yang paling sering di pelayanan kesehatan, hal ini dapat menjadi sedikit biasa

pada pasien yang dilihat oleh spesialis. Pada analisis retrospektif pada klinik spesialisasi

hipertensi, diperkirakan bahwa kepatuhan yang buruk merupakan factor kontribusi yang

signifikan terhadap kurangnya control tekanan darah pada hanya 16% pasien yang dievaluasi.

Kurangnya control tekanan darah berbeda dari resisten terapi. Untuk regimen anti

hipertensi yang gagal, hal ini harus diambil dengan benar. Perbedaan ini secara klinis penting

pada pasien dengan hipertensi yang tidak terkontrol berat sekunder terhadap kepatuhan tidak

ditujukan kedalam evaluasi ini dan manipulasi berlanjut pada regimen terapi yang tidak

diambil untuk pasien dengan esistensi terapi sebenarnya.

VIII. Efek Terselubung

Studi mengindikasikan bahwa efek terselubung signifikan  (ketika tekanan darah klinik

secara persisten meningkat sementara nilai kantor adalah normal dan secara signifikan lebih

rendah) merupakan hal yang sering pada pasien dengan hipertensi resisten dalam populasi

hipertensi yang resisten, dengan sebuah kisaran prevalensi 20 hingga 30%. Juga,

sebagaimana dengan pasien hipertensi umum yang lebih, pasien dengan hipertensi resisten

pada dasar fenomena “terselubung” bermanifestasi kurang menyebabkan kerusakan target

organ dan tampak resiko kardiovaskular menjadi kecil dibandingkan pasien dengan

hipertensi persisten selama monitoring ambulasi.

IX. Faktor Gaya Hidup

1. Obesitas

Obesitas dikaitkan dengan hipertensi yang lebih berat, sebuah kebutuhan

meningkat untuk sejumlah medikasi antihipertensi dan peningkatan dari keadaan yang

tidak pernah mencapai tujuan tekanan darah. Sebagai konsekuensinya. Obesitas

merupakan penyebab gambaran dari pasien yang mempunyai hipertensi resisten.

Mekanisme dari obesitas penyebab hipertensi adalah kompleks dan tidak pernah jelas

tetapi termasuk gangguan sekresi sodium, peningkatan aktivitas system saraf simpatis,

dan aktivasi dari system rennin-angiotensin-aldosteron.

2. Garam Diet

Intake sodium diet berlebihan berkontribusi terhadap perkembangan hipertensi

resisten melalui peningkatan tekanan darah langsung dan dengan menumpulkan efek

lebih rendah tekanan darah pada kebanyakan kasus dari agen antihipertensi. Efek ini

menjadilebih sering terlihat pada pasien sensitive garam yang tipikal, termasuk orang tua.

Afro amerika dan terutama pasien dengan CKD. Meskipun sodium diet berlebihan secara

jelas meluas, hal ini telah secara spesifik didokumentasikan sebagai hal yang sering pada

apsien dnegan hipertensi resisten. Pada sebuah analisis untuk hipertensi resisten,

pemasukan garam diet rata-rata didasari pada 24 jam ekskresi sodium urine yang

dikeluarkan melebuhi 10gram perhari.

3. Alkohol

Intake alcohol yang berat dikaitkan dengan peningkatan resiko hipertensi, sebagai

mana terapi hipertensi resisten. Pada analisis cross sectiona dari orang dewasa china yang

meminum >30 minuman setiap minggu, resiko untuk mengalam berbagai bentik

hipertensi meningkat dari 12% ke 14%, Pada klinik hipertensi Finnish, peminum berat,

sebagaimana didukung dengan peningkatan kadar transaminase hati, lebih jarang untuk

mempunyai tekanan darah yang terkontrol selama 2 tahun follow up dibandingkan pasien

dengan kadartransaminase normal. Secara prospektif, penilaian dari meminum alcohol

yang berat oleh sekelompok kecil pasien berkurang 24jam dalam tekanan darah sistolik

terambulasi  hingga 7,2 mmHg dan tekanan darah diastolic hingga 6,6 mmHg sementara

jatuh prevalensi dari 42% ke 12%

X. Penyebab Terkait dengan Obat-obatan

Beberapa penyebab agen farmakologis dapat meningkatkan tekanan darah dan

berkontribusi terhadap reseistensi terapi (table 2). Efek dari agen ini, bagaimanapun, dapat

tinggi secara individual, dengan kebanyakan orang bermanifestasi sedikit atau tidak ada efek,

sementara yang individu yang lain dapat mengalami beberapa peningkatan yang berat pada

tekanan darah.

Dengan memberikan penggunaan yang lebar, analgetik non narkotik, termasik agen anti

inflamasi mon steroid (NSAID), aspirin dan asetaminofen, kemungkinan merupakan agen

pertahanan dalam memperburuk control tekanan darah. NSAID, terutama, dikaitkan dengan

sedang, tetapi prediksi tekanan darah. Meta analisis dari efek NSAID telah diindikasikan

rata-rata untuk meningkay pada tekanan arterial rata-rata sekitar 5 mmHg. Studi tambahan

mengindikasikan bahwa NSAID dapat menumpulkan efek penurunan tekanan darah dari

beberapa kelas medikasi anti hipertensi, termasuk diuretic, ACE inhibitor, angiotensin

receptor loker, dan β-bloker. Efek yang sama telah dijelaskan dengan inhibitor

cyclooksigenase (COX-2) selektif.

Meskipun NSAID mempunyai efek sedang pada kesemua efek kadar tekanan darah, pada

individu yang mengalami retensi cairan yang signifiksan, meningkatkan tekanan darah dan

atau penyakit ginjal akut dapat timbul. Efek ini diasumsukan timbul secara sekunder untuk

menghambar produksi prostaglandin ginjal, terutama prostaglandin E2 dan Prostaglandin I2,

dengan sodium berurutan dan retensi cairan. Pasien yang lebih tua, diabetes m dan pasien

dengan CKD berada pada resiko yang meningkat dalam manifestasi efek samping ini.

Kelas medikasi lain yang dapat memperburuk control tekanan darah termasuk kandungan

simpatomimetik seperti dekongestan dan beberapa pil diet, stimulant seperti amphetamine,

modafinil, serta kontrasepsi oral. Glukokortikoid, seperti prenidson, sodium yang

menyebabkan retensi cairan dan dapat menghasilkan peningkatan signifikan dalam tekanan

darah. Kortikosteroid dengan efek mineralokortikoid (kortison, hidrokortison) menghasilkan

jumlah yang besar dari retensi cairan, tetapi meskipun agen tanpa aktivitas mineralokortikoid

(dexamethasone, triamcinolone, betamethasone) menghasilkan beberapa retensi cairan.

Persiapan herbal yang mengandung ephedra (atau ma huang) telah dikaitkan dengan

perburukan tekanan darah. Licorice, kandungan yang sering dalam produk rokok oral, dapat

meningkatkan tekanan darah dengan menekan efek metabolism kortisol, menghasilkan

peningkatan stimulasi metabolism kortisol, menghasilkan peningkatan stimulasi dari reseptor

mineralokortikoid. Pada pasien anemis dengan CKD agen eritropoetin dapat meningkatkan

tekanan darah pada kedua pasien yang hypertensive dan normotensive.

XI. Penyebab sekunder

Penyebab sekunder hipertensi lebih sering pada pasien dengan hipertensi resisten,

meskipun keseluruhan prevalensi tidak diketahui. Keadaan yang telah diketahui dalam

penyebab sekunder hipertensi adalah lebih besar pada pasien yang tua dikarenakan prevalensi

yang besar dari sleep apnea, penyakit parenkim ginjal, stenosis arteri renalis, dan

kemungkinan aldosteronisme primer. Penyebab sekunder yang tidak biasa dari hipertensi

termasuk feokromositoma, sindrom cushing, hiperparatiroidism, koartasio aorta dan tumor

intra cranial.

XII. Sleep Apnea Obstruktif

Obstruktive sleep apnea yang tidak tertangani sangat terkait  dengan orang hipertensi dan

normotensive dapat memprediksikan perkembangan hypertensi. Sleep apnea terutama  umum

pada pasien dengan hipertensi resisten. Dalam sebuah evaluasi dari 41 pasien berturut-turut

(24 laki-laki, 17 perempuan) dengan hipertensi resisten, 83% yang didiagnosis dengan sleep

apnea yang tidak dicurigai berdasarkan indeks apnea-hypopnea ≥ 10 events/jam. Ada

perbedaan signifikan pada jenis kelamin, dengan sleep apnea yang lebih baik secara umum

dan lebih parah dibandingkan dengan pas ien laki-laki danperempuan. Lintas-kelompok studi

menunjukkan bahwa semakin parah sleep apnea, kurang kemungkinan tekanan darah

terkendali meskipun peningkatan penggunaan jumlah obat.

Mekanisme sleep apnea yang berkontribusi pada perkembangan hipertensi belum

sepenuhnya jelas. Efek yang telah dijelaskan dengan baik adalah hypoxemia intermiten, dan /

atau peningkatan resisten saluran nafas atas yang dengan sleep apnea, mendorong  dalam

meningkatkan aktivitas system saraf simpatis (SNS). Peningkatan SNS output akan

diharapkan untuk meningkatkan tekanan darah melalui peningkatan output di jantung dan

resisten perifer  serta meningkatkan retensi cairan. Sebagai tambahan, sleep apnea dikaitkan

dengan peningkatan reaktif oksigen spesies yang mengurangi senyawa pada bioavailabilitas

nitrat oksida

XIII. Aldosteronisme Primer

Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa aldosteronism primer penyebab umum dari

hipertensi dibandingkan riwayat demografis. Evaluasi pada lebih dari 600 pasien dengan

hipertensi, prevalensi hyperaldosteronism primer ditemukan menjadi 6,1%. Dalam studi ini,

prevalensi dari aldosteronism primer bervariasi sesuai dengan beratnya  hipertensi, dengan

prevalensi 13% di antara pasien dengan hipertensi berat (180/110 mm Hg). Penting Dari

sudut klinis, dalam kajian ini dan dokumentasi lain-lain yang tinggi prevalensi aldosteronism

primernya, serum kalium tingkat rendah yang jarang pada pasien dikonfirmasi memiliki

dasar aldosteronism, menyatakan bahwa akhir hypokalemia merupakan manifestasi dari awal

gangguan perkembangan hipertensi

Aldosteronism primer adalah umum pasien pada hipertensi resisten dengan prevalensi

sekitar 20%. Dalam sebuah evaluasi pasien yang dirujuk ke klinik khusus hipertensi,

penyelidik di Universitas Alabama di Birmingham menemukan bahwa 18 dari 88, atau 20%,

turut dievaluasi resistesi pasien yang didiagnosis dengan hipertensi aldosteronism primer

berdasarkan supressi aktivitas renin dan 24-jam urine ekskresi aldosterone dari makanan

yang tinggi intake sodium. Prevalensi aldosteronism perimer adalah serupa pada pasien

Afrika dan Amerika. Dalam studi yang dilakukan di Seattle, Washington, aldosteronism

primer didiagnosis pada 17% pasien dengan hipertensi resisten. Demikian pula, penyelidik di

Oslo, Norwegia, membenarkan laporan pada aldosteronism primer pada 23% dari pasien

dengan hipertensi resisten

Seperti pada umumnya populasi hypertensive, untuk pasien dengan kelebihan rangsangan

aldosterone pada hipertensi resisten belum teridentifikasi. Aktivasi umum sistem renin-

angiotensin-aldosterone sistem dideskripsikan dengan obesitas, sementara studi lainnya

menunjukkan pelepasan adipocytes Mei secretagogues yang merangsang pelepasan

aldosterone independen dari angiotensin-II. Selain itu, hasil awal berhubungan dengan

kelebihan aldosterone pada pasien sleep apnea dan hipertensi resisten. Meskipun efek dan

penyebab belum konfirmasi, studi ini menunjukkan bahwa peningkatan terjadinya

aldosteronism primer mungkin terkait dengan meningkatnya insidensi obesitas.

XIV. Feokromositoma

Pheochromocytoma merupakan pecahan kecil tapi penting dari kedua penyebab

hipertensi resisten.  Prevalensi pheochromocytoma adalah 0,1% menjadi 0,6% dari

hypertensives  pada populasi ambulasi umum. Prevalensi pasti pheochromocytoma sebagai

penyebab hipertensi resisten tidak diketahui, tetapi literature sedikit dengan laporan kasus

dari hipertensi maligna dan sulit terkontrol yang sifatnya sekunder terhadap feokromositoma.

Walaupun presentasi klinis dari pheochromocytoma sangat bervariasi, sekitar 95% dari

pasien menunjukkan hipertensi dan 50% hipertensi berkelanjutan. Selain itu, ciri

pheochromocytoma adalah meningkatnya variabilitas tekanan darah, yang merupakan

tambahan meningkatnya faktor resiko independen melebihi tekanan darah itu sendiri untuk

morbiditas dan mortalitas cardiovascular. Kejadian yang berkelanjutan dapat meningkatkan

variabilitas tekanan darah yang baik terkait dengan tingkat sekresi norepinephrine oleh tumor

Meskipun meningkatkan teknik diagnostik yang dapat mengurangi waktu untuk

identifikasi spesifik pada seorang pasien hipertensif dengan pheochromocytoma, masih ada

rata-rata 3 tahun antara gejala awal dan akhir diagnosis. Banyak kasus-kasus

pheochromocytoma yang tidak terjawab sekaligus berbasis studi autopsi dimana tumors

berkontribusi 55% dari kematian dan tidak diduga dalam 75% kasus

Diagnosis dari pheochromocytoma harus dilakukan pada pasien hypertensive dengan

kombinasi

sakit kepala, palpitations, dan berkeringat, biasanya terjadi tdk sengaja, dengan ketegasan

diagnostik sebesar 90%. Tes skrining pheochromocytoma yang terbaik adalah plasma bebas

metanephrines (normetanephrine dan metanephrine), yang sebuah sensitivitas 99% dan

spesivitas 89%

XV. Sindrom Cushing

Hipertensi  70% menjadi 90%  pada pasien dengan Cushing’s syndrome. Meskipun

mekanisme utama hipertensi dalam Cushing’s syndrome adalah overstimulasi  nonselective

receptor mineralocorticoid oleh cortisol, a factor lainny seperti sleep apnea dan syndrome

resistance insulin adalah kontributor utama untuk penyakit hipertensi

Walaupun prevalensi hipertensi resisten yang tepat pada pasien dengan Cushing’s

syndrome tidak diketahui, salah satu grup menemukan bahwa 17% hipertensi berat. Selain

itu, telah didokumentasikan target kerusakan organ dalam Cushing’s sindrom lebih parah

daripada SD hipertensi. Keseluruhan resiko cardiovascular pada Cushing’s syndrome adalah

substansial karena terkait dengan kekacauan besar pada faktor risiko lainnya seperti diabetes

mellitus, metabolis sindrom, sleep apnea, kegemukan, dan dyslipidemia, di samping

hipertensi.

Karena pathogenesis dari hipertensi di Cushing’s sindrom melibatkan aktivasi receptors

mineralocorticoid, agen antihypertensive yang biasa digunakan dalam merawat hipertensi

(renin-angiotensin sistem blockers, calcium saluran antagonists, adrenergic blockers,

diuretics) tidak akan efektif dalam menurunkan tekanan darah tujuan. Eksisi bedah dari

adrenocorticotropic hormon (ACTH) atau produksi cortisol-tumor-efektif menurunkan

tekanan darah. Yang paling efektif agen pharmacological antihypertensive pada Cushing’s

syndrome adalah antagonist receptor mineralocorticoid (spironolactone atau eplerenone)

XVI. Penyakit Ginjal Parenkim

CKD adalah penyebab sering dan komplikasi yang buruk untuk mengontrol hipertensi.

Studi terbaru meninjau 16 589 peserta dalam NHANES menunjukkan bahwa 3% dari

populasi serum creatinine telah meningkat di atas 1,6 mg / dl, sesuai untuk lebih dari 5,6 juta

dari populasi umum. Sebagian besar penduduk ini telah menerima terapi obat

antihypertensive (75%), tetapi tingkat pencapaian tujuan sekarang (130/85 mm Hg) telah

jarang. Dalam analisis cross sectional pasien dengan CKD n di klinik, kurang dari 15%

mendapat tekanan darah terkontrol ke 130/80 mm Hg sekalipun penggunaan rata-rata dari 3

agents antihypertensive berbeda.8Dalam ALLHAT, CKD seperti yang ditunjukkan oleh

serum creatinine >1,5 mg / dl adalah prediktor kuat dari kegagalan untuk mencapai tekanan

darah yang diinginkan. Terapi resisten pada pasien dengan CKD adalah meragukan terkait

pada bagian besar untuk meningkatkan sodium dan retensi cairan serta perpindahan volume

intravascular berkelanjutan.

XVII. Stenosis Arteri Renalis

Penyakit Renovascular adalah umum dalam mencari pasien hypertensive yang

melakukan catheterization jantung, dengan lebih dari 20% dari pasien yang sepihak atau

bilateral stenoses (dengan derajat hkerusakan 70%) .

Tidak diketahui, bagaimanapun, peranan lesi tersebut dapay menyebabkan  hipertensi.

Studi perawatan hipertensi resisten umumnya mengungkapkan prevalensi yang tinggi

isebelumnya tidak dikenal penyakit renovascular, terutama pada pasien tua. Seri sebelumnya

mendukung bahwa 12,7% dari pasien usia 50 tahun disebut pusat hipertensi yang memiliki

kedua penyebab hipertensi, yang paling umum di antaranya (35%) adalah penyakit

renovascular. Banyaknya pengalaman dengan baik dan bedah revascularisasi endovascular

menunjukkan bahwa beberapa pasien dengan penyakit renovascular mengalami peningkatan

tekanan darah  kontrol setelah koreksi dari ginjal artery stenosis, walaupun pada percobaan

klinis random pada umumnya tidak timbul meyakinkan manfaatnya dalam hal peningkatan

fungsi ginjal atau control tekanan darah

Lebih dari 90% dari stenoses artery ginjal adalah atheroscleroticpada awalnya. Keadaan

dari atherosklerotik stenosis arteri renalis  adalah peningkatan usia pasien; pasien perokok,

pada pasien yang mempuyai penyakit  atherosclerotic diketahui dan pasien dengan

insufisiensi ginjal. stenoses artery ginjal bilateral harus di curigai pada pasien dengan riwayat

‘flash’ atau edema pulmoner episodik, terutama ketika echocardiography menunjukkan

preserved fungsi jantung systolic. Kurang dari 10% dari lesi ginjal adalah fibromuscular pada

etiologi yang berkembang paling sering ditemukan pada perempuan, <50 tahun.

Stenosis artery Ginjal bisa sulit untuk diidentifikasi dengan pasti menggunakan studi

noninvasive. Duplex ultrasound, magnetis resonansi angiography (MRA), scintigraphy

ginjal, dan computed Tomography (CT) angiography mempunyai karakteristik ujian yg baik,

tetapi nilai prediktif negative dan positif akan bervariasi dengan risiko spopulasi serta tingkat

keahlian di masing-masing lembaga. studi imaging Negatif menjamin tambahan pemeriksaan

bagi para pasien yang ada di tingkat tinggi dari kecurigaan klinis dan untuk revascularisasi

ginjal yang serius dipertimbangkan. MRA sangat sensitif untuk stenosis, tetapi dapat menjadi

rendah, dan lesi minimal sering dicirikan sebagai grade moderat atau tinggi.

XVIII. Diabetes

Hipertensi dan diabetes umumnya terkait, khususnya pada pasien yang sulit untuk

mengendalikan hipertensi. Pada ALLHAT, prediksi diabetes adalah kurangnya kontrol

tekanan darah selama waktu yang berbeda dalam study. Uji coba klinis telah menunjukkan

bahwa untuk mencapai tujuan penurunan tekanan darah yang direkomendasikan pada apsien

dengan diabetes adalah berkisar antara 2,8-4,2 obat antihypertensive yang akan diperlukan.

Resisten insulin langsung memberikan kontribusi kepada pengembangan hipertensi

dibandingkan dikaitkan dengan hipertensi karena secara umum belum ditentukan.

Pathophysiologic dikaitkan dengan efek insulin resisten yang dapat berkontribusi untuk

hipertensi termasuk peningkatan aktivitas saraf simpatik, vascular proliferasi sel otot halus,

dan intake sodium

XIX. Evaluasi

Hasil evaluasi pasien dengan hipertensi resisten akan diarahkan ke arah yang benar

resistennya; identifikasi penyebab yang berkontribusi untuk resisten, termasuk penyebab

hipertensi sekunder, dan dokumentasi sasaran-organ kerusakan (Gambar). penilaian ketaatan

pengobatan yang baik Akurat dan menggunakan tekanan darah pengukuran teknik yang

diperlukan untuk mengecualikan pseudoresistance. Pada kebanyakan kasus, pengobatan

resisten adalah multifactorial dalam etiologi dengan obesitas, diet lebih intake sodium,

obstruksi sleep apnea, dan CKD menjadi faktor umum. Target-organ kerusakan seperti

retinopathy, CKD, dan LVH mendukung diagnosa dari hipertensi tidak terkontrol serta kasus

CKD akan mempengaruhi dalam kelas agen terpilih serta mencapai tekanan darah tujuan

130/80 mm Hg

XX. Riwayat Medis

Riwayat medis harus mengetahu lamanya, keparahan, dan perkembangan hipertensi;

ketaatan pengobatan; respon obat sebelumnya, termasuk kejadian; obat-obatan saat ini,

termasuk medikasi dan over-the-counter; gejala dan kemungkinan penyebab sekunder

hipertensi. Daytime sleepiness, dengkur keras, dan apnea yang mencurigakan untuk sleep

apnea. riwayat penyakit perifer atau atherosclerotic koroner akan meningkatkan

kemungkinan ginjal artery stenosis Hipertensi labil, dalam asosiasinya dengan palpitatasi

dan/atau diaphoresis, yang menunjukkan kemungkinan pheochromocytoma.

XXI. Penilaian Kepatuhan

Akhirnya, ketaatan dalam pengaturan klinis hanya dapat diketahui oleh laporan pasien

sendiri. Pasien harus ditanya secara khusus, dalam yang nada yang tidak menghakimi,

keberhasilan mereka dalam meminum semua resep dosis mereka, termasuk diskusi tentang

efek samping, biaya, dan ketidaknyamanan dosis, semua yang dapat membatasi ketaatan.

Anggota keluarga akan sering memberikan penilaian yang lebih obyektif ketaatan pasien,

tetapi seperti biasanya harus menjadi masukan di hadapan pasien

XXII. Pengukuran Tekanan Darah

Penting untuk diagnosis yang akurat dari hipertensi resisten, termasuk pasien yang duduk

tenang di kursi selama 5 menit sebelum mengambil pengukuran; menggunakan ukuran yang

benar, memukul dengan udara encircling sekurang-kurangnya 80% dari lengan (cuff dewasa

besar sebagian besar pasien), dan di lengan jantung pada tingkat pengukuran spontan.

Minimal 2 pembacaan harus diambil pada interval minimal 1 menit dan rata-rata pembacaan

yang harus dilakukan untuk mewakili tekanan darah pasien. Tekanan darah harus hati-hati

diukur di kedua lengan dan tangan dengan tekanan yang lebih tinggi biasanya harus

digunakan untuk membuat pengukuran kedepan. Terlentang dan tekanan darah tegak lurus

harus diukur selama tindak lanjut untuk mendeteksi komplikasi orthostatic dengan

pengobatan.

XXIII. Pemeriksaan Fisik

Dokumen pemeriksaan fundoscopic dan retinopati yang berat harus ada. Kehadiran nadi,

abdominal, yg berhubung dgn tulang paha atau bruits meningkatkan kemungkinan bahwa

ginjal artery stenosis ada. Yg berhubung dengan tulang paha diraba nadi dan/atau

ketidakcocokan tekanan darah antara lengan dan paha menyarankan aortic coarctation atau

penyakit aortoiliac signifikan. penyakit Cushing’s yang menampakkan oleh striae abdominal,

terutama jika pigmented; moon facies atau menonjolnya lemak endapan interscapular.

XXIV. Ambulasi Pengukuran Tekanan Darah

Dokumentasi yang signifikan efek terselubung merupakan penilaian yang diandalkan

untuk nilai tekanan darah di luar kantor. Hal ini dicapai paling objektif dengan penggunaan

24-jam dpemantauan tekanan darah. Atau, pengukuran oleh para praktisi kesehatan dan/atau

di luar kantor dengan menggunakan penilaian secara manual atau pemantau tekanan darah

otomatis dapat diandalkan. Dalam kasus penilaian pasien sendiri, penggunaan tekanan darah

teknik validasi yang baik dengan akurasi adalah pembacaan yang penting.

Signifikan terselubung harus di curigai pada pasien dengan hipertensi resisten di klinik

yang pengukuran tekanan darah secara konsisten lebih tinggi dari pengukuran diluar kantor;

pada pasien yang menunjukkan Tanda-tanda kelebihan terapi berulang, khususnya gejala

orthostatic; dan berkesinambungan pada pasien dengan tekanan darah tinggi kantor tetapi

nilai-nilai tanpa kerusakan target organ (LVH, retinopathy, CKD). Dalam kasus tersebut, 24-

jam pemantauan tekanan darah sangat dianjurkan. tekanan darah dari 135/85 mm Hg siang

hari adalah meningkat dan dianggap efek terselubung signifikan terkonfirmasi, pengukuran

di luar kantor harus diandalkan untuk menyesuaikan pengobatan.

XXV. Evaluasi Biokimia

Evaluasi perawatan Biochemical hypertensive resisten harus menyertakan profil

metabolis rutin (sodium, potassium, khlorida, bikarbonat, glucose, urea nitrogen darah, dan

creatinine); urinalysis; dan berpasangan, plasma aldosterone pagi dan plasma renin plasma

renin atau aktivitas aldosteronisme primer. Bahkan dalam pengaturan terus-menerus

medikasi antihypertensive (kecuali potassium sparing diuretics, khususnya aldosterone

antagonists), maka aldosterone/renin adalah rasio yang efektif untuk tes skrining

aldosteronism primer, yang memiliki tinggi value input negatif. Rasio yang tinggi, namun

memiliki ketegasan rendah aldosteronism primer, mungkin mencerminkan umum kejadian

rendahnya renin-pasien dengan hipertensi pada hipertensi resisten. Yang menentukan adalah

rasio yang meningkat jika minimum aktivitas plasma renin 0,5 ng/mL/h digunakan dalam

perhitungan dan/ tau tingkat aldosterone plasma >15 ng/dl rasio dianggap tinggi. rasio yang

tinggi (biasanya 20-30 ketika plasma aldosterone dilaporkan dalam nanograms per deciliter

plasma renin dan aktivitas pada nanograms per milliliter per jam) adalah aldosteronism

primer, tetapi evaluasi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis.

24 jam air seni dikumpulkan selama proses menelan pada pasien diet normal dapat

membantu dalam memperkirakan diet potassium dan sodium intake, menghitung creatinine

clearance,

dan mengukur ekskresi aldosterone. Untuk melakukannya dari pengumpulan yang sama,

namun, yang mengharuskan nonsalt asam (misalnya, acetic acid) digunakan sebagai bahan

untuk aldosterone. Jika 24 jam air seni tidak digunakan untuk menghitung creatinine

clearance, fungsi ginjal dapat dihitung dengan jumlah air seni bebas kandungan tervalidasi.

pengukuran 24-jam air kencing metanephrines atau plasma adalah screening metanephrines

yang efektif bagi para pasien yang diduga pheochomocytoma

XXVI. Imaging Non Invasive

Imaging untuk artery stenosis ginjal harus dilindungi undang-undang untuk pasien yang

ada dalam peningkatan tingkat kecurigaan. Ini termasuk pasien muda, terutama perempuan,

yang presentasi menunjukkan keberadaan fibromuscular dysplasia tua dan pasien pada

peningkatan risiko penyakit atherosclerotic. Imaging pengandaian yang disukai oleh institusi

akan berbeda-beda, tergantung pada tingkat pelatihan dan pengalaman. Untuk pasien dengan

CKD, modalities yang tidak melibatkan iodinated kontras mungkin lebih disukai CT

angiography. Diagnostik ginjal pada arteriograms tanpa kecurigan, noninvasive imaging

tidak dianjurkan. Demikian juga, karena kurangnya kekhususan, abdominal CT imaging

tidak dianjurkan untuk skreening adrenal untuk adenomas pada biochemical tanpa konfirmasi

aktif dari tumors secara hormonal (hyperaldosteronism, pheochromocytoma, Cushing’s

syndrome).

Rekomendasi Terapi

Hipertensi resisten hampir selalu etiologi multifactorial. Perawatan predicated adalah pada

identifikasi dan dari gaya hidup untuk faktor kontribusi resisten; diagnosa akurat dan tepat

penyebab hipertensi sekunder dan penggunaan efektif regimen multi-obat (Gambar). Perubahan

gaya hidup, termasuk berat badan; latihan rutin; proses makan yang tinggi serat, rendah lemak,

rendah garam diet, dan asupan pengurangan alkohol iharus didorong jika sesuai. pencegahan

sleep apnea harus diterapi jika ada.

Peningkatan Kepatuhan

Perawatan ketaatan memburuk dengan peningkatan penggunaan jumlah pil, dengan

meningkatnya kompleksitas dari dosing, dan biaya meningkat. Dengan demikian, resep regimens

harus disederhanakan sebanyak mungkin, termasuk penggunaan yang produk kombinasi long-

acting untuk mengurangi jumlah pil yang diresepkan dan memungkinkan untuk sekali-hari dosis.

Ketaatan juga lebih ditingkatkan dengan kunjungan klinik dan dengan catatan pengukuran

tekanan darah  pasien. Walaupun mahal dan intensif, tenaga kerja, penggunaan pendekatan yang

multidisiplin perawatan termasuk manajer perawat, ahli farmasi, dan nutritionists dapat

meningkatkan hasil perawatan. Melibatkan pasien untuk menjaga tekanan darah di rumah harus

ditingkatkan tindak lanjut dan meningkatkan ketaatan obat, sementara keterlibatan anggota

keluarga akan meningkatkan kegigihan dengan perubahan gaya hidup.

Rekomendasi Non Farmakologis

Penurunan Berat Badan

Berat badan, walaupun tidak secara khusus dievaluasi pada pasien hipertensi resisten, yang jelas

memiliki keuntungan dalam hal mengurangi tekanan darah dan seringkali memungkinkan untuk

pengurangan dalam jumlah resep obat. Sebuah review jangka panjang studi berat badan

menunjukkan bahwa 10 kg berat badan adalah terkait dengan pengurangan rata-rata 6,0 mm Hg

systolic dan 4,6 mm Hg pengurangan tekanan darah diastolic. Sebelumnya, meta analisis

randomized, dikontrol, uji berat badan menemukan keuntungan yang besar, setidaknya untuk

penurunan tekanan darah diastolic, pasien sudah menerima therapy antihypertensive. Walaupun

sulit untuk mencapai dan bahkan lebih sulit untuk mempertahankan, berat badan harus didorong

dalam setiap pasien dengan hipertensi yang resisten baik kegemukan atau obese.

Batasan Diet Garam

Manfaat dari diet garam adalah pengurangan secara umum pasien hypertensive diamati dengan

penurunan systolic dan tekanan darah diastolic dari 5-10 dan ke 2 6 mm Hg. pasien Afrika-

Amerika dan orang tua cenderung lebih besar untuk menampilkan keuntungan. pengurangan diet

garam belum secara khusus dievaluasi pada pasien dengan hipertensi resisten. Namun, pada

evaluasi pasien yang tekanan darah yang tidak terkendali kombinasi dari ACE inhibitor dan

hydrochlorothiazide, diet rendah garam tekanan darah systolic dan diastolic pada 1 bulan tindak

lanjut adalah 8 dan 9 mm Hg. Dengan demikian, pembatasan diet garam, ideal untuk kurang dari

100 mEq dari sodium/24-hour, harus disarankan untuk semua pasien dengan hipertensi resisten.

Pengurangan asupan alcohol

Baik oleh perubahan efek negatif fisiologis dan/atau perbaikan dalam ketaatan obat, penghentian

dari berat proses meminum alkohol secara signifikan dapat meningkatkan kontrol hipertensi.

Harian asupan alkohol harus dibatasi untuk tidak lagi dari 2 minuman (1 ounce of ethanol) per

hari (misalnya, dari 24 ounces bir, 10 ounces anggur, atau 3 ounces bukti minuman keras dari

80) untuk kebanyakan laki-laki dan 1 minuman per hari untuk perempuan-ringan atau berat

orang

Peningkatan Aktifitas Fisik

Dalam sekelompok kecil orang Afrika-Amerika dengan hipertensi berat(Tanpa systolic 180 atau

darah diastolic tekanan 110 mm Hg yang diterima hingga 3 antihypertensive agen untuk

menurunkan tekanan darah diastolic oleh 10 mm Hg dan / atau hingga 95 mm Hg), 16 bulan

aerobik latihan

(stationary bersepeda 3 kali seminggu) menurunkan tekanan darah 5 mm Hg systolic dan tekanan

darah diastolic 7 mm Hg, walaupun yang kedua adalah tidak mengubah statistik significant.

Penurunan tekanan darah diastolic dipertahankan setelah 32 minggu latihan, bahkan dengan

penarikan beberapa obat antihypertensive. Dalam sebuah meta analisis yang termasuk studi

kedua normotensive dan hypertensive cohorts, latihan aerobik diproduksi rata-rata penurunan

dari 4 mm Hg dalam systolic dan 3 mm Hg dalam tekanan darah diastolic. Berdasarkan

pengamatan manfaat ini, pasien harus digalakkan untuk melakukan minimal 30 menit di paling

hari dalam seminggu

Makanan Tinggi Serat-Diet Rendah Lemak

Proses menelan makanan yang kaya buah-buahan dan sayuran; tinggi dalam rendah lemak-

produk susu, potassium, magnesium, dan kalsium; rendah dan total jenuh lemak (Pendekatan diet

untuk Hipertensi atau berhenti Dash diet) dikurangi dan systolic tekanan darah diastolic oleh

11,4 dan 5,5 mm Hg lebih, masing-masing, dibandingkan dengan kontrol diet di hypertensive

patients. Manfaat dari suatu diet belum dievaluasi secara terpisah pada pasien dengan hipertensi

resisten, tetapi beberapa derajat penurunan tekanan darah terjadi.

Terapi untuk Penyebab Hipertensei Sekunder

Ketika aldosteronism utama, pheochromocytoma, atau Cushing’s penyakit yang dicurigai atau

dikonfirmasi, perawatan akan khusus bagi disorder. Efektif pengelolaan penyakit ini memerlukan

arahan yang sesuai untuk spesialis.

Terapi Obstruktif Sleep Apnea

Perawatan dengan sleep apnea dengan CPAP kemungkinan akan meningkatkan tekanan darah

kontrol, walaupun keuntungan intervensi CPAP dalam persidangan bervariabel. Dalam evaluasi

dikontrol dengan baik yang meliputi normotensive dan subjek agak hypertensive, 9 bulan CPAP

(5,5 jam per malam) menurunkan 24 jam berarti dpt berjalan tekanan darah systolic dan diastolic

10,3 9,5 mm Hg. Dalam sebuah evaluasi yang tak terkendalikan 11 pasien dengan hipertensi

resisten, 2 bulan CPAP digunakan adalah yang terkait dengan penurunan malam dan siang hari

dpt berjalan tekanan darah systolic dari 14,4 dan 9,3 mm Hg, masing-masing, dan 7,8 mm Hg

pengurangan malam diastolic darah pressure.113 CPAP menggunakan rata-rata 4,2 jam per

malam. Besarnya penurunan tekanan darah diamati dalam 2 studi, namun perlu didamaikan

dengan studi lain yang ada laporan atau tidak sederhana dengan manfaat penggunaan

antihypertensive CPAP. Tinjauan acak intervensi percobaan CPAP menunjukkan bahwa

penggunaan CPAP dapat diharapkan untuk tekanan darah rendah pada pasien hypertensive,

dengan keuntungan terbesar yang terlihat pada pasien dengan sleep apnea berat dan pasien

antihypertensive yang telah menerima perawatan.

Terapi Stenosis Arteri Renalis

Angioplasty dari lesi fibromuscular hampir selalu bermanfaat, dan sering kuratif, yang terkait

hipertensi karena itu adalah perawatan yang dianjurkan. Restenosis, Namun, mungkin terjadi di

lebih dari 20% dari pasien setelah 1 tahun. Revascularization endovascular diperlukan untuk lesi

atherosclerotic yang paling kontroversial. Pada pasien yang tekanan darah dengan baik dikontrol

atau hipertensiresisten, yang relatif bermanfaat terapi medis intensif versus angioplasty stenting 

belum jelas. Control hipertensi yang buruk akan meningkatkan risiko cardiovascular. Namun,

angioplasty dan endovascular, dengan atau tanpa stenting, harus dipertimbangkan ketika obat

terapi saja gagal. Informasi berharga ini topik harus datang dari dalam Cardiovascular Outcomes

Ginjal Atherosclerotic lesi percobaan, yang merupakan terus-menerus NIH didanai studi yang

dirancang untuk menentukan lebih apakah tepat percutaneous intervensi dengan stenting plus

medis terapi dibandingkan terapi medis saja meningkatkan jangka panjang cardiovascular hasil

pasien dengan ginjal artery stenosis. Sambil menunggu hasil percobaan karang, tidak tersedia

bukti yang mendukung keuntungan relatif baik dibandingkan perawatan medis prosedur

revascularization untuk perawatan ginjal stenosis. Namun, jika darah tekanan masih kurang

dikontrol walaupun terapi medis optimal, revascularization dianjurkan, mengakui bahwa tekanan

darah yang signifikan tidak terjamin.

Terapi Medikasi

Penolakan Pengobatan Campuran

Obat yang mungkin terganggu dengan kontrol tekanan darah, khususnya NSAIDs, sebaiknya

dihindari atau diambil pada pasien dengan hipertensi resisten. Namun, karena hal ini sering sulit

secara klinis, dosis efektif terendah harus digunakan setelah turun titration bila memungkinkan.

Kapan

melakukan perawatan dengan agen ini, tekanan darah harus dipantau terus sambil mengakui

bahwa untuk penyesuaian antihypertensive hidup yang mungkin menjadi perlu.

Lainnya seperti analgesics nonnarcotic, acetaminophen terkait dengan peningkatan risiko

pengembangan hipertensi, meskipun bila dibandingkan dengan ibuprofen kecil kemungkinannya

tekanan darah memburuk. Dengan demikian, analgesics jika diperlukan, acetaminophen mungkin

lebih baik untuk subjek dengan NSAIDs pada hipertensi resisten, diakui, bahwa acetaminophen

akan memberikan sedikit manfaat jika ada antiinflammatory. Pemantauan terus sambil mengakui

bahwa untuk penyesuaian antihypertensive mungkin menjadi perlu.

Terapi Diuretik

Evaluasi pasien dengan hipertensi resisten sebagaimana dimaksud khusus klinik telah konsisten

dalam mencari pengobatan yang resisten adalah pada bagian yang berkaitan dengan kurangnya

atau underuse dari, terapi diuretic. Setelah pengukuran output jantung, resisten vascular, dan

volume intravascular, penyelidik di Mayo Klinik menemukan bahwa pasien yang dirujuk untuk

hipertensi resisten

sering telah tersembunyi perlakuan yang mereka resistance. Kontrol tekanan darah yang

meningkat terutama melalui penggunaan dosis meningkat dari diuretics. Dalam sebuah evaluasi

retrospektif pasien yang dirujuk ke Rush Universitas Klinik hipertensi, kurangnya kontrol

tekanan darah telah paling sering dikaitkan dengan penggunaan medis suboptimal yang hidup,

yang paling sering dimodifikasi dengan menambahkan diuretic, meningkatkan dosis yang

diuretic, atau mengubah kelas resep diuretic berdasarkan fungsi ginjal terpisah. Studi itu

melaporkan bahwa peningkatan diuresis dengan menggunakan furosemide meningkatkan

tekanan darah signifikan pada 12 pasien orang tua dengan tekanan darah hipertensi yang tadinya

tak terkendalikan pada multidrug regimens.

Studi di atas menunjukkan bahwa pasien dengan hipertensi resisten sering tidak sesuai volume

ekspansi

kontribusi terhadap perlakuan resisten seperti yang diuretic adalah penting untuk

memaksimalkan kontrol tekanan darah. Di sebagian besar pasien, penggunaan yang panjang-

thiazide diuretic yang akan paling efektif. Blinded dalam perbandingan hydrochlorothiazide 50

mg dan 25 mg chlorthalidone harian, yang kedua diberikan 24-jam lebih dpt berjalan penurunan

tekanan darah, dengan perbedaan terbesar terjadi overnight. Mengingat menunjukkan hasil

keuntungan dengan chlorthalidone dan kemanjuran unggul dibandingkan dengan

hydrochlorothiazide, chlorthalidone harus digunakan pada pasien dengan hipertensi resisten.

kontras ke hydrochlorothiazide, chlorthalidone tersedia sangat sedikit tetap-dosis kombinasi dan

jadi gunakan umumnya akan memerlukan terpisah dosing. Dalam pasien dengan yang CKD

(creatinine clearance <30 mL / menit), loop diuretics mungkin diperlukan untuk efektif volume

dan kontrol tekanan darah. Furosemide adalah yang relatif singkat dan biasanya memerlukan

minimal dua kali sehari – dosing. Atau, loop diuretics dengan durasi yang lebih panjang

tindakan, seperti torsemide, dapat digunakan.

Terapi Kombinasi

Sebuah studi menunjukkan kelimpahan dari tambahan keuntungan antihypertensive dengan

menggabungkan 2 agen dari berbagai kelas. Ini terutama dari thiazide diuretics, yang

meningkatkan kontrol tekanan darah signifikan bila digunakan dalam kombinasi dengan

sebagian besar tidak semua kelas agen. Di Veteran Urusan Single Drug Therapy, pasien tidak

terkontrol (tekanan darah diastolic> 90 mm Hg) pada satu obat antihypertensive ditugaskan

secara acak (thiazide diuretic, zat yg mencegah ACE-blocker, calcium channel blocker, B-

blocker, atau pusat bertindak agonist) yang kemudian randomized ke salah satu obat yang lain.

Jika tekanan darah diastolic masih tidak dikontrol, yang pertama adalah obat ditambahkan

kembali untuk menguji berbagai kombinasi obat-2 kombinasi yang menyertakan thiazide diuretic

yang konsisten lebih efektif daripada kombinasi yang tidak termasuk yang diuretic.

Melebihi dari studi 2-obat kombinasi, ada sedikit data menilai manfaat khusus dari kombinasi

dari 3 atau lebih obat. Dengan demikian, rekomendasi yang spesifik kombinasi multidrug sangat

empiris dan / atau anecdotal. Secara intuitif, tampaknya paling sesuai untuk melanjutkan untuk

menggabungkan agen mekanisme yang berbeda dari tindakan. Dalam kaitan itu, sebuah triple

obat dari zat ACE inhibitor atau ARB, saluran kalsium blocker, dan thiazide diuretic efektif dan

umumnya baik ditoleransi. Tripel ini dapat dicapai dengan 2 pil dengan menggunakan berbagai

kombinasi dosis tetap.

Meskipun-antagonists ditunjukkan dalam pengaturan penyakit jantung koroner atau gagal

jantung congestive, digabungkan Antagonists, karena kombinasi dual tindakan, mungkin akan

lebih efektif sebagai antihypertensives, walaupun headto-127 Kepala perbandingan dari dosis

yang kurang maksimal.

studi saat ini menunjukkan sebuah tambahan keuntungan antihypertensive aldosterone

antagonists pada pasien regimens multidrug tak terkendali. Pusat yang efektif adalah agen

antihypertensive agen tetapi ada yang lebih tinggi insiden efek sampingnya dan kurangnya hasil

data. Terakhir, vasodilators kuat seperti hydralazine minoxidil bisa jadi sangat efektif, khususnya

di tingkat dosis, tetapi efek samping yang umum. Dengan minoxidil khususnya, refleksif

peningkatan denyut jantung dan cairan seperti yang terjadi seiring dengan penggunaan-blocker

dan lingkaran diuretic biasanya diperlukan.

Pada akhirnya, kombinasi dari 3 atau lebih obat-obatan harus disesuaikan pada masing-masing

menjadi dasar pertimbangan sebelum mengambil manfaat, sejarah kejadian, kontribusi faktor,

termasuk seiring proses penyakit seperti CKD atau diabetes, dan pasien keterbatasan keuangan.

Rekomendasi perawatan dalam pengaturan ini tidak dapat terlalu standar, terutama ketika terjadi

diluar obat 3.

Secara luas kesulitan dalam mengendalikan tekanan darah telah mengakibatkan proliferasi

algoritma untuk perawatan resep antihypertensive sebagai agen dari monotherapy dan

kombinasi.

128-130 algoritma ini terutama bergantung pada kemungkinan keberadaan atau ketiadaan tidak

patut volume sebagai perluasan diusulkan oleh renin. Renin yang direkomendasikan yang akan

diukur secara langsung atau disangka berdasarkan etnis dan usia. Algoritma ini belum divalidasi,

seperti yang beragam rekomendasi cohorts empiris yang besar. Selain itu, seperti yang diusulkan

oleh studi dibahas di atas, pasien dengan hipertensi biasanya tahan tahan panas ekspansi volume

seperti yang perawatan rekomendasi dichotomized sesuai dengan volume status sepertinya

kurang relevan.

Laporan baru-baru ini telah menyarankan agar menggunakan gabungan dari Zat yg mencegah

ACE dan ARB atau dihydropyridine dan non-dihydropyridine calcium channel blocker

menyediakan signifikan

antihypertensive manfaat tambahan dibandingkan dengan monotherapy berbeda

dengan agents.131, 132 studi ini, namun belum umumnya digunakan dosis maksimal dari salah

satu

gabungan agen, sehingga tidak mungkin untuk mengetahui apakah tambahan penurunan tekanan

darah sangat unik dengan kombinasi atau hanya titration efek. Dengan demikian, maka

prematur murni dari perspektif tekanan darah untuk merekomendasikan penggunaan kombinasi

sama kelas atas penggunaan agen dari berbagai kelas. Seperti ini adalah rekomendasi didukung

oleh beberapa evaluasi pasien yang darah tekanan yang tak terkendalikan pada ARB. Dalam

studi ini, menambahkan

diuretic atau calcium channel blocker yang lebih efektif daripada ACE menambahkan zat yg

mencegah

Antagonis Reseptor Mineralokortikoid

Sesuai dengan laporan yang tinggi prevalensi utama aldosteronism pada pasien dengan hipertensi

yang tahan studi telah menunjukkan bahwa mineralocorticoid receptor antagonists memberikan

manfaat yang signifikan antihypertensive ketika ditambahkan ke multidrug regimens yang ada.

Dalam sebuah evaluasi dari 76 pasien yang dirujuk ke sebuah klinik untuk universitas hipertensi

buruk dikontrol hipertensi, spironolactone (12,5 sampai 50 mg setiap hari) di buka-label evaluasi

menurunkan tekanan darah rata-rata oleh tambahan 25 mm Hg systolic dan 12 mm

Hgdiastolic.134 The antihypertensive manfaat adalah serupa di kedua African American dan

putih pasien. Dalam studi ini, pasien sedang dirawat dengan rata-rata dari 4 obat, yang disertakan

dalam semua pasien yang diuretic dan ACE atau zat yg mencegah ARB. Menariknya, tekanan

darah tidak Tanggapan prediksi dengan dasar plasma aldosterone atau 24-jam air kencing

aldosterone, aktivitas renin plasma, atau plasma aldosterone / renin rasio. Hasil ini mirip dengan

yang sebelumnya belajar menunjukkan bahwa spironolactone menurunkan systolic dan diastolic

tekanan darah oleh 24 dan 10 mm Hg, masing-masing, ketika ditambahkan ke dalam hidup

pasien yang tekanan darah yang tak terkendalikan dengan sedikitnya 2medications.135 Dalam

kebanyakan pasien, ini termasuk suatu zat yg mencegah ACE atau ARB dan diuretic.

Amiloride antagonizes yang epithelial sodium saluran dalam mengumpulkan duct distal dari

ginjal, sehingga berfungsi sebagai langsung aldosterone antagonist. Dalam studi dari 38 pasien

dengan

renin rendah hipertensi adalah tekanan darah yang tak terkendalikan dengan beberapa obat,

termasuk diuretic, substitution dengan kombinasi amiloride 2.5/hydrochlorothiazide 25

mg harian untuk diuretic sebelum menurunkan systolic dan diastolic tekanan darah tanggal 31

dan 15 mm Hg, respectively.61 Dalam 26 pasien, yang amiloride / hydrochlorothiazide dosis

yang berlipat ganda dengan tambahan pengurangan systolic dan diastolic tekanan darah dari 11

mm Hg dan 4, masing-masing.

Blinded dalam perbandingan, amiloride 10 mg harian, spironolactone 25 mg setiap hari, atau

kombinasi keduanya digunakan sebagai add-on terapi di Afrika-Amerika darah pasien yang

tekanan yang tak terkendalikan pada 2-obat yang terdiri dari aturan hidup a diuretic (a diuretic

thiazide di 92% dari mata pelajaran dan loop diuretic di sisa 8%) dan kapur

saluran blocker.136 Rata-rata penurunan systolic dan diastolic darah tekanan dibandingkan

dengan placebo itu, masing-masing, dan 12,2 4,8 mm Hg untuk amiloride, 7,3 dan 3,3 mm Hg

untuk spironolactone, dan 14,1 dan 5,1 mm Hg untuk kombinasi. Dengan demikian, kedua agen

menurunkan tekanan darah tetapi amiloride agak lebih. Amiloride yang signifikan terkait dengan

peningkatan aktivitas plasma renin sementara ituspironolactone tidak, menyatakan bahwa dengan

terus titration dari spironolactone menurunkan tekanan darah tambahan mungkin memiliki

terjadi.

Dalam studi ini dari spironolactone dan amiloride, baik agen ini umumnya aman dan ditoleransi

dengan baik. Yang paling Common Adverse efek spironolactone payudara adalah kelembutan

dengan atau tanpa pembesaran payudara, terutama pada laki-laki. Hyperkalemia adalah agen

biasa dengan baik, namun dapat terjadi, pemantauan necessitating dekat. Risiko hyperkalemia

meningkat pada pasien tua, pasien dengan diabetes dan / atau CKD, atau bila ditambahkan ke

perawatan berkelanjutan dengan ACE inhibitors, ARBs, dan / atau NSAIDs. Mekanisme yang

mineralocorticoid receptor blokade dalam perawatan hipertensi resisten mungkin melibatkan

diuresis lebih efektif daripada yang disediakan dengan thiazide diuretics sendiri, namun

konfirmasi dari efek atau demonstrasi yang tidak berhubungan dengan volume efek yang kurang.

Dosis

Sebuah analisis cross sectional berjalan kontrol tekanan darah menunjukkan bahwa pasien

mengambil setidaknya satu dari mereka hypertensive agen lebih baik di waktu tidur 24 jam

berarti tekanan darah dan, khususnya, lebih rendah malam systolic and diastolic blood

pressure values.18 ini terakhir perbedaan mungkin terutama relevan sebagai studi baru-baru ini

telah menyarankan agar malam hari tekanan darah tinggi lebih baik memprediksi cardiovascular

risiko selain dilakukan siang hari values.137, 138 Mungkin yang dua kali sehari-dosing dari

nondiuretic obat tekanan darah akan meningkatkan kontrol pasien dengan harga di hipertensi

resisten. Potensi keuntungan, bila perlu didamaikan dengan penurunan ketaatan yang justru akan

terjadi dengan menggunakan kurang nyaman dan berpeluang lebih banyak dosing regimens

mahal.

Spesialis Hipertensi

Klinis dari hasil studi menunjukkan bahwa pasien dengan hipertensi resisten melakukan manfaat

dari arahan ke hipertensi spesialis. Dalam evaluasi retrospektif pasien dirujuk ke universitas

hipertensi klinik untuk hipertensi resisten, tekanan darah telah ditolak oleh 18 / 9 mm Hg di 1

tahun tindak lanjut, dan kontrol harga telah meningkat dari 18% ke 52% ,139 Dalam analisis

yang terpisah retrospektif, hipertensi spesialis di Universitas Rush Hipertensi Pusat telah mampu

untuk mengendalikan tekanan darah 140/90 mm Hg ke dalam 53% dari pasien yang dirujuk

untuk hipertensi resisten

Jika tertentu penyebab sekunder hipertensi diduga pada pasien dengan hipertensi resisten,

rujukan ke

sesuai spesialis dianjurkan jika diperlukan. Dalam tanpa diduga penyebab hipertensi sekunder,

rujukan ke spesialis hipertensi dianjurkan bila tekanan darah tetap tinggi walaupun 6 bulan

perawatan.

Hipertensi Resisten yang Terkontrol

Sekarang dengan definisi dari hipertensi resisten, pasien tekanan darah yang dikendalikan tetapi

yang menggunakan 4 atau lebih obat harus tetap dianggap tahan terhadap perlakuan. Dalam

banyak hal yang memerlukan obat-obatan, seperti pada pasien yang meningkat resiko dpt

dibatalkan dan / atau kedua penyebab hipertensi dan dapat memperoleh manfaat dari diagnostik

pertimbangan dijelaskan di atas. Apakah akan menyesuaikan perlakuan dalam hidup ini situasi

harus memutuskan seorang individu dengan dasar Tujuan utama adalah untuk menjaga tekanan

darah kontrol tapi menggunakan obat yang lebih sedikit dan / atau menggunakan cara hidup yang

minimizes Adverse effects. Dalam hal ini, pasien akan preferensi menjadi pertimbangan penting

Tantangan dan Kebutuhan Penelitian

Hipertensi resisten sebagai bagian jenis tertentu tetap belum sepenuhnya diketahui.

Eksperimental penilaian pasien dengan hipertensi resisten yang rumit yang terkait dengan tinggi

cardiovascular risiko, yang batas-batas yang aman penarikan obat dan yang membatasi jenis dan

durasi percobaan intervensi yang dapat digunakan untuk mencari usulan etiologies. Studi yang

lebih lanjut dibatasi oleh penyakit seiring proses seperti diabetes, CKD, sleep apnea, dan

atherosclerotic penyakit. Yg berbarengan penyakit ini dan perawatan yang sulit untuk secara

sistematis dan kontrol untuk membaurkan interpretasi

hasil studi. Cukup mendaftarkan nomor peserta juga merupakan tantangan penelitian yang

signifikan, terutama dalam Berkaitan menilai keberhasilan dari percobaan perawatan modalities.

Mengatasi tantangan seperti ini akan memerlukan konsorsium hipertensi pusat memungkinkan

untuk multicenter partisipasi. Terakhir, bahkan di antara pasien dengan hipertensi resisten,

subgroups pasien dengan berbagai etiologies niscaya ada. Sebagai contoh ekstrim, pasien yang

muda dikombinasikan dengan systolic dan diastolic hipertensi resisten adalah niscaya berbeda

dari segi etiologi, prognosis, dan

kemungkinan pengobatan yang efektif dari orang tua pasien dengan parah, terpencil, tahan

systolic hipertensi. Juga cenderung berbeda adalah pasien dengan benar tahan panas hipertensi,

yaitu tekanan darah yang tidak pernah dikontrol walaupun terapi medis maksimal. Perbedaan

yang bermakna subgroups ini akan kecepatan identifikasi masing-masing penyebab perlawanan

perawatan dan pengembangan strategi pengobatan khusus.

Banyak tambahan pengetahuan yang diperlukan untuk mengidentifikasi dan merawat pasien

dengan hipertensi resisten. Sementara Prevalensi dan tahan dari prognosa hipertensi dapat

diperkirakan dan disangka, tidak dikenal. Cross-petak dan hasil penelitian telah mengidentifikasi

karakteristik pasien terkait dengan hipertensi resisten, tetapi yang Mekanisme perawatan

perlawanan, khususnya potensi

mekanisme genetika, belum banyak penyelidikan. Kemanjuran penilaian tertentu multidrug

regimens adalah diperlukan untuk lebih baik panduan pengobatan. Juga diperlukan adalah akurat

alat menilai kecukupan diuretic perawatan. Sementara beberapa studi menunjukkan bahwa

perlakuan perlawanan sering tahan panas yang berkaitan dengan volume ekspansi, ada sedikit

Tujuan informasi tentang penyesuaian diuretic therapy, termasuk alternatif menggunakan dosing

dan dari berbagai jenis diuretics.

References

1. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, andcontrol of hipertensi in

the United States, 1988–2000. JAMA. 2003;

290:199 –206.

2. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, O’Donnell CJ, Rocella EJ,

Levy D. Differential control of systolic and diastolic blood pressure:factors associated with lack

of blood pressure control in the community.

Hipertensi. 2000;36:594 –599.

3. Peralta CA, Hicks LS, Chertow GM, Ayanian JZ, Vittinghoff E, Lin F,

Shlipak MG. Control of hipertensi in adults with chronic kidney

disease in the United States. Hipertensi. 2005;45:1119 –1124.

4. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative

Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive

patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or

calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-

Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA.

2002;288:2981–2997.

5. Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, Margolis KL, Davis BR, Grimm

RH, Black HR, Hamilton BP, Holland J, Nwachuku C, Papademetriou

V, Probstfield J, Wright JT, Alderman MH, Weiss RJ, Piller L,

Bettencourt J, Walsh SM, for the ALLHAT Collaborative Research

Group. Success and predictors of blood pressure control in diverse North

American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering and

Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens.

2002;4:393– 404.

6. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive

Agents. Effect of treatment on morbidity in hipertensi: results in

patients with diastolic blood pressure averaging 115–129 mm Hg.

JAMA. 1967;202:1038 –1034.

7. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Treatment and control

of hipertensi in the community: a prospective analysis. Hipertensi.

2002;40:640–646.

8. Hannila-Handelberg T, Kontula K, Tikkanen I, Tikkanen T, Fyhrquist F,

Helin K, Fodstad H, Piipo K, Miettinen HE, Virtamo J, Krusius T, Sarna

S, Gautschi I, Schild L, Hiltunen TP. Common variants of the beta and

gamma subunits of the epithelial sodium channel and their relation to the

plasma renin and aldosterone levels in essential hipertensi. BMC

Medical Genetics. 2005;6:4 doi:10.1186/1471–2350–6–4.

9. Givens RC, Lin YS, Dowling ALS, Thummel KE, Lamba JK, Schuetz

EG, Stwart PW, Watkins PB. CYP3A5 gentoype predicts renal CYP3A

activity and blood pressure in healthy adults. J Appl Physiol. 2003;95:

1297–1300.

10. Ho H, Pinto A, Hall SD, Flockhart DA, Li L, Skaar TC, Cadman P,

O’Connor DT, Wagner U, Fineberg NS, Weinberger MH. Association

between CYP3A5 genotype and blood pressure. Hipertensi. 2005;45:

294–298.

11. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves J, Hill MN, Jones

DW, Kurtz T, Sheps SG, Rocella EJ. Recommendations of blood

pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1:

blood pressure measurement in humans. A Statement for Professionals

from the Subcommittee of Professional and Public Education of the

American Heart Association Council on High Blood Pressure Research.

Circulation. 2005;111:697–716.

12. Yiannakopoulou ECh, Papadopulos JS, Cokkinos DV, Mountlkalakis

TD. Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor for blood

pressure control. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005;12:243–249.

13. Caro JJ, Speckman JL, Salas M, Raggio G, Jackson JD. Effect of initial

drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the

importance of actual practice data. CMAJ. 1999;160:41– 46.

14. Massaglia G, Mantovani LG, Sturkenboom MCJM, Filippi A, Trifiro G,

Cricelli C, Brignoli O, Caputi AP. Patterns of persistence with antihypertensive

medications in newly diagnosed hypertensive patients in

Italy: a retrospective cohort study in primary care. J Hypertens. 2005;

23:2093–2100.

15. Van Wijk BLG, Klungel OH, Heerdink ER, de Boor A. Rate and

determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs.

J Hypertens. 2005;23:2101–2107.

16. Garg JP, Elliott WJ, Folker A, Izhar M, Black HR, for the RUSH

Hipertensi Service. Resistant hipertensi revisited: a comparison of

2 university-based cohorts. Am J Hypertens. 2005;18:619–626.

17. Brown MA, Buddle ML, Martin A. Is resistant hipertensi really

resistant? Am J Hypertens. 2001;14:1263–1269.

18. Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, López JE, Mojón A, Fontao MJ, Soler

R, Fernández JR. Effects of time of day of treatment on ambulatory

blood pressure pattern of patients with resistant hipertensi. Hipertensi.

2005;46:1053–1059.

19. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Di Tommaso R, Di Mascio R,

Manente BM, Caldarella MP, Neri M, Cuccurullo F, Mezzetti A. Cardiovasular

outcome in treated hypertensive patients with responder,

masked, false resistant, and true resistant hipertensi. Am J Hypertens.

2005;18:1422–1428.

20. Muxfeldt ES, Bloch KV, Nogueira AR, Salles GF. Twenty-four hour

ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hipertensi.

Blood Press Monit. 2003;8:181–185.

21. Redon J, Campos C, Narciso ML, Rodicio JL, Pascual JM, Ruilope LM.

Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory

hipertensi: a prospective study. Hipertensi. 1998;31:712–718.

22. Bramlage P, Pittrow D, Wittchen H-U, Kirch W, Boehler S, Lehnert H,

Hoefler M, Unger T, Sharma AM. Hipertensi in overweight and

obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled.

Am J Hypertens. 2004;17:904 –910.

23. Nishizaka MK, Pratt-Ubunama M, Zaman MA, Cofield S, Calhoun DA.

Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American

and white subjects with resistant hipertensi. Am J Hypertens. 2005;18:

805–812.

24. Hall JE. The kidney, hipertensi, and obesity. Hipertensi. 2003;

41(part 2):625– 633.

25. He FJ, MacGregor GA. Effect of longer-term modest salt reduction on

blood pressure. The Cochrane Database of Systemic Reviews. 2004;(3):

CD004937.

26. Luft FC, Weinberger MH. Review of salt restriction and the response to

antihypertensive drugs: satellite symposium on calcium antagonists.

Hipertensi. 1988;11(suppl I):I-229 –I-232.

27. Weinberger MH, Cohen SJ, Miller JZ, Luft FC, Grim CE, Fineberg NS.

Dietary sodium restriction as adjunctive treatment of hipertensi.

JAMA. 1988;259:2561–2565.

28. Boudville N, Ward S, Benaroia M, House AA. Increased sodium intake

correlates with greater use of antihypertensive agents by subjects with

chronic kidney disease. Am J Hypertens. 2005;18:1300 –1305.

29. Wildman RP, Gu D, Muntner P, Huang G, Chen J, Duan X, He J.

Alcohol intake and hipertensi subtypes in Chinese men. J Hypertens.

2005;23:737–743.

30. Henningsen NC, Ohlsson O, Mattiasson I, Trell E, Kristensson H, Hood

B. Hipertensi, levels of serum gamma glutamyl transpeptidase and degree

of blood pressure control in middle-aged males. Acta Med Scand.

1980;207:245–251.

31. Aguilera MT, de la Sierra A, Coca A, Estruch R, Fernández-Solá J,

Urbano-Márquez A. Effect of alcohol abstinence on blood pressure:

assessment by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hipertensi.

1999;33:653– 657.

32. Dedier J, Stampfer MJ, Hankinson SE, Willett WC, Speizer FE, Curhan

GC. Nonnarcotic analgesic use and the risk of hipertensi in US

women. Hipertensi. 2002;40:604–608.

33. Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and

risk of incident hipertensi in US women. Hipertensi. 2005;46:

500–507.

34. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory

drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med. 1994;

121:289 –300.

35. Radack KL, Deck CC, Bloomfield SS. Ibuprofen interferes with the

efficacy of antihypertensive drugs. A randomized, double-blind,

placebo-controlled trial of ibuprofen compared with acetaminophen.

Ann Intern Med. 1987;107:628–635.

36. Conlin PR, Moore TJ, Swartz SL, Barr E, Gazdick L, Fletcher C,

DeLucca P, Demopoulos L. Effect of indomethacin on blood pressure

lowering by captopril and losartan in hypertensive patients. Hipertensi.

2000;36:461– 465.

37. Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG; SUCCESS-VII

Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and

edema in patients _ or _65 years of age with systemic hipertensi and

osteoarthritis. Am J Cardiol. 2002;90:959 –963.

38. White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A.

Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive

patients on ACE inhibitors. Hipertensi. 2002;39:929 –934.

39. Taneja I, Diedrich A, Black BK, Byrne DW, Paranjape SY, Robertson

D. Modafinil elicits sympathomedullary activation. Hipertensi. 2005;

45:612– 618.

40. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies:

ginkgo, St. John’s wort, ginseng, echinacea, saw palmetto, and kava.

Ann Intern Med. 2002;136:42–53.

41. Mansoor GA. Herbs and alternative therapies in the hipertensi clinic.

Am J Hypertens. 2001;14:971–975.

42. Walker BR, Edwards CR. Licorice-induced hipertensi and syndromes

of apparent mineralocorticoid excess. Endocrinol Metab Clin North Am.

1994;23:359 –377.

43. Dellow EL, Unwin RJ, Honour JW. Pontefract cakes can be bad for you:

refractory hipertensi and liquorice excess. Nephrol Dial Transplant.

1999;14:218 –220.

44. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The

occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults.

N Engl J Med. 1993;328:1230 –1235.

45. Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on

prevalence of secondary forms of hipertensi in 4429 consecutively

referred patients. J Hypertens. 1994;12:609–615.

46. Olivieri O, Ciacciarelli A, Signorelli D, Pizzolo F, Guarini P, Pavan C,

Corgnati A, Falcone S, Corrocher R, Micchi A, Cressoni C, Blengio G.

Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the Bussolengo

study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4221– 4226.

47. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S,

D’Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association

of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hipertensi in a

large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA. 2000;

283:1829 –1836.

48. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the

association between sleep-disordered breathing and hipertensi.

N Engl J Med. 2000;342:1378 –1384.

49. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand

M, Leung RS, Bradley TD. High prevalence of unrecognized sleep

apnoea in drug-resistant hipertensi. J Hypertens. 2001;19:

2271–2277.

50. Grote L, Hedner J, Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an

independent risk factor for uncontrolled hipertensi. J Hypertens.

2000;18:679–685.

51. Lavie P, Hoffstein V. Sleep apnea syndrome: a possible contributing

factor to resistant. Sleep. 2001;24:721–725.

52. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural

mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest. 1995;96:

1897–1904.

53. Grassi G, Facchini A, Trevano FQ, Dell’Oro R, Arenare F, Tana F,

Bolla G, Monzani A, Robuschi M, Mancia G. Obstructive sleep apneadependent

and -independent adrenergic activation in obesity. Hipertensi.

2005;46:321–325.

54. Lavie L, Hefetz A, Luboshitzky R, Lavie P. Plasma levels of nitric oxide

and L-arginine in sleep apnea patients: effects of nCPAP treatment.

J Mol Neurosci. 2003;21:57– 63.

55. Duchna HW, Orth M, Schultze-Werninghaus G, Guilleminault C,

Stoohs RA. Long-term effects of nasal continuous positive airway

pressure on vasodilatory endothelial function in obstructive sleep apnea

syndrome. Sleep Breath. 2005;9:97–103.

56. Mosso L, Carvajal C, González A, Barraza A, Avila F, Montero J, Huete

A, Gederlini A, Fardella CE. Primary aldosteronism and hypertensive

disease. Hipertensi. 2003;42:161–165.

57. Fardella CE, Mosso L, Gómez-Sánchez C, Cortés P, Soto J, Gómez L,

Pinto M, Huete A, Oestreicher E, Foradori A, Montero J. Primary

hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical

profile, and molecular biology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:

1863–1867.

58. Gordon RD, Stowasser M, Tunny TJ, Klemm SA, Rutherford JC. High

incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred with hipertensi.

Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994;21:315–318.

59. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB, Weissmann P.

Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant

hipertensi. Hipertensi. 2002;40:892– 896.

60. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for

primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications:

plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001;37:699 –705.

61. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, Babovic A, Lilledahl NP. Low-renin

status in therapy-resistant hipertensi: a clue to efficient treatment.

J Hypertens. 2004;22:2217–2226.

62. Engeli S, Böhnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC,

Sharma AM. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system.

Hipertensi. 2005;45:356 –362.

63. Goodfriend TL, Ball DL, Gardner HW. An oxidized derivative of

linoleic acid affects aldosterone secretion by adrenal cells in vitro.

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67:163–167.

64. Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J,

Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA,

Bornstein SR. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing

factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:14211–14216.

65. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Harding SM. Aldosterone

excretion among subjects with resistant hipertensi and symptoms of

sleep apnea. Chest. 2004;125:112–117.

66. Omura M, Saito J, Yamaguchi K, Kakuta Y, Nishikawa T. Prospective

study on the prevalence of secondary hipertensi among hypertensive

patients visiting a general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res.

2004;27:193–202.

67. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H, Murray GD, Robertson

JW. Secondary hipertensi in a blood pressure clinic. Arch Intern Med.

1987;147:1289 –1293.

68. Manger WM, Gifford RW. Pheochromocytoma. J Clin Hypertens. 2002;

4:62–72.

69. Zelinka T, Strauch B, Petrák O, Holaj R, Vranková A, Weisserová H,

Pacák K, Widimsky´ J Jr. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma

compared to essential hipertensi patients.

J Hypertens. 2005;23:2033–2039.

70. Björklund K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Prognostic

significance of 24-h ambulatory blood pressure characteristics for cardiovascular

morbidity in a population of elderly men. J Hypertens.

2004;22:1691–1697.

71. Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, Tsuji I, Michimata M, Matsubara M,

Ota M, Nagai K, Araki T, Satoh H, Ito S, Hisamichi S, Imai Y.

Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the

Ohasama study. Hipertensi. 2000;36:901–906.

72. Ito Y, Fujimoto Y, Obara T. The role of epinephrine, norepinephrine,

and dopamine in blood pressure disturbances in patients with pheochromocytoma.

World J Surg. 1992;16:759 –763.

73. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP, Zinzindohoue F, Chatellier

G, Plouin PF. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of

recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma.

J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2110 –2116.

74. Sutton MG, Sheps SG, Lie JT. Prevalence of clinically unsuspected

pheochromocytoma. Review of a 50-year autopsy series. Mayo Clinic

Proc. 1981;56:354 –360. 75. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K.

Phaeochromocytoma.

Lancet. 2005;366:665– 675.

76. Moneva MH, Gomez-Sanchez CE. Pathophysiology of adrenal hipertensi.

Semin Nephrol. 2002;22:44 –53.

77. Ferrari P. Cortisol and the renal handling of electrolytes: role in

glucocorticoid-induced hipertensi and bone disease. Best Pract Res

Clin Endocrinol Metab. 2003;17:575–589.

78. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular

disease. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713–718.

79. Sacerdote A, Weiss K, Tran T, Rokeya Noor B, McFarlane SI. Hipertensi

in patients with Cushing’s disease: pathophysiology, diagnosis,

and management. Curr Hypertens Rep. 2005;7:212–218.

80. Arnaldi G, Mancini T, Polenta B, Boscaro M. Cardiovascular risk in

Cushing’s syndrome. Pituitary. 2004;7:253–256.

81. Muiesan ML, Lupia M, Salvetti M, Grigoletto C, Sonino N, Boscaro M,

Rosei EA, Mantero F, Fallo F. Left ventricular structural and functional

characteristics in Cushing’s syndrome. J Am Coll Cardiol. 2003;41:

2275–2279.

82. Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S, De Martino MC, Filippella M, Di

Somma C, Lombardi G, Colao A. Cardiovascular risk factors and

common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing’s

disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin

Endocrinol Metab. 2003;88:2527–2533.

83. Buckalew VM Jr, Berg RL, Wang SR, Porush JG, Rauch S, Schulman

G. Prevalence of hipertensi in 1,795 subjects with chronic renal

disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort.

Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis.

1996;28:811– 821.

84. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW,

Striker G. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure

control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet

in Renal Disease Study Group. N Engl J Med. 1994;330:877– 884.

85. Coresh J, Wei GL, McQuillan G, Brancati FL, Levey AS, Jones C, Klag

MJ. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatinine

level in the United States: findings from the third National Health and

Nutrition Examination Survey (1988 –1994). Arch Intern Med. 2001;

161:1207–1216.

86. Saelen MG, Prøsch LK, Gudmundsdottir H, Dyrbekk D, Helge Hunderi

O, Arnesen E, Paulsen D, Skjønsberg H, Os I. Controlling systolic blood

pressure is difficult in patients with diabetic kidney disease exhibiting

moderate-to-severe reductions in renal function. Blood Press. 2005;14:

170–176.

87. Aqel RA, Zoghbi GJ, Baldwin SA, Auda WS, Calhoun DA, Coffey CS,

Perry GJ, Iskandrian AE. Prevalence of renal artery stenosis in high-risk

veterans referred to cardiac catheterization. J Hypertens. 2003;21:

1157-1162.

88. Crowley JJ, Santos RM, Peter RH, Puma JA, Schwab SJ, Phillips HR,

Stack RS, Conlon PJ. Progression of renal artery stenosis in patients

undergoing cardiac catheterization. Am Heart J. 1998;136:913–918.

89. van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, Derkx FH, Deinum J, Postma

CT, Dees A, Woittiez AJ, Bartelink AK, Man in ’t Veld AJ, Schalekamp

MA. The effect of balloon angioplasty on hipertensi in atherosclerotic

renal-artery stenosis. Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative

Study Group. N Engl J Med. 2000;342:1007–1014.

90. Ives NJ, Wheatley K, Stowe RL, Krijnen P, Plouin PF, van Jaarsveld

BC, Gray R. Continuing uncertainty about the value of percutaneous

revascularization in atherosclerotic renovascular disease: a meta-analysis

of randomized trials. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:298 –304.

91. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2001;344:

431–442.

92. Leiner T, de Haan MW, Nelemans PJ, van Engelshoven JM, Vasbinder

GB. Contemporary imaging techniques for the diagnosis of renal artery

stenosis. Eur Radiol. 2005;15:2219 –2229.

93. Bakker J, Beek FJ, Beutler JJ, Hene RJ, de Kort GA, de Lange EE,

Moons KG, Mali WP. Renal artery stenosis and accessory renal arteries:

accuracy of detection and visualization with gadolinium-enhanced

breath-hold MR angiography. Radiology. 1998;207:497–504.

94. Bakris GL. A practical approach to achieving recommended blood

pressure goals in diabetic patients. Arch Intern Med. 2001;161:

2661–2667.

95. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo

JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ;

National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on

Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating

Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee

on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560 –2572.

96. Braam RL, Aslan B, Thien T. Accuracy of the Omron RX-M, an

automated blood pressure measuring device, measuring blood pressure

at the wrist, according to a modified British Hipertensi Society

protocol. Blood Press Monit. 2004;9:25–30.

97. Cuckson AC, Moran P, Seed P, Reinders A, Shennan AH. Clinical

evaluation of an automated oscillometric blood pressure wrist device.

Blood Press Monit. 2004;9:31–37.

98. Niiranen TJ, Kantola IM, Vesalainen R, Johansson J, Ruuska MJ. A comparison

of home measurement and ambulatory monitoring of blood pressure

in the adjustment of antihypertensive treatment. Am J Hypertens. 2006;19:

468–474.

99. Schwartz GL, Turner ST. Screening for primary aldosteronism in

essential hipertensi: diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone

concentration to plasma renin activity. Clin Chem. 2005;51:

386–394.

100. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, Young WF Jr. A comparison of

biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated

plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour

urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab.

2003;88:553–558.

101. Stason WB, Shepard DS, Perry HM Jr, Carmen BM, Nagurney JT,

Rosner B, Meyer G. Effectiveness and costs of veterans affairs hipertensi

clinics. Med Care. 1994;32:1197–1215.

102. Ogedegbe G, Schoenthaler A. A systematic review of the effects of

home blood pressure monitoring on medication adherence. J Clin

Hypertens. 2006;8:174 –180.

103. Goessens BM, Visseren FL, Olijhoek JK, Eikelboom BC, van der Graaf

Y. Multidisciplinary vascular screening program modestly improves the

medical treatment of vascular risk factors. Cardiovasc Drugs Ther.

2005;19:429–435.

104. Aucott L, Poobalan A, Smith WC, Avenell A, Jung R, Broom J. Effects

of weight loss in overweight/obese individuals and long-term hipertensi

outcomes: a systematic review. Hipertensi. 2005;45:

1035–1041.

105. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influence of

weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized

controlled trials. Hipertensi. 2003;42:878–884.

106. He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Modest salt reduction lowers

blood pressure in isolated systolic hipertensi and combined hipertensi.

Hipertensi. 2005;46:66 –70.

107. Vollmer WM, Sacks FM, Ard J, Appel LJ, Bray GA, Simons-Morton

DG, Conlin PR, Svetkey LP, Erlinger TP, Moore TJ, Karanja N; DASHSodium

Trial Collaborative Research Group. Effects of diet and sodium

intake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH-sodium trial.

Ann Intern Med. 2001;135:1019 –1028.

108. Singer DR, Markandu ND, Sugden AL, Miller MA, MacGregor GA.

Sodium restriction in hypertensive patients treated with a converting

enzyme inhibitor and a thiazide. Hipertensi. 1991;17:798–803.

109. Kokkinos PF, Narayan P, Colleran JA, Pittaras A, Notargiacomo A,

Reda D, Papademetriou V. Effects of regular exercise on blood pressure

and left ventricular hypertrophy in African-American men with severe

hipertensi. N Engl J Med. 1995;333:1462–1467.

110. Whelton SP, Chin A, Xin X, He J. Effect of aerobic exercise on blood

pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern

Med. 2002;136:493–503.

111. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Svetkey LP, Sacks

FM, Bray GA, Vogt TM, Cutler JA, Windhauser MM, Lin PH, Karanja

N. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure.

DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1997;336:

1117–1124.

112. Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, Grote L, Penzel T, Sullivan CE, Peter

JH. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on

blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation.

2003;107:68 –73.

113. Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, Leung RS, Tisler A, Floras JS,

Bradley TD. Refractory hipertensi and sleep apnoea: effect of CPAP

on blood pressure and baroreflex. Eur Respir J. 2003;21:241–247.

114. Pepperell JC, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, Mullins R,

Jenkinson C, Stradling JR, Davies RJ. Ambulatory blood pressure after

therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure

for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial. Lancet. 2002;

359:204 –210.

115. Barbé F, Mayoralas LR, Duran J, Masa JF, Maimó A, Montserrat JM,

Monasterio C, Bosch M, Ladaria A, Rubio M, Rubio R, Medinas M,

Hernandez L, Vidal S, Douglas NJ, Agustí AG. Treatment with continuous

positive airway pressure is not effective in patients with sleep

apnea but no daytime sleepiness: a randomized, controlled trial. Ann

Intern Med. 2001;134:1015–1023.

116. Robinson GV, Stradling JR, Davies RJ. Sleep 6: obstructive sleep

apnoea/hypopnoea syndrome and hipertensi. Thorax. 2004;59:

1089–1094.

117. Birrer M, Do DD, Mahler F, Triller J, Baumgartner I. Treatment of renal

artery fibromuscular dysplasia with balloon angioplasty: a prospective

follow-up study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2002;23:146 –152.

118. Textor SC. Progressive hipertensi in a patient with “incidental” renal

artery stenosis. Hipertensi. 2002;40:595– 600.

119. Balk E, Raman G, Chung M, Ip S, Tatsioni A, Alonso A, Chew P,

Gilbert SJ, Lau J. Effectiveness of management strategies for renal

artery stenosis: a systematic review. Ann Intern Med. 2006;145:

901–912.

120. Taler SJ, Textor SC, Augustine JE. Resistant hipertensi: comparing

hemodynamic management to specialist care. Hipertensi. 2002;39:

982–988.

121. Vlase HL, Panagopoulos G, Michelis MF. Effectiveness of furosemide

in uncontrolled hipertensi in the elderly: role of renin profiling.

Am J Hypertens. 2003;16:187–193.

122. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, Steffensmeier JJ, Phillips BB,

Zimmerman MB, Bergus GR. Comparative antihypertensive effects of

hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood

pressure. Hipertensi. 2006;47:352–358.

123. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons

with isolated systolic hipertensi. Final results of the Systolic Hipertensi

in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research

Group. JAMA. 1991;265:3255–3264.

124. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple

Risk Factor Intervention Trial. Circulation. 1990;82:1616 –1628.

125. Sica DA. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type

diuretic? Hipertensi. 2006;47:321–322.

126. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Henderson WG. Results of

combination anti-hypertensive therapy after failure of each of the components.

Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on

Anti-hypertensive Agents. J Hum Hypertens. 1995;9:791–796.

127. Townsend RR, DiPette DJ, Goodman R, Blumfield D, Cronin R,

Gradman A, Katz LA, McCarthy EP, Sopko G. Combined alpha/betablockade

versus beta 1-selective blockade in essential hipertensi in

black and white patients. Clin Pharmacol Ther. 1990;48:665– 675.

128. Laragh J. Laragh’s lessons in pathophysiology and clinical pearls for

treating hipertensi. Am J Hypertens. 2001;14:491–503.

129. Lip GY, Beevers M, Beevers DG. The ‘Birmingham Hipertensi

Square’ for the optimum choice of add-in drugs in the management of

resistant hipertensi. J Hum Hypertens. 1998;12:761–763.

130. Brown MJ, Cruickshank JK, Dominiczak AF, MacGregor GA, Poulter

NR, Russell GI, Thom S, Williams B; Executive Committee, British

Hipertensi Society. Better blood pressure control: how to combine

drugs. J Hum Hypertens. 2003;17:81– 86.

131. Saseen JJ, Carter BL, Brown TE, Elliott WJ, Black HR. Comparison of

nifedipine alone and with diltiazem or verapamil in hipertensi.

Hipertensi. 1996;28:109 –114.

132. Stergiou GS, Skeva II, Baibas NM, Roussias LG, Kalkana CB,

Achimastos AD, Mountokalakis TD. Additive hypotensive effect of

angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin-receptor

antagonism in essential hipertensi. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;

35:937—941.

133. Stergiou GS, Makris T, Papavasiliou M, Efstathiou S, Manolis A.

Comparison of antihypertensive effects of an angiotensin-converting

enzyme inhibitor, a calcium antagonist and a diuretic in patients with

hipertensi not controlled by angiotensin receptor blocker monotherapy.

J Hypertens. 2005;23:883– 889.

134. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone

in subjects with resistant hipertensi. Am J Hypertens. 2003;

16:925–930.

135. Ouzan J, Pérault C, Lincoff AM, Carré E, Mertes M. The role of

spironolactone in the treatment of patients with refractory hipertensi.

Am J Hypertens. 2002;15:333–339.

136. Saha C, Eckert GJ, Ambrosius WT, Chun TY, Wagner MA, Zhao Q,

Pratt JH. Improvement in blood pressure with inhibition of the epithelial

sodium channel in blacks with hipertensi. Hipertensi. 2005;46:

481–487.

137. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O’Brien ET, Clement D, de Leeuw PW,

Mancia G, Nachev C, Palatini P, Parati G, Tuomilehto J, Webster J.

Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood

pressure in older patients with systolic hipertensi. Systolic Hipertensi

in Europe Trial Investigators. JAMA. 1999;282:539 –546.

138. Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, Metoki H, Obara T, Saito S,

Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Ambulatory blood

pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality:

the Ohasama study. Hipertensi. 2005;45:240 –245.

139. Bansal N, Tendler BE, White WB, Mansoor GA. Blood pressure control

in the hipertensi clinic. Am J Hypertens. 2003;16:878–880.