Hemolitik uremik sindrom

Definisi hemolitik uremic syndrome

Hemolytic uremic syndrome adalah salah satu bentuk anemia hemolitik mikroangiopatik. Sindrom ini pertama kali digunakan Gasser et al pada tahun 1955 untuk mendeksripsikan hubungan antara anemia hemolitik intravaskular akut dan gagal ginjal pada bayi dan anak-anak. Sindrom ini merupakan mikroangiopati renal yang melibatkan arteriole kecil dan kapiler glomerulus, dan destruksi trombosit yang menyebabkan trombositopenia dalam berbagai derajat

Etiologi Hemolytic Uremic Syndrome

Sindrom ini terjadi secara predominan terjadi pada bayi-bayi yang sehat dan didahului oleh diare berdarah yang disebabkan oleh berbagai serotipe Escherichia coli atau Shigella dysenteriae serotype I. Organisme-organisme tersebut menyediakan kapasitas untuk menghasilkan bentuk yang serupa dengan exotoxin, prototipe dari toxin Shiga yang dihasilkan oleh S. dysenteriae dan disandikan pada DNA tersebut. Shigalike toxins 1 (SLT-1) dan 2 (SLT-2) berhubungan erat dengan exotoxin yang disandikan pada DNA dari bakteriofag pada beberapa serotipe E.coli, yang paling banyak yaitu serotipe 0157:H7. SLT-1 bereaksi dengan toksin Shiga secara antigen dan dibedakan dengan satu asam amino pada subunit A. SLT-2 secara antigen tidak bereaksi dengan SLT- 1 dan toksin Shiga, dan memperlihatkan sedikit homologi struktur dengan toksin terakhir. Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) dapat menghasilkan SLT-1, SLT-2, atau keduanya. EHEC terdapat pada sapi dan biasanya ditularkan melalui daging mentah, susu yang tidak terpasteurisasi, atau makanan dan air yang terkontaminasi kotoran sapi

Klasifikasi Hemolytic Uremic Syndrome

Berdasarkan etiologinya, Hemolytic Uremic Syndrome diklasifikasikan ke dalam 2 kelompok :

1. HUS Klasik (HUS D+)

Pada jenis ini terdapat fase prodromal gastroenteritis akut dengan diare tanpa

atau berdarah. Merupakan bentuk HUS yang paling sering dijumpai dan

hampir 90 % HUS didahului dengan fase prodromal gastroenteritis akut. HUS

D+ berkaitan dengan infeksi Shigella dysentriae yang menghasilkan toksin

shiga atau E.coli serotype O157:H7 jenis STEC, VTEC atau EHEC yang

menghasilkan verotoksin atau shiga – like toksin. Jenis ini biasanya

mempunyai prognosis yang cukup baik dengan perbaikan fungsi ginjal dan

biasanya jarang terjadi relaps.

2. HUS Atipikal (HUS D-)

Pada jenis ini tidak terdapat fase prodromal gastroenteritis akut dan dapat

menyerang anak yang lebih besar, jenis ini jarang terjadi dan mempunyai

pronosis yang lebih jelek.

Gambaran D+ HUS D- HUS

Patogenesis Shiga-like toxin, biasanya

berhubungan dengan E.coli

(0157:H7) dan Shigella

dysentriae

Infeksi Streptococcus pneumonia

Obat-obatan (siklosporin,

tacrolimus)

Glomerulopati primer

Gejala

prodromal

BAB cair, disertai darah Tidak ada, dapat berupa gejala

pernapasan

Morbiditas Rendah (<5%) Tinggi (>25%)

Penyakit

ginjal tahap

lanjut

Jarang (<10%) Sering (>30%)

Rekurensi Jarang Sering (>50%)

Tatalaksana Suportif, dialisis Suportif, dialisis, ± plasmaferesis

Etiologi HUS :

Etiologi HUS D+ :

• Tipikal : E. Coli O157:H7 (penghasil VT-1, VT-2)

• Shigella dysentriae (penghasil toksin shiga)

• Agen infeksi lain penyebab diare (Tabel II)

• Idiopatik

Etiologi HUS D- :

• Infeksi Streptokokus pneumoniae

• Agen infeksi lain :

• Faktor keturunan :

- Autosomal dominan

- Autosomal resesif

• Kehamilan

• Obat : Cyclosporin A, kontrasepsi oral, kemoterapi, mitomycin

• Post transplantasi

• Keganasan

• Idiopatik

-patologi hemolitik uremik sindrom

Lesi utama terdapat pada ginjal, terutama pada glomerulus ginjal, dapat sebagian atau

seluruhnya. Pada keadaan yang lebih parah, kerusakan dapat menyebar ke pembuluh

darah otak, miokardium, dan organ-organ vital lainnya. Pada pemeriksaan bedah

mayat, ginjal tampak bengkak dan pucat, dengan banyak bintik-bintik hemoragik pada

permukaannya.8

Gambar 1. Pewarnaan HE : penebalan difus dinding kapiler glomerulus dan pembengkakan sel endotel. Penumpukan fibrin dan trombus serta sel darah merah

tampak di lumen (anak panah)

Gambar 2. Pewarnaan PAS : menunjukkan penebalan difus dinding kapiler glomerulus dan pembengkakan sel endotel

Pada analisis mikroskopik, terdapat dua pola berbeda meskipun terkadang

terjadi “overlapping” pada beberapa kasus. Pola pertama yaitu pola glomerular,

berlawanan dengan mikroangiopati trombotik arteriolar, berhubungan dengan bentuk

klasik HUS pada bayi. Pola yang berbeda terdapat pada anak-anak yang lebih tua dan

dewasa, dimana terjadi mikroangiopati arterial dan arteriolar lebih dominan. Pola

glomerular memiliki prognosis yang lebih baik dan tahap pemulihan dapat lebih

sempurna, berbeda dengan pola dimana mikroangiopati arterial lebih dominan yang

memiliki prognosis yang buruk.

Pada kebanyakan glomerulus yang terkena, lesi terdiri dari kongesti dan infark dengan trombosis hialin pada kapiler.

PATOFISIOLOGI

1. Infeksi verotoksin dari E. Coli/S. dysentriae menghasilkan diare berdarah

2. Penyebaran toksin melalui pembuluh darah dan perlekatan verotoksin ke

endotel sel glomerulus

3. Pembentukan endositosis dan pelepasan fragmen sub unit sentral dari

verotoksin mengakibatkan gangguan sintesis protein sehingga menyebabkan

kematian dan kerusakan sel endotel

4. Penempelan fibrin dan mikrotrombus ke sel endotel yang rusak

menghasilkan koagulasi intravaskular lokal dan mikroangiopati

5. Penyempitan kapiler glomerulus oleh trombus dan fibrin menyebabkan lisis dan kerusakan sel darah merah yang melewati kapiler. Sehingga menyebabkan anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasi glomerulus dan insufisiensi renal

Gejala klinis HUS

Masa prodromal diare

• Antara 4 – 15 hari

• Dengan atau tanpa darah

• Dapat disertai nyeri perut

Anemia

• Muncul setelah fase prodromal diare mulai hilang

• Berhubungan dengan penurunan hematokrit dan trombosit

Insufisiensi renal

• Oligouria dapat muncul selama 4 – 12 hari

• Sering terjadi edema, hipertensi dan edema pulmo bila balans cairan tidak dilakukan

Pemulihan

• Peningkatan angka trombosit

• Peningkatan urin output

• Peningkatan hematocrit

Penatalaksanaan Hemolytic uremic syndrome.

Keberhasilan pengelolaan hemolytic-uremic syndrome (HUS) dimulai dengan

pengenalan awal dari penyakit dan dukungan perawatan. Manajemen mencakup

kontrol yang baik dari hidrasi, kelainan elektrolit, hipertensi, dan anemia. Langkah-

langkah perawatan suportif berlaku untuk sindrom hemolitik uremik terkait diare (D +

HUS) dan sindrom hemolitik uremik non-diare (D-HUS).

    

1. Terapi cairan

- Hidrasi awal dan cukup dengan garam isotonik intravena dikaitkan dengan

risiko lebih rendah terhadap progresivitas oligoanuric hemolytic-uremic

syndrome pada pasien dengan diare8. Studi terapi cairan pada pasien dengan

hemolytic-uremic syndrome masih kurang, namun, berdasarkan data di atas,

penulis merekomendasikan pemberian garam isotonik intravena untuk

mempertahankan keadaan euvolemic pada pasien dengan hemolytic-uremic

syndrome

- Memonitor status hidrasi secara ketat dan sering. Ini mencakup pengukuran

serial terhadap berat badan, asupan cairan dan output, denyut jantung, dan

tekanan darah. Fungsi ginjal dapat turun secara cepat, sehingga hasil tes

laboratorium yang diperoleh di pagi hari mungkin tidak mencerminkan fungsi

ginjal pasien atau status elektrolit di kemudian hari. Pasien dapat mengalami

kelebihan cairan atau hiperkalemia jika tidak dikelola dengan hati-hati.

- Memantau elektrolit. Tes kadar elektrolit mungkin perlu dilakukan sering pada

tahap awal penyakit atau saat dialisis. Pada fungsi ginjal stabil, pengujian

dapat dilakukan setiap hari.

- Gunakan cairan bebas potasium sampai fungsi ginjal telah stabil. Hipokalemia

ringan ditoleransi dan lebih baik daripada hiperkalemia. Atasi hipokalemia

berat atau simptomaik dengan penggantian kalium secara hati-hati.

- Setelah defisit cairan teratasi, tetap pantau asupan cairan

     2.  Pengelolaan gagal ginjal akut

- Sekitar 50% pasien dengan D + hemolytic-uremic syndrome memerlukan

dialisis. Pertimbangkan dialisis dini jika pasien mengalami overload cairan,

hiperkalemia, asidosis, hiponatremia, atau oligoanuria yang tidak responsif

terhadap diuretik.

- Setiap jenis dialisis atau teknik terkait (misalnya, hemofiltration) dapat

digunakan, tergantung pada ketersediaan lokal dan faktor-faktor individu

pasien. Teknik yang sesuai meliputi dialisis peritoneal, hemodialisis, atau

terapi penggantian ginjal (continous renal replacement therapies –CRRT-).

- Dialisis peritoneal banyak digunakan untuk pasien anak. Dialisis peritoneal

biasanya ditoleransi dengan baik, dan secara teknis lebih mudah, terutama

pada bayi kecil.

- Hemodialisis juga cocok untuk anak-anak. Hemodialisis mungkin lebih

disukai pada pasien dengan nyeri perut yang berat.

- Nyeri perut sulit menilai pada pasien dengan kateter peritoneal baru. Nyeri

bisa disebabkan komplikasi terkait kateter, peritonitis terkait dialisis, atau

komplikasi hemolytic-uremic syndrome seperti perforasi usus.

- CRRT mungkin lebih dipilih untuk pasien dengan hemodinamik tidak stabil.

CRRT memungkinkan kontrol yang sangat tepat status volume.

- Bukti-bukti dari pasien sakit kritis menunjukkan bahwa overload volume

merupakan penyumbang utama terhadap morbiditas dan mortalitas.11,12 Dialisis

dimulai saat pasien mulai mengalami keadaan overload cairan.

- Dialisis tidak mengubah perjalanan penyakit, hanya mendukung pasien

sementara menunggu resolusi penyakit. Dialisis dini sebagai tindakan

preventif atau terapeutik tidak dibenarkan. Data saat ini tidak mendukung teori

sebelumnya bahwa dialisis peritoneal dapat meningkatkan hasil dengan

menghilangkan plasminogen aktivator tipe inhibitor-1 (PAI-1). Namun,

beberapa studi awal mendukung penggunaan dialisis bila ada indikasi untuk

mengoptimalkan cairan, elektrolit atau status gizi.

- Pasien yang memerlukan dialisis biasanya perlu 5-7 hari terapi, meskipun

angka ini bervariasi secara luas.

3. Manajemen kelainan hematologi

- Kebanyakan pasien dengan hemolytic-uremic syndrome -memerlukan transfusi

PRC. PRC dapat diberikan untuk anemia simtomatik (misalnya, takikardia,

perubahan ortostatik pada tekanan darah atau denyut jantung, gagal jantung

kongestif) atau jika hematokrit jatuh dengan cepat. Para penulis menyarankan

untuk mempertahankan hemoglobin sekitar 7 g / dL, atau jumlah terendah

yang dibutuhkan untuk mencegah anemia simtomatik. Mempertahankan

keadaan anemia relatif untuk menjaga darah tetap dalam viskositas yang

rendah secara teoritis membantu mencegah pembentukan trombus lebih lanjut.

- Transfusi trombosit diperlukan jika pasien mengalami perdarahan aktif.

Indikasi lain untuk transfusi trombosit tetap kontroversial. Kebanyakan dokter

mencoba untuk menghindari transfusi trombosit karena dapat menyebabkan

agregasi platelet dan pembentukan trombus, memperburuk penyakit. Ambang

batas umum digunakan adalah dengan transfusi yang diperlukan untuk

mempertahankan jumlah trombosit dekat 20.000 / mcL. Trombosit juga dapat

diberikan sebelum prosedur bedah atau penempatan kateter.

4. Pengelolaan hipertensi

- Berbagai macam obat antihipertensi tersedia, dan pengobatan harus

disesuaikan dengan keadaan pasien.

- Calcium channel blocker seperti amlodipine atau isradipine banyak digunakan

di pediatri.

- ACE inhibitor sangat efektif namun harus digunakan dengan hati-hati pada

individu dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) atau dengan

hiperkalemia

5. Dukungan gizi

- Menyediakan protein yang cukup dan asupan energi enteral atau parenteral

adalah penting untuk mencegah katabolisme dan memajukan penyembuhan.

- Pasien mungkin memerlukan pemberian nutrisi intravena akibat diare

berkepanjangan, radang usus, sakit perut, ileus usus, atau anoreksia.

- Pasien yang menerima CRRT mungkin memerlukan tambahan nutrisi karena

pengeluaran asam amino oleh CRRT. Pasien yang menerima hiperalimentasi

dengan CRRT memerlukan protein 3-4. g / kgBB. Konsultasikan dengan ahli

gizi untuk bantuan.

    

6.  Manajemen nyeri

- D + hemolytic-uremic syndrome menyebabkan kolitis yang intens yang dapat

sangat menyakitkan. Nyeri perut dapat menyerupai akut abdomen. Nyeri berat

atau perubahan akut nyeri harus dievaluasi sebagai darurat bedah.

Acetaminophen dapat digunakan.

- Hindari obat anti-inflammatory drugs (NSAID) karena bersifat nefrotoksik,

yang sangat berisiko.

- Banyak pasien memerlukan obat-obatan opioid. Observasi tindakan

pencegahan khusus bila menggunakan opioid pada pasien dengan insufisiensi

ginjal atau gagal. Mulailah dengan dosis rendah, titrasi untuk efek, dan amati

dengan hati-hati untuk tanda-tanda toksisitas.

o Fentanil tidak memiliki metabolit aktif dan merupakan pilihan yang

sangat baik untuk pasien dengan disfungsi ginjal. Fentail memiliki

onset yang cepat dengan durasi relatif singkat.

o Hydromorphone memiliki metabolit aktif tetapi tidak secara konsisten

menimbulkan gejala pada gangguan ginjal. Kebanyakan penulis

menganggap hydromorphone relatif aman pada pasien ginjal, dengan

pemantauan hati-hati untuk efek samping, paling sering neuro-eksitasi.

o Metadon memiliki metabolit yang diekskresi terutama melalui tinja.

Methadone adalah analgesik yang baik pada gangguan ginjal, namun

onsetnya lebih lambat dan waktu paruh yang panjang sehingga kurang

cocok.

                Jangan menggunakan morfin, kodein, atau meperidin pada

pasien dengan penurunan fungsi ginjal. Di dalam tubuh, obat-obat ini

dikonversi menjadi banyak metabolit yang tidak memiliki fungsi

analgesik tetapi menyebabkan banyak efek samping. Pasien dengan

gagal ginjal tidak dapat mengekskresikan metabolit ini, sehingga

terjadi akumulasi dan menyebabkan mual, muntah, perubahan status

mental, halusinasi, dan efek buruk lainnya.

                

     7.  Pertimbangan khusus untuk D- hemolytic-uremic syndrome

- Manajemen D-hemolitik uremik sindrom-sangat sulit dan masih kurang

dipahami.

- Hentikan penggunaan agen pada hemolytic-uremic syndrome terkait obat.

- Mengobati infeksi bakteri (misalnya, S pneumoniae) segera dan agresif.

- Peran terapi plasma pada pneumococcal hemolytic-uremic syndrome (P-HUS)

atau neuraminidase-mediated hemolytic-uremic syndrome masih

kontroversial. Plasma mungkin berisi antibodi terhadap antigen T, yang, dalam

teori, bisa memperburuk proses hemolitik. Bergantian, pertukaran plasma

dapat menghapus neuraminidase dan mengurangi jumlah sirkulasi antibodi

anti-T. Beberapa penulis menganjurkan pertukaran plasma menggunakan

pengganti albumin.

- Terapi plasma merupakan andalan pengobatan untuk sebagian besar bentuk D-

hemolytic-uremic syndrome .Terapi ini menggunakan produk donor plasma

untuk menggantikan kekurangan faktor von Willebrand atau abnormal (vWF)

metaloproteinase atau faktor komplemen.

- Tidak ada pengobatan yang lebih efektif daripada pertukaran plasma

terapeutik /therapeutic plasma exchange (TPE), yang juga disebut

plasmaferesis.

TPE adalah terapi paling efektif untuk D- hemolytic-uremic syndrome

-. TPE menghilangkan plasma pasien dan menggantikan dengan

plasma beku segar/ fresh frozen plasma (FFP) atau produk serupa.

Albumin tidak boleh digunakan untuk penggantian karena tidak

mengandung vWF metaloproteinase atau faktor pelengkap, kecuali

dalam kasus P-hemolytic-uremic syndrome atau neuraminidase

mediated hemolytic-uremic syndrome               

Tidak ada konsensus atau pedoman berbasis bukti mengenai panduan

dosis terapi atau jadwal. Kebanyakan dokter menggunakan jadwal

tapering, dengan beberapa sesi setiap hari diikuti dengan alternatif-hari

perawatan. Interval antara perawatan yang diperpanjang berdasarkan

respon pasien. Rejimen individu bervariasi secara luas. Beberapa

penulis menganjurkan TPE dua kali sehari untuk kasus-kasus refrakter

tetapi perhatikan bahwa manfaat dari pendekatan ini tidak dapat

dikonfirmasi.

TPE dapat menurunkan kreatinin serum karena menghilangkan pasien

serum dan menggantikan dengan serum dari donor dengan nilai

kreatinin yang normal. Ini tidak berarti fungsi ginjal pasien membaik.

Jumlah trombosit adalah penanda respon lebih handal.

Dalam teori, FFP mungkin mengandung beberapa vWF multimers

besar. Beberapa penulis menganjurkan menggunakan cryoprecipitate-

reduced plasma. Namun, beberapa TPE sesi dengan cryoprecipitate-

reduced plasma saja bisa menghabiskan faktor koagulasi lain dan

menempatkan pasien pada risiko untuk perdarahan.

          8. Infus Plasma

- Infus Plasma terdiri dari plasma donor, seperti FFP atau cryoprecipitate-

reduced plasma.

- Keuntungan infus plasma satu-satunya adalah karena dapat dilakukan di

fasilitas medis hampir semua dan tidak memerlukan peralatan khusus, akses

vena sentral, atau staf khusus terlatih. Studi telah membuktikan hasil yang

memuaskan dengan TPE.

- Infus biasanya terdiri dari 20-30 mL FFP atau cryoprecipitate-reduced

plasma. per kg.

- Overload Volume dapat mempersulit infus plasma, terutama pada pasien

dengan fungsi ginjal berkurang. Sebagai contoh, seorang anak 50-kg

menerima 40 ml / kg plasma akan membutuhkan infus 2000 ml, kira-kira sama

dengan seluruh kebutuhan cairan setiap hari untuk pasien dengan fungsi ginjal

normal. Risiko kelebihan volume dapat membatasi volume dikelola,

mengurangi efektivitas terapi.

- Hyperproteinemia, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan total protein

serum, telah dilaporkan pada pasien yang menerima infus plasma kronis.

Secara teori, seseorang dapat menggunakan secara eksklusif kriopresipitat-

mengurangi plasma untuk infus plasma karena faktor pasien sendiri koagulasi

tidak dihapus.

- Eculizumab: Eculizumab (Soliris) adalah pengobatan pertama yang disetujui

oleh Food and Drug Administration (FDA) (September, 2011) untuk orang

dewasa dan anak-anak dengan sindrom uremik hemolitik atipikal (Ahus).

Persetujuan ini berdasarkan pada data dari orang dewasa dan anak-anak yang

tahan atau toleran terhadap, atau menerima, jangka panjang pertukaran plasma

/ infus. Data juga termasuk anak-anak (usia 2 bulan sampai 17 y) yang

menerima eculizumab dengan atau tanpa plasma sebelum pertukaran / infus.

Eculizumab menunjukkan peningkatan yang signifikan jumlah trombosit dari

baseline (P = .0001). Peristiwa microangiopathy trombotik berkurang, dan

fungsi ginjal yang terpelihara atau membaik juga dilaporkan.

9. Pengelolaan stadium akhir penyakit ginjal/end-stage renal disease (ESRD)

- Pasien yang mengalami gagal ginjal permanen karena D+ hemolytic-uremic

syndrome memiliki risiko rendah kekambuhan dan dapat melanjutkan ke

transplantasi ginjal mirip dengan kebanyakan pasien dengan penyakit ginjal

lainnya.

- Transplantasi ginjal pada pasien dengan D- hemolytic-uremic

syndrome lebih sulit karena risiko tinggi kambuh dan kehilangan

allograft, dengan tingkat keberhasilan hanya 18-33% .

risiko kekambuhan bervariasi dengan mutasi komplemen; tes semacam

ini adalah penting adalah perencanaan dan konseling pasien tentang

pilihan transplantasi:

Mutasi Faktor H: rekurensi 80-100%

Mutasi Faktor I : 80 kekambuhan%

Mutasi Membran kofaktor protein: rekurensi 10-20%

Tidak ada mutasi teridentifikasi: rekurensi 30%

- Kombinasi transplantasi hati-ginjal telah dilaporkan pada pasien

dengan risiko tinggi seperti faktor mutasi H. Ttransplantasi hati sendiri

adalah suatu pilihan bagi pasien tanpa gagal ginjal.

Komplikasi Hemolytic Uremic Syndrome

Hemolytic Uremic Syndrome memiliki berbagai komplikasi yaitu anemia,

asidosis, hiperkalemia, kelebihan cairan, gagal jantung, hipertensi, dan uremia.

Manifestasi ekstrarenal meliputi sistem saraf pusat, saluran pencernaan, jantung, dan

otot rangka mungkin mengancam nyawa. Disfungsi sistem saraf pusat meliputi

iritabilitas, kejang, infark dari ganglion basal dan korteks serebral, kebutaan kortikal,

dan koma. Manifestasi gastrointestinal termasuk kolitis, perforasi usus, intususepsi,

dan hepatitis. Nekrosis pankreas focal dapat mengakibatkan intoleransi glukosa,

insulin-dependent diabetes mellitus, dan kadar lipase tinggi. Perikarditis, disfungsi

miokard, dan aritmia dapat dilihat dalam kasus-kasus dengan keterlibatan jantung.

Komplikasi lain seperti nekrosis kulit, parotitis, disfungsi adrenal, dan

rhabdomyolysis jarang terlihat.

Prognosis Hemolytic Uremic Syndrome

Pada umumnya prognosis HUS baik dan mortalitas pada fase akut turun secara

drastis dari 34% pada dekade terakhir menjadi 2,5% pada tiga dekade terakhir. Hal ini

disebabkan oleh fasilitas pengobatan yang lebih baik dan fasilitas ICU yang memadai.

Prognosis HUS akan lebih buruk pada beberapa keadaan tertentu

Kematian pada fase akut biasanya berhubungan dengan gangguan metabolik

yang terkait dengan gagal ginjal akut, hipertensi berat, miokarditis dan gangguan

sistem saraf pusat. Angka kematian lebih tinggi terjadi pada HUS Atipikal.

Prognosis HUS buruk pada :

- HUS D- (Atipikal HUS)

- Anuria atau oliguria persisten

- Hipertensi berat

- Kelainan SSP (koma, kejang, hemiparesis/ stroke)

- Keterlibatan glomerular yang ekstensif (>80%)

- Leukositosis > 20.000/mm3

REFERENSI1. Rinaldi, Ikhwan dan Sudoyo Aru W. Anemia Hemolitik non Imun. Buku Ajar

Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Ed. V. 2009. Jakarta: Balai Penerbit FK UI

2. Bahrun Dahler. Sindrom Hemolitik Uremik. Dalam Buku Ajar Nefrologi

Anak ; 2002 Jakarta, FK UI