Genetika Klinik

Bagian Biologi Kedokteran dan Andrologi

Fakultas Kedokteran UNSRI

Apakah Genetika Klinik itu?

Genetika Klinik adalah bagian dari Genetika Kedokteran,

Genetika Kedokteran adalah penerapan dari Genetika Manusia dibidang Kedokteran.

Bidang yang termasuk Genetika Kedokeran,a.l.:• Genetika Klinik

• Genetika Populasi

• Pharmakogenetik

• Immunogenetik

• Biochemical genetics

Apakah Gentika Klinik itu?

Genetika Klinik menangani masalah Penyakit Genetik termasuk kelainan Bawaan.

Bidang yang termasuk Genetika Klinik :

1. Diagnosis Pre- dan postnatal,

2. Diagnosis Presimptomatik,

3. Konseling Genetika,

4. Perawatan untuk pasien dan keluarganya

“History” Diagnostik Genetika Klinik

1956: Diagnosis khromosom pertama (Down syndrome = trisomy 21)

60’s/70’s sampai sekarang: Diagnosis kelainan metabolik 70’s sampai sekarang: Diagnosis prenatal (PND) 80’s sampai sekarang: Diagnosis DNA 90’s sampai sekarang: FISH diagnosis (subtelomeric

screening; MLPA) 00’s sampai sekarang dan ke depan: micro-array diagnosis

(CGH, expression, SNP) Masa Depan: whole genome sequencing???

“History of” GC

1940/41: Michigan/Minnesota, USA 1946: London, UK (HSC/GOS) 1951: ca 10 GC-clinics in USA Akhir 60’s/awal 70’s: Klinik pertama Netherland 1979: 8 Pusat Gentika Klinik di Netherland,

konseling dan diagnostik pre/postnatal melayani (khromosom, DNA, metabolik; fetal sampling, USG), Asuransi dengan dana masyarakat

1. Diagnostik Pre dan Pos Natal

1. Diagnosis Prenatal

2. Diagnosis Pos Natal,

1.1 DIAGNOSIS PRENATAL

1. Pemeriksaan DNA Janin in utero. Sampel dari cairan amnion, darah janin, villus

kanan dan materi biopsi spesifik, misalnya hati. Kelainan genetik yg dapat didiagnosis : a.l.

Thalassemia, Hemophilia, retardasi mental,2. Infeksi yg dapat menyebabkan kelainan

kongenital. Misal : Rubella, Syphilis, Hepatitis B, Toxoplasma

Gandii, Chlamydia trachomatis.

TEKNIS PEMERIKSAAN PRE NATAL DENGAN AMNIOCENTESIS

1.2. DIAGNOSIS POST NATAL

Diagnosis Post Natal disebut juga Uji tapis pada bayi baru lahir dilakukan pada penyakit penyakit tertentu yang sulit di diagnosis karena asymptomatis tetapi dapat disembuhkan bila dilakukan deteksi dini.

Uji tapis yang pertama dilakukan pada tahun 1950-an yang memeriksa urin bayi baru lahir yang menderita fenilketonuria,

Tahun 1960-1 dilakukan uji Guthrie Spot untuk penyakit hypothyroidisme, galatosemia, cystic fibrosis.

Uji ini harus diwaspadai dengan hasil positif palsu, khususnya untuk cystic fibrosis.

2. Diagnostik Presimptomatik Anamnesa dan Pemeriksaan Fisik —> (differential) diagnosis Riwayat Keluarga = dengan pedigree

2 CARA PEMERIKSAAN DIATAS ADALAH DASAR DAN LEBIH PENTING DARIPADA PEMERIKSAAN LABORATORIUM !

Pemeriksaan tambahan/Pemastian (rutin/atas indikasi) (chromosomes, metabolic, DNA, imaging etc.)

Untuk diagnosis yang lain: dilakukan secara teliti berdasarkan spesialisasi (eg penyakit mata, macam ketulian,kelainan neurologik, kelainan haematologik, kelainan psikiatrik)

3. Konseling Genetika

Dibahas pada kuliah terpisah, meliputi :1. informasi tentang diagnosis, prognosis, management

2. informasi tentang genetics and recurrence risk (rr)

3. Informasi tenang pilihan untuk masalah rr

4. Membantu untuk menentukan pilihan dan tindak lanjutnya

5. Membantu untuk penyesuaian terhadap adanya kelainan genetik

4. Perawatan Pasien dan keluarga

Rujuk ke pekerja sosial/psychologist

Rujuk ke sentra untuk: KB, PND, PGD, adopsi, dll

Rujuk ke LSM/Yayasan yang bergerak dalam bidang kesehatan (YPAC,dll)

Penyebab Kelainan Genetik

1. monogenic (AD, AR, XL, Mt)

2. chromosomal (numerical, structural)

3. multifactorial/polygenic (congenital malformations, common disorders)

Sex-Linked Disorders

Mengenai sex chromosome Terjadi via pola dominant-recessive Gene recessive pada X chromosome

lebih sering muncul dalam bentuk phenotype pria karena Y chromosome tidak mempunyai allele yang dapat menutupi gene tesebut.

Genetic Sex-Linked Disorders

1- Buta Warna (Color Blindness) Genetic X-linked recessive disorder. Terjadi pada 1 dari 10 pria2- Hemophilia A and B Recessive disorders yang mengenai 1 dari

5,000 pria. Ini mengganggu pembekuan darah yang

normal dan terjadi pada loci yang berbeda (posisi pada chromosome yang ditempati oleh gene tertentu) pada X chromosome.

Chromosomal Sex-Linked Disorders

1- Fragile X Syndrome

Terjadi sekitar 1 dari1,200 pria dan 1 dari 2,500 wanita.

Akibat pecahnya ujung dari X chromosome.2- Klinefelter Syndrome (XXY, XXXY, XXXXY)

Tejadi sekitar 1dari 1,000 pria.

Disebabkan oleh adanya extra X chromosome

Chromosomal Sex-linked Disorders

3- Superfemale Syndrome (XXX, XXXX, XXXXX)

Terjadi sekitar 1 dari 1,000 wania.

Wanita tampa normal, tapi ada kecenderungan IQ dibawa rata rata.

4- Supermale Syndrome (XYY, XYYY, XYYYY)

Terjadi sekitar 1 dari 1,000 pria.

Pria cenderung lebih tinggi dari rata rata, dengan jerawat yang banyak dan ada kelainan tulang yang ringan.

Chromosomal Sex-linked Disorders

5- Turner’s Syndrome (XO) Terjadi sekitar 1 dari 10,000 wanita. Salah satu X chromosomes tidakada

atau inaktif. Wanita ini mempunyai penampilan

wanita yang immature, ciri ciri seks sekunder tidak berkembang,dan tidak ada organ reproduksi interna.

Autosomal Disorders

Kelainan tejadi pada 22 pasang autosom chromosomes.

Dapat diakibatkan oleh adanya extra chromosome atau gene yang rusak.

Genetic Autosomnal Disorders

1- Angelman’s syndrome Terjadi sekitar 1 dari 10,000 sampai 15,000 orang.

Ini ditentukan oleh adanya satu set mutasi genes pada chromosome 15.

2- Cystic Fibrosis Kelainan recessive disorder angterjadi sekitar 1 darif

2,5000 orang eropa kulit putih. Berhubungan dengan mutasi gene padan chromosome 17. Ciri ciri khas adanya sekresi mukus yang berlebihan di dalam tubuh.

Genetic Autosomal Disorders

3- Huntington Disease

Kelainan dominant yang didapat pada 1 dari10,000 orang. Karena adanya gene dominant pada chromosome 4.

Menyebabkan degenerasi neurons sehingga timbul dementia, d gerakan random jerking.

Genetic Autosomal Disorders

4- Phenylketonuria (PKU) Kelainan recessive yang didapat 1

dari 10,000 orang. Akibat adanya kerusakan gene pada chromosome 12

5- Prader Willi Syndrome Kelainan recessive yang didapat 1 dari

10,000 - 15,000 orang. Ditandai dengan adanya mutasi satu set genes pada chromosome 15.

Genetic Autosomal Disorders

6- Sickle-Cell Anemia

Terjadi pada 1 dari 12 orang amerika berkulit hitam. Karena adanya kerusakan gene pada chromosome 11.

7- Tay-sachs Disease

Kelainan recessive yang terjadi pada 1 dari 5,000 orang Eropa keturunan Yahudi. Kerusakan gene pada chromosome 15.

Chromosomal Autosomal Disorders

Down Syndrome Terjadi sekitar 1 dari 1,000 kelahiran

hidup. extra chromosome melekat pada

pasangan autosom 21. Risiko meningkat sesuai usia ibu. Kehamilan ibu dengan usia> 35 tahun

dapat melahirkan 20% Down syndrome

CONTOH PENYAKIT YANG DITEMUI DI GENETIKA KLINIK

1. Mental retardasi (MR)2. Phenylketonuria (PKU)3. HbS (Sickle Cell Anemia)4. Thalassemia5. Fragile X Syndrome

Klassifikasi Mental Retardasi (MR ,IQ)

Borderline 70-85 Mild 50-70 Moderate 35-50 Severe 20-35 Profound < 20

Penyebab Mental Retardasi (%)

Penyebab /IQ MR berat MR ringan

Abnormalitas khromosom 15 5-10

monogenic disorders 20-25 5-10

MCA/MR syndromes 10 5

Kelainan dapatan 30-35 15

Tidak diketahui 20 60-65

Prevalensi MR

MR Berat (IQ < 50) 0,5%

MR ringan (IQ 50-70) 1,0%

Rasio Laki2 : Perempuan 1.35

NB: Tidak semua IQ < 70 = MR !!!

Pedigree MR X-linked

Fragile X syndrome

Fragile X syndrome

Fragile X syndrome

Α-Thalassaemia-retardation X(ATR-X)

Hussein diketahui denganh:• MR berat

• facial hypotonia

• facial dysmorphisms

• genital abnormalities

• mild HbH disease DNA analysis XNP

gene: ada mutasi Alpha-Thalassemia-

retardation X = ATR-X

β-thalassemia

α-thalassemia

Pedigree penyebab beta thalassemia

Gambaran Mikroskopik Thalassemia major

Gambaran Mikroskopik Thalassemia minor

Diagnosis Genetik Prenatal Thalassemia

X-LINKED INHERITANCEX-LINKED INHERITANCEBeberapa Contoh pentingBeberapa Contoh penting

Duchenne muscular dystrophy (DMD)

Haemophilia (A and B)

Fragile X mental retardation

X-linked immune deficiencies

Buta Warna (Colour blindness)

Hemophilia

Hemophilia – adalah penyakit sex-linked disorder dimana pembekuan darah penderita lambat terjadi atau tidak teradi sama sekali. Penderita tidak menghasilkan protein yang dibutuhkan untuk pembekuan. Penyebab adalah recessive allele pada X chromosome.

Queen Victoria’s Family and Hemophilia

X-LINKED INHERITANCE.X-LINKED INHERITANCE.RISIKO UNTUK IBU CARRIER RISIKO UNTUK IBU CARRIER

50% peluang putera akan menderita

50% peluang puteri menjadi carrier

X-LINKED INHERITANCEX-LINKED INHERITANCERISIKO UNTUK ANAK DARI AYAHRISIKO UNTUK ANAK DARI AYAH

Semua puteri dari ayah yang menderita akan menjadi carriers

Tidak ada puteri dari ayah yang Tidak ada puteri dari ayah yang menderita akan mewarisi penyakit inimenderita akan mewarisi penyakit ini

Tidak adaTidak ada turunan dari ayah yang tidak menderita yang akan kena atau menjadi carier

MITOCHONDRIAL INHERITANCEMITOCHONDRIAL INHERITANCE

Mitochondria hanya diwariskan melalui ovum, tidak oleh sperma

Tidak ada risiko untuk setiap turunan dari ayah yang menderita atau tidak

Variable risiko untuk anak dari ibu - sulit diprediksi contoh klasik: Leber’s optic atrophy

KesimpulanKesimpulanPola Pewarisan (Inheritance Pola Pewarisan (Inheritance

pattern)pattern)

Penentuan pola tergantung dengan informasi yang akurat

Keluarga kecil mungkin tidak punya pola yang jelas

Identifikasi pola pewarisan memberikan pengaruh yang besar dalam penentuan risiko

Keputusan penting yang diambil oleh keluarga akan tergantung dengan keakuratan pengetahuan yang anda dapat