Hidrolisis Senyawa Obat

Suatu senyawa yang dapat digunakan sebagai obat harus stabil selama penyimpanan

dalam jangka waktu tertentu. Dalam penyimpanan, senyawa obat harus tidak mudah

terdegradasi atau berubah menjadi senyawa lain yang tidak berkhasiat atau bahkan bersifat

toksik. Pengetahuan tentang stabilitas suatu senyawa juga sangat diperlukan dalam proses

manufakturing obat, terkait dengan dosis dan eksipien yang diperlukan sehingga dihasilkan

produk yang efektif dan aman (Franklin et al., 2005). Stabilitas suatu senyawa diketahui dari

laju degradasinya yang ditentukan berdasarkan studi kinetika reaksi. Degradasi berlangsung

melalui beberapa jalur, tetapi mekanisme yang paling umum adalah hidrolisis (Ratna and

Edwards, 2006).

Hidrolisis adalah reaksi kimia yang memecah molekul air (H2O) menjadi kation

hidrogen (H+) dan anion hidroksida (OH−) melalui suatu proses kimia. Proses ini biasanya

digunakan untuk memecah polimer tertentu, terutama yang dibuat melalui polimerisasi

tumbuh bertahap (step-growth polimerization). Reaksi hidrolisis terjadi ketika suatu asam

bertemu dengan basa yang akan menghasilkan garam dan air yang merubah pH dari

campuran tersebut. Dalam reaksi hidrolisis, terjadi penarikan H+ dan OH- dari senyawa asam

dan basa. H+ dan OH- berikatan menjadi air. Sedangkan pembentuk senyawa asam dan basa

yang lain bersatu membentuk dari garam campuran asam basa tersebut. Garam tersebut dapat

bersifat asam atau basa atau netral tergantung dari sifat – sifat para campurannya apakah

asam kuat, asam lemah, basa kuat, basa lemah. Reaksi hidrolisis akan mempercepat

degradasi senyawa aktif yang terkandung didalam suatu sediaan obat sehingga efektivitasnya

juga akan berkurang secara cepat dan dampak yang lebih jauh, usia guna dari sediaan tersebut

akan semakin pendek. Nilai kadar air suatu sediaan obat sebaiknya kurang dari 10% untuk

mencegah tumbuhnya mikroba.

Asam O-asetilsalisilat (aspirin) adalah turunan asam salisilat yang telah dikenal

sebagai prototip obat analgesik kelompok NSAIDs. Sayangnya, stabilitas senyawa ini

menjadi salah satu kelemahannya, di samping efek sampingnya. Reaksi yang paling

berkontribusi dalam degradasi aspirin adalah hidrolisis yang menghasilkan produk asam

salisilat dan asam asetat. Reaksi ini berlangsung dalam berbagai pH dan laju reaksinya

mengikuti kinetika order pertama semu (Marr, 2004) tetapi dalam suasana yang lebih basa,

aspirin terhidrolisis lebih cepat (Reynolds, 1982). Asam O-(4-klorobenzoil)salisilat

merupakan ester asam salisilat yang dapat mengalami hidrolisis menjadi asam salisilat dan

asam 4-klorobenzoat. Gugus 4-klorobenzoil pada atom oksigen posisi 2 dari gugus

karboksilat merupakan gugus asil yang berukuran lebih besar daripada gugus asetil pada

aspirin. Adanya asil tersebut memberikan halangan ruang bagi nukleofil untuk menyerang

atom C karbonil ester. Di samping itu adanya substituen klor pada posisi 4 cincin kedua dapat

mempengaruhi reaktivitas karbonil tersebut sehingga menurunkan laju reaksinya. Reaksi

hidrolisis ester termasuk reaksi substitusi nukleofilik, yang pada reaksi ini air adalah

nukleofilnya. Reaksi tersebut dapat berjalan lebih cepat tergantung reaktivitas nukleofil dan

juga gugus karbonil yang menjadi sasaran serangan nukleofil.

Reaksi Kompleks

Senyawa kompleks merupakan senyawa yang tersusun dari ion logam dengan satu

atau lebih ligan. Interaksi antara logam dengan ligan - ligan dapat diibaratkan seperti reaksi

asam-basa lewis, di mana basa lewis merupakan zat yang mampu memberikan satu atau lebih

pasangan elektron (ligan). Setiap ligan memiliki setidaknya satu pasang elektron bebas,

tetapi ada juga ligan yang mempunyai dua pasang atau lebih elektron bebas. Taube (1950)

telah mengklasifikasikan senyawa kompleks menjadi kompleks labil dan kompleks inert

berdasarkan laju pertukaran ligan kompleks tersebut. Kompleks yang labil mengalami

pertukaran ligan dengan cepat. Sebaliknya pada kompleks inert, pertukaran ligan berlangsung

dengan sangat lambat atau bahkan tidak berlangsung sama sekali.

Pembentukan kompleks dalam suatu larutan berlangsung melalui sejumlah tahapan.

Untuk setiap tahapan, tetapan stabilitasnya dapat dituliskan dalam suatu persamaan. Misalkan

pembentukan kompleks MLn, terbentuk melalui sejumlah n tahapan. Tetapan stabilitas untuk

setiap tahapan tersebut dapat dituliskan sebagai berikut :

Stabilitas dari suatu senyawa kompleks dipengaruhi dua faktor, yaitu pengaruh dari

ligan, dan pengaruh dari logam pusat kompleks tersebut. Berikut ini beberapa sifat logam

pusat yang menentukan stabilitas dari suatu senyawa kompleks :

1. Pengaruh Logam Pusat

a) Ukuran dan Muatan Logam Pusat

Stabilitas kompleks umumnya menurun dengan kenaikan jari-jari ion logam

pusatnya. Jika ditinjau dari muatan ion logam pusatnya, maka stabilitas kompleks

menurun seiring dengan penurunan muatan ion logam pusat tersebut. Jika kedua

faktor (jari-jari ion dan muatan ion pusat) digabungkan, maka secara umum dapat

dilihat bahwa makin besar perbandingan harga muatan (q) dan jari.jari (r) kation

logam, kompleks yang terbentuk akan semakin stabil. Hal ini dikarenakan dengan

harga q/r yang makin besar medan listrik dari logam pusat semakin besar pula.

b) Faktor CFSE

Pada logam unsur-unsur transisi, adanya pemecahan orbital d yang

memberikan harga CFSE tertentu mempengaruhi stabilitas dari kompleks yang

terbentuk. Adanya CFSE akan meningkatkan kestabilan kompleks, sehingga

harga K maksimum dapat diramalkan akan diperoleh pada kompleks dengan

logam pusat yang memiliki konfigurasi elektron d3 dan d8, karena konfigurasi ini

akan memberikan harga CFSE yang paling besar.

c) Elektronegativitas dan Kemampuan Polarisasi Logam

Kompleks yang terbentuk dari logam dengan elektonegativitas yang tinggi

akan menghasilkan kopmpleks yang lebih stabil, karena kecenderungan logam

untuk menarik pasangan elektron yang didonasikan oleh ligan akan lebih kuat.

Dalam hal yang sama, logam dengan kemampuan polarisasi yang lebih besar juga

akan menghasilkan kompleks yang lebih stabil.

2. Pengaruh Ligan

Selain pengaruh dari logam sebagai ion pusat dari kompleks, ligan yang terikat

pada logam tersebut juga menentukan kestabilan dari kompleks yang terbentuk. Berikut

beberapa factor dari ligan yang mempengaruhi kestabilan kompleks.

a) Ukuran dan Muatan Ligan

Ligan yang berukuran lebih kecil akan lebih mudah mendekat ke arah logam

pusat untuk membentuk ikatan yang lebih kuat. Dengan demikian ligan yang

ukurannya lebih kecil akan membentuk kompleks yang lebih stabil. Ditinjau dari

muatannya, semakin besar muatan yang dimiliki ligan, gaya tarik menarik antara

ligan dengan logam pusat juga makin kuat, sehingga ikatan yang terbentuk

otomatis juga menjadi lebih kuat. Dari dua hal tersebut, dapat disimpulkan bahwa

kompleks yang stabil akan terbentuk dari ligan yang berukuran kecil dan

memiliki muatan yang besar.

b) Momen Dipol dari Ligan

Analog dengan faktor muatan, makin besar momen dipol dari suatu ligan,

stabilitas kompleks yang terbentuk makin besar. Hal ini dapat menjelaskan

urutan kestabilan dari sejumlah ligan netral berikut : amina > etilamin >

dietilamin > trietilamin.

c) Sifat Basa Ligan

Interaksi antara logam dengan ligan dapat ditinjau sebagai interaksi Asam-

Basa Lewis. Oleh karena itu, makin basa suatu ligan, kompleks yang terbentuk

akan semakin stabil. Hal ini dikarenakan ligan yang sifatnya lebih basa akan lebih

mudah mendonorkan pasangan elektron bebas yang dimilikinya pada logam. Atas

dasar hal ini, maka ligan NH3 dapat membentuk kompleks yang lebih stabil

dibandingkan H2O.

d) Kemampuan Membentuk Ikatan π

Adanya ikatan π dapat memperkuat ikatan logam dengan ligan dalam

kompleks. Oleh karena itu, ligan-ligan yang dapat membentuk ikatan π dengan

logam membentuk kompleks yang lebih stabil. Misalnya saja ligan CN-, CO, PR3,

dan alkena.

e) Efek Sterik

Adanya efek sterik dapat melemahkan ikatan logam dengan ligan karena

adanya gaya tolak menolak antar ligan yang terikat.

f) Efek Khelat

Ligan yang merupakan suatu ligan pengkhelat membentuk kompleks yang

lebih stabil dibandingkan ligan bukan khelat. Hal ini dikarenakan ligan berikatan

dengan logam melalui lebih dari satu atom donor, sehingga otomatis ikatan yang

terbentuk akan lebih kuat. Kestabilan ligan pengkhelat sendiri dipengaruhi

beberapa faktor sebagai berikut :

ukuran cincin khelat, umumnya makin besar ukuran cincin khelat, makin

stabil kompleks yang terbentuk

efek resonansi, adanya resonansi akan meningkatkan kestabilan

DAFTAR PUSTAKA

Franklin, A., Kreider, R. Rassiwalla, A., 2005. Aspirin Hydrolysis. www.seas.upenn.edu/ courses/belab/LabProjects/2005/FRPTM3E4.doc, diakses tanggal 14 Oktober 2012.

Ratna, J.V. Edwards, L.J. 2005. pH – Rate Dependence Of The Hydrolysis Of Aspirin. Overall Velocity Constant For Aspirin Hydrolysis At 17oC As A Function Of Ph, Trans. Farad. Soc. 46:723.

Marr, P. 2004. Class Project in Physical Organic Chemistry : The hydrolysis of Aspirin. J.Chem.Ed, 2004 (81) :. 870 – 873.

Reynolds, J.E.F. (eds), 1982. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th ed, London : The Pharmaceutical Press, p. 234 – 244.

TUGAS TERSTRUKTUR MATA KULIAH STABILITAS OBAT

“ Hidrolisis dan Reaksi Kompleks “

DI SUSUN

O

L

E

H

KELOMPOK 3 :

Aris Winanto (I211090059)

Arlia Wigati (I211090054)

Fitri Apriani (I21109024)

Gusfarendi (I21109046)

Mega Gustiani Utami (I211090

Rianti Kartika (I21109052)

Roudhatini (I21109013)

Sainah (I21109018)

Septian Laianto (I21109049)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS TANJUNGPURA

PONTIANAK

2012