HETEROSIKLIS

Heterosiklis :Senyawa silkis yang mengandung dua jenis atom atau lebih

pada cincin. Umumnya atom karbon (C) bersama-sama dengan N, O atau S.

Umumnya sebagai amina heterosiklis, yang mempunyai aktivitas biologis yang penting

N

CH2OPO32-

CHO

OH

CH3

H

N

N

N

N

CH3O

CH2CH2CH3

OCH2CH3

H

N

NCH3

SO

O

N

N N

N

H3C

CH3

CH3

CO2H

H3C

HO2C

Fe(II)

Pyridoxal phosphate(a coenzyme)

Slidenafil(Viagra)

Heme

HeterosiklisDibedakan menjadi :1. Heterosiklis jenuh ( non-aromatis )

Sifat kimiawi mirip dengan bentuk rantai terbukae.g. :

2. Heterosiklis aromatis(memenuhi syarat kearomatikan, sebutkan !)rapatan elektron tinggi mudah mengalami SE-Arrapatan elektron rendah sulit mengalami SE-Ar

O NH N

H

tetrahidrofuran (=THF)(mirip dietil eter)

piperidin(mirip amina sekunder

O

2-pirolidon(mirip laktam)

NH N

pirolinti dengan rapatan elektrontinggi

pir idininti dengan rapatan elektronrendah

Heterosiklis cincin-5

Mengandung satu atom hetero :

Mengandung dua atom hetero :

NH O S

Pirol(paling banyak ditemui)

Furan Tiofen

NH

O

Pirolidin THF

aromatisnon-aromat is

N

NH

imidazol tiazol oksazol isoksazol

12

3

5

4N

S12

3

5

4 N

O12

3

5

4

N

O12

3

5

4

Penomoran :Atom hetero selalu no.1

Sifat-sifat pirol

O

FuranNH

Pirol

NH3 , H2O

Al2O3 , 4000C

1. Pembuatan Dengan cara dehidratasi katalis asam terhadap furan

2. KearomatikanPirol bersifat aromatis (gambarkan hibrida resonansinya)

3. Kelarutanlebih sukar larut air (1:17) dbandingkan dietilamina. Pasangan elektron atom N sulit membentuk ikatan hidrogen dengan air (mengapa ?)

4. KebasaanBasa yang sangat lemah (Kb ± 2,5 x 10-14). Bersifat amfoter dan membentuk garam K atau Na dengan basa kuat

Substitusi elektrofilik pada pirol

Sifat pirol seperti benzena yang teraktivasi, sehingga lebih reaktif terhadap SE-Ar dibandingkan benzena. Diperlukan suhu rendah untuk mengontrol reaksi SE-Ar.

Mudah mengalami halogenasi, nitrasi sulfonasi, dan asilasi Friedel-Crafts. Elektrofil akan menyerang pada C-2

NH

NH

Br2

00 c Br

pirol 2-bromopirol(92%)

NH

NH

NO2

NH

H

NO2

NH

H

NO2

H

NH

NO2

NH

HO2N

NH

HO2N

NH

NO3

tidak terbentuk

intermediatpada C-2 lebih stabil

IMIDAZOL dan TIAZOL

Amina heterosiklis cincin-5 yang juga banyak ditemui.Imidazol :Konstituen dari histidin (suatu asam amino)Mempunyai dua atom N, tetapi hanya satu yang bersifat basa

Tiazol :Merupakan bagian dari stuktur thiamin (vitamn B1)Mengandung atom N basa yang teralkilasi membentuk ion amonium

kuarterner

tiazol

N

S12

3

5

4

pKa = 2,44

thiamin(vitamin B1)

N

N

CH3

NH2

N

H

CH3

HOH2CH2C

N

NH

imidazol

12

3

5

4

pKa = 6,95 pKa = 6,00CO2

H3N HN

NH

histidin

Heterosiklis cincin-6

Sifat-sifat piridin1. Kearomatikan

Piridin bersifat aromatis, strukturnya planar, atom N pada piridin mempunyai pasangan elektron yang tidak terlibat pada sistem kearomatikan

2. KelarutanPiridin dapat bercampur dengan air melalui pembentukan ikatan hidrogen

3. KebasaanPiridin (Kb ± 2,3 x 10-9) lebih basa dibandingkan pirol. Dibanding pirimidin, sifat basa piridin lebih kuat. Dengan asam, piridin membentuk garam

N

N

N N

N

NH

O

O

piridin pirimidin pirazin piperidin 1,4-dioksan

aromatis non-aromatis

N N

H CH3

ClClpiridinium klorida N-metilpiridinium klorida

Substitusi elektrofilik pada piridin

Piridin sulit mengalami SE-Ar (mengapa ?) Halogenasi dan sulfonasi terjadi pada kondisi yang sangat

kritis Nitrasi menghasilkan produk sedikit Reaksi alkilasi dan asilasi Friedel-Cratfs tidak dapat

berlangsung Elektrofil terutama menyerang posisi-3 karena

penyerangan pada C-2 dan C-4 membentuk intermediat yang tidak stabil

N

N N N

Br SO3H NO2

piridin

3-bromopiridin(30%)

asam 3-piridinsulfonat(70%)

3-nitropiridin(5%)

Br2 , 3000

SO2, H2SO4

HgSO4, 2000C

HNO3, NaNO3

3700C

Substitusi nukleofilik pada piridin

Piridin lebih mudah mengalami SN-Ar dibandingkan benzena

Nu: akan menggantikan gugus halogen yang terikat pada C-2 atau C-4 pada cincin piridin

Dengan basa yang sangat kuat (NaNH2) maka atom H dari cincin (tidak perlu adanya halogen) akan disubstitusi oleh nukleofil

N

4-kloropiridin

N

4-etoksipiridin(70%)

Cl OC2H5

NaOEt

EtOHN

2-bromopiridin

N

2-aminopiridin(67%)

Br NH2

NH3 , 2000C

N

piridin

N

2-aminopiridinNH2

Na NH2

Turunan Piridin α-pikolin (paling banyak)

Metilpiridin(=pikolin) β-pikolin

-pikolin

Oksidasi pikolin :

N NCH3 CO2H

asam -pikolinat(=asam pikolinat)

KMnO4

-pikolin

N N

CH3 CO2H

asam -pikolinat(=asam nikotinat)

KMnO4

-pikolin

N N

CH3 CO2H

asam -pikolinat(=asam isonikotinat)

KMnO4

-pikolin

Asam nikotinat juga diperoleh dari oksidasi nikotin

N N

CO2HHC

NH

CH2

CH2H2C

nikotin(alkaloida tembakau)

asam nikotinat

HNO3

Senyawa obat mengandung inti piridin

N

CHO

CH2OHHO

H3C

piridoksal= vitamin B-6

N

N

N

CH

CH2CH2N(CH3)2

CH2CH2CH2N(CH3)2

Cl

piribenzamine

CTM(=chlortrimeton)

antihistamin

Bahan Obat dengan inti Piridin

1. INH(= isoniazide; isonicotinic acid hydrazide)tuberkulostatika

Disintesis dari asam isonikotinat dan hidrazin hidrat. Seringkali, mula-mula disintesis dulu esternya baru kemudian diubah menjadi hidrazida

N N

CH3 CO2H

asam -pikolinat(=asam isonikotinat)

KMnO4

-pikolin

N

C

metilasi

OCH3O

N

CNHNH2O

H2N-NH2

metil isonikotinat isoniazida

N

CNHNH2O

isoniazida

2. Niacinamide

Nasam nikotinat( = niacin)

N

C

O

NH2i. SOCl2

ii. NH3

niacinamide

N

CH3

-pikolin

KMnO4

N

C2H5

H3C

HNO3

-CO2

N

O

OH

KMnO4

5-etil-2-metilpiridin kuinolin

Golongan BarbituratMengandung inti pirimidinDisintesis dari urea dan ester malonat tersubstitusi :

Asam barbiturat megalami tautomeri keto-enol. Bentuk enol distabilkan oleh resonansi inti pirimidin

Garam barbiturat, merupakan garam Na dari bentuk keto

Turunan asam barbiturat :Luminal : R1 = R2 = etilVeronal : R1 = etil; R2 = fenil

C

CO2C2H5R1

R2CO2C2H5

C O

H2N

H2N

C

NH

NH

O

O

O

R2

R1

ester malonat urea asam barbiturat

C

NH

N

O

O

O

H

HHC

N

N

OH

HO

HO

H

bentuk keto(non-aromatis) bentuk enol

(aromatis)

asam

asam

C

NH

N

O

O

O

R2

R1Na

Na-barbiturat

HETEROSIKLIS POLI-INTI

N

H3CO

HO

H

H

N

HC

H

CH2

NH

CO2-

HNH3

+N

NNH

N

NH2

kuinin(anti malaria)

triptofan(suatu asam amino)

adenin(penyusun DNA)

Poliinti yang umum dikenal :

Beberapa senyawa yang mengandung inti heterosiklis pada strukturnya :

NN

NH

N

NNH

N

1

2

3

4 5

6

7

8 1

2

3

45

6

7

8

1

2

34

567

1

2

34

5

6

7

8

9

kuinolin isokuinolin indol purin

Sifat kimia

Kuinolin dan Isokuinolin :Bersifat basa, mengandung atom N mirip piridinDapat mengalami SE-Ar, tetepi lebih sulit dibandingkan

benzenaHasil SE-Ar merupakan campuran

N

kuinolin

N

5-bromokuinolin

N

8-bromokuinolin

Br

Br

perbandingan 51:49

Br2

H2SO4HBr

N

isokuinolin

N

5-nitroisokuinolin

N

8-nitroisokuinolin

H2SO4 , 00C

perbandingan 90:10

NO2

NO2

HNO3 H2O

Indol :Mengandung atom N mirip pirol, tidak bersifat basaSE-Ar lebih mudah terjadi dibandingkan benzenaElektrofil memasuki posisi C-3 dari inti pirol

Purin :Mempunyai 3 atom N mirip piridinDan satu atom N mirip pirol

N

NNH

N 1

2

34

567

8

9

purin

NH

indol

Br2

dioksan, 00CNH

3-bromoindol

Br

HBr

Inti Purin

Merupakan kondensasi inti pirimidin dan inti imidazol

Senyawa yang mengandung inti purin :Asam urat ( uric acid) = 2,6,8-trihidroksipurin

Xanthine

N

N N

CH

HN N

N NH

CH

N

N

N N

C

HN

OH

HO

OH

N

N N

CH

HN HN

NH

N

CH

HN

OH

HO

O

O

Golongan xantin :

Teofilin = 1,3-dimetilxantinTeobromin= 3,7-dimetilxantinCoffein = 1,3,7-trimetilxantin