Hiperglikemia Chapter II

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1.Definisi

Hiperglikemia menurut definisi berdasarkan kriteria diabetes melitus yang

dikeluarkan oleh International Society for Pediatrics and Adolescent Diabetes

(ISPAD) adalah KGD sewaktu 11.1 mmol/L (200 mg/dL) ditambah dengan gejala diabetes atau KGD puasa (tidak mendapatkan masukan kalori

setidaknya dalam 8 jam sebelumnya) 7.0 mmol/L (126 mg/dL).14 Definisi lain hiperglikemia menurut World Health Organization (WHO) adalah KGD

126 mg/dL (7.0 mmol/L), dimana KGD antara 100 dan 126 mg/dL (6,1 sampai 7.0 mmol/L) dikatakan suatu keadaan toleransi abnormal

glukosa.3,15

Keadaan kritis didefinisikan sebagai semua kondisi yang memerlukan

penanganan khusus untuk kegagalan sistim organ vital.12,16,17

Stres hiperglikemia didefinisikan sebagai suatu keadaan hiperglikemia pada

pasien dengan keadaan kritis. 4,15,18

2.2. Hiperglikemia pada keadaan kritis

Hiperglikemia yang terjadi pada keadaan kritis adalah suatu stres

hiperglikemia. Awalnya stres hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar

glukosa plasma lebih dari 200 mg/dL, namun setelah adanya Leuven

Universitas Sumatera Utara

Intensive Insulin Therapy Trial, KGD lebih dari 110 mg/dL sudah dianggap

sebagai stres hiperglikemia.13,15,19

Hiperglikemia pada masa kritis dianggap menguntungkan karena

menyediakan suplai glukosa untuk energi yang adekuat untuk organ-organ

tubuh yang bergantung glukosa seperti otak, jantung dan sel-sel darah,

selain itu hiperglikemia juga mengkompensasi kehilangan volume dengan

meningkatkan pergerakan cairan intraseluler ke dalam kompartemen

intravaskular dan membebaskan ikatan air dengan glikogen.2 Hiperglikemia

selain juga disebabkan oleh keadaan stres, pada pasien kritis, penggunaan

obat-obatan, seperti kotekolamin, kortikosteroid, dekstrosa intravena, dan

pemberian nutrisi diduga juga berpengaruh pada angka kejadian serta gejala

klinis hiperglikemia.3,12

Selain efek positifnya, hiperglikemia yang menetap atau

berkepanjangan pada masa kritis dapat meningkatkan risiko kematian akibat

gagal jantung, infark miokard, stroke iskemik, hemoragik dan lainnya yang

berakhir dengan gagal fungsi organ multipel.1,2,6

2.3. Patofisiologi hiperglikemia pada keadaan kritis

Pada keadaan kritis, terdapat stres dimana terjadi aktivasi sistim aksis

hipothalamus-pituatary-adrenal (HPA) dengan dilepaskannya kortisol dari

kelenjar adrenal. Peningkatan kortisol mengakibatkan peningkatan dari

pelepasan epinefrin, norepinefrin, glukagon dan growth hormone. Aktivasi


tersebut merupakan komponen yang esensial dalam adaptasi terhadap suatu

penyakit dan stres untuk memelihara homeostasis sel dan organ. Milieu

metabolik hiperglikemia yang disebabkan oleh stres terjadi pada pasien

nondiabetik dengan keadaan kritis sangat kompleks. Kombinasi dari

berbagai faktor, termasuk adanya pelepasan yang berlebihan dari hormon

counter regulatory seperti glukagon, growth hormone, katekolamin,

glukokortikoid, dan sitokin seperti interleukin (IL) -1, IL-6, dan tumor necrosis

factor- (TNF) ditambah dengan pemberian katekolamin, dektrosa dan nutrisi sebagai terapi penunjang pada pasien dengan keadaan kritis, serta

terjadinya defisiensi insulin relatif, dan lemahnya pengambilan glukosa

perifer memegang peranan penting dari terjadinya hiperglikemia pada

keadaan stres.10,18,21

Glukagon adalah mediator hormonal primer dari glukoneogenesis.

Pada pasien dengan keadaan kritis, kadar glukagon serum meningkat secara

signifikan, hal ini disebabkan oleh stimulasi adrenergik oleh katekolamin dan

oleh sitokin. Sitokin seperti TNF- dan IL-1 dan katekolamin secara independen dan sinergis juga berperan dalam meningkatkan produksi

glukosa hati. Kadar insulin biasanya normal ataupun menurun, walaupun

didapatkan resistensi insulin perifer. Diduga pelepasan insulin terhambat

akibat peningkatan aktivasi dari reseptor pankreatik alfa. Penyebab resistensi

insulin adalah IL-1 dan TNF yang menghambat pelepasan insulin. Katekolamin juga berperan dalam menginhibisi pengikatan insulin dengan


transporter insulin. Glukokortikoid mengganggu pengambilan glukosa pada

otot-otot rangka dan growth hormone menghambat jalur insulin dengan

mengurangi reseptor. 5,12,16,17

Pada anak dengan keadaan kritis, belum ada data yang jelas mengenai

respon terhadap stres dan efek dari hiperglikemia pada jaringan, karenanya

mekanisme hiperglikemia yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan

pada dewasa, dianggap sama dengan yang terjadi pada anak.3,18,21

Mekanisme yang menyebabkan kerusakan sel akibat hiperglikemia

adalah akibat penumpukan intraseluler dari spesimen oksigen reaktif

(Reactive Oxygen Specimen=ROS). KGD yang tinggi meningkatkan

perbedaan potensial akibat tingginya proton pada rantai respiratori

mitokondria, yang mengakibatkan perpanjangan hidup dari superoxide-

generating electron transport intermediates, sehingga terjadilah penumpukan

ROS. Saat terjadi penumpukan ini, terjadi 4 mekanisme yang menyebabkan

kerusakan sel, yaitu: 12,18

1. Peningkatan aliran jalur polyol: hiperglikemia menyebabkan peningkatan

konversi glukosa menjadi sorbitol polialkohol, bersaman dengan

penurunan nicotineamid adenosine dinucleotide phosphate (NADPH) dan

glutation, meningkatkan sensitivitas sel terhadap stres oksidatif.


2. Peningkatan pembentukan advance glycation end product (AGE):

pembentukan dari AGE bertentangan dengan intergritas target sel dalam

modifikasi fungsi protein atau dengan menginduksi produksi receptor-

mediated dari reactive oxygen species, yang dapat menyebabkan

perubahan pada ekspresi gen.

3. Aktivasi dari isoform protein kinase C (PKC): hiperglikemia menyebabkan

peningkatan konversi glukosa menjadi sorbitol, yang dimetabolisir

menjadi fruktosa oleh sorbitol dehidrogenase, meningkatkan rasio

NADH/NAD+. Hal ini menyebabkan triose fosfat yang teroksidasi dan

sintesis de novo dari diacylglycerol (DAG). Peningkatan DAG

mengaktifkan PKC.

4. Peningkatan aliran jalur hexosamine :pada hiperglikemia, glukosa

semakin banyak memasuki hexosamine-pathway. Produk akhir dari jalur

ini, UDP-N-acetylglucosamine, adalah substart yang diperlukan untuk

faktor transkripsi intraseluler, yang mempengaruhi ekspresi dari banyak

gen. Jalur ini berhubungan dengan disfungsi endotelial dan

mikrovaskular.

Mekanisme ini dapat dilihat pada gambar 2.1.


Gambar 2.1. Mekanisme hiperglikemia menyebabkan kerusakan sel1

2.4. Kadar gula darah yang bermakna

Pada anak belum didapatkan nilai pasti KGD yang dianggap

membahayakan dan kadar yang diinginkan. Para dokter biasanya

memberikan terapi terhadap hiperglikemia hanya setelah konsentrasi gula

darah melebihi ambang batas ginjal untuk resorpsi glukosa (200 mg/dL

sampai 250 mg/dL [11,1mmol/L sampai 13,8 mmol/L]). Hal ini berdasarkan

pada keyakinan bahwa usaha untuk melawan peningkatan kadar glukosa

yang dianggap normal dapat merugikan. Alasan lain adalah penghindaran

terhadap hipoglikemia dan konsekuensinya lebih penting dibandingkan

kontrol glukosa saat pasien berada di rumah sakit.2,6


Suatu penelitian terhadap anak dengan syok septik mengemukakan

adanya hubungan yang bermakna antara KGD tertinggi dengan mortalitas.12

Penelitian lain mendapatkan KGD >150 mg/dL memiliki rasio odds terhadap

kematian meningkat sebesar 2.6 kali pada kelompok pasien yang

meninggal.6

Dengan sulitnya menentukan nilai KGD yang dianggap berbahaya,

terdapat beberapa bagian hiperglikemia yang dipertimbangkan sebagai

keadaan yang bermakna, antara lain adalah waktu terjadinya hiperglikemia,

durasi serta intensitas hiperglikemia.

Waktu terjadinya hiperglikemia dianggap berpengaruh terhadap lama

rawatan dan kematian pasien.1 Suatu penelitian mendapatkan waktu

hiperglikemia yang terjadi saat pertama kali masuk rawatan tidak

berpengaruh terhadap lama rawatan dan mortalitas.2 Namun, pada pasien

anak kritis dengan trauma kepala ditemukan pasien dengan hiperglikemia

tertinggi pada saat masuk rawatan lebih banyak didapatkan pada kelompok

yang meninggal.7,13

Terdapat kontroversi mengenai apakah lebih berbahaya hiperglikemia

dengan kadar gula darah yang lebih tinggi, atau keadaan hiperglikemia yang

menetap atau berkepanjangan.12 Selain efek positifnya, hiperglikemia yang

menetap atau berkepanjangan pada masa kritis dapat meningkatkan risiko

kematian akibat gagal jantung, infark miokard, stroke iskemik, hemoragik dan

lainnya yang berakhir dengan gagal fungsi organ multipel.1,2,6 Penelitian yang


ada mengemukakan kadar hiperglikemia yang dianggap berarti adalah yang

menetap setelah 24 jam pertama dan akan menimbulkan mortalitas yang

tinggi bila menetap sampai 10 hari perawatan di UPI.6 Penelitian pada pasien

anak dengan ventilator dan infus vasoaktif mendapatkan durasi hiperglikemia

lebih lama pada kelompok yang meninggal dan berpengaruh terhadap lama

rawatan dan kematian 3

Intensitas hiperglikemia adalah kekerapan terjadinya hiperglikemia

pada suatu rawatan UPI.3,6 Penelitian pada pasien UPI Anak yang ada

mendapatkan pada kelompok pasien yang meninggal, hiperglikemia secara

signifikan lebih intens , median KGD>150 mg/dL pada 48 jam pertama

rawatan UPI berhubungan dengan peningkatan 3 kali risiko kematian

dibandingkan dengan median KGD

2.5.1. Kontrol glukosa konvensional versus kontrol glukosa intensif

Terdapat dua macam penatalaksanaan hiperglikemia yang sedang

berkembang pada pasien dalam keadaan kritis, yaitu kontrol glukosa

konvensional (conventional glycemic control), dimana insulin digunakan

setelah KGD melewati ambang batas tertentu (kebanyakan menggunakan

angka 200 mg/dL, pada anak diambil angka 150 mg/dL, pada neonati >250 mg/dL) 4,15,23,24 dan kontrol glukosa intensif (tight glycemic control) ,

dimana dilakukan pemberian insulin saat KGD melebihi batas nilai normal

(126 mg/dL).4,15,18

Suatu studi yang dilakukan terhadap pasien UPI Dewasa

mendapatkan infus insulin intensif secara signifikan menurunkan morbiditas

namun tidak mortalitas pada pasien UPI.4,15 Peneltian lain yang dikenal

dengan NICE SUGAR study, menyatakan kontrol glukosa intensif dengan

target gula darah 180 mg/dL menyebabkan mortalitas yang lebih rendah dibandingkan dengan target gula darah 81 sampai 180 mg/dL.25

2.5.2. Penggunaan insulin

Insulin meningkatkan sintesis protein, sintesis glikogen, pengambilan glukosa

oleh sel, dan memfasilitasi proliferasi selular dengan efek apoptosis. Selain

itu, insulin juga memperbaiki dislipidemia, mempengaruhi efek anabolik

pada otot-otot rangka, memperbaiki serta memperlambat apoptosis, serta

mempunyai efek antiinflamasi pada pasien dengan keadaan kritis. Insulin

juga mempengaruhi vasodilatasi dan meningkatkan aliran darah ke jaringan,


memberikan proteksi terhadap gagal ginjal akut dan mencegah terjadinya

polineuropati.1,16,19

Insulin regular (short acting) intravena adalah regimen insulin yang

digunakan untuk pemberian intravena.2, 26-30 Terapi insulin dapat dimulai

dengan dosis 0.05-0.1 unit/kg/jam, diberikan secara drip tanpa diawali

dengan bolus.27,31 Pemberian secara bolus masih dilakukan pada neonati,

dimulai dengan bolus 0.005-0.1 unit/kg dilanjutkan dengan drip 0.01-0.2

unit/kg/jam.32,33

Satu studi menyimpulkan pemberian insulin yang meningkat

berhubungan positif dengan kematian, dimana kematian tersebut

berhubungan dengan hipoglikemia.34 Penelitian lain menyatakan peningkatan

risiko komplikasi yang berhubungan dengan hipoglikemia pada pasien kritis

dengan sepsis yang diberikan terapi insulin intensif. Penelitian ini bahkan

dihentikan untuk alasan keamanan. 35

2.5.3. Pemantauan

Penggunaan insulin dalam tatalaksana pasien hiperglikemia memerlukan

pemeriksaan gula darah yang sering, bahkan dapat berulang setiap jam

sampai kadar gula stabil, setelahnya dapat setiap 4-6 jam.14,20 Diperlukan

perhatian khusus dalam terapi ini untuk mencegah dan mengkoreksi

hipoglikemia serta penyesuaian dosis insulin.18,36 Saat ini telah digunakan

monitor glukosa secara kontinyu dengan menggunakan Continous Glucose

Monitoring System (CGMS) yang dimasukkan subkutan. 37


2.6. Kerangka Konseptual

Gambar 2. 2. Kerangka konseptual penelitian

Keterangan: : yang dinilai dalam penelitian


Hiperglikemia Chapter II

Documents

Transcript of Hiperglikemia Chapter II