Gejala Hipoglikemik11. Manifestasi Adrenergik Tubuh gemetar Anxietas Palpitasi, takikardi Keringat dingin Pucat, akral dingin Midriasis

2. Manifestasi Neuroglikopenik Konsentrasi terganggu Dysphoria Parasthesia, perasaan kebas atau baal Emosi menjadi labil Fatigue, lethargy Apatis, rasa mengantuk Confuse, dizziness, delirium Pengelihatan terganggu (blurred vision) Kesulitan bicara, bicara kacau Gangguan koordinasi, ataxia Defisit motoric Sakit kepala Napas abnormal Kejang fokal atau seluruh tubuh Daya ingat terganggu

3. Manifestasi Peningkatan Sekresi Glukagon Rasa lapar Nausea, vomitus, abdominal discomfort

Efek Samping Obat Golongan Statin

1. Mekanisme Kerja Statin sebagai Obat HipolipidemikKolesterol memegang peranan penting dalam fungsi tubuh, tubuh membutuhkan kolesterol untuk membentuk membrane sel, membuat hormon, vitamin D dan asam empedu yang membantu mencerna makanan dalam usus. Namun akan menimbulkan masalah bila kadarnya berlebih dalam darah. Kolesterol disintesis di dalam hati. Acetyl Co-A diubah menjadi 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG C0-A) oleh HMG Co-A sintetase, kemudian HMG Co-A diubah menjadi mevalonate oleh HMG Co-A reduktase. Selanjutnya mevalonate diubah menjadi molekul dasar isoprene, isopentenyl pyrophosphate (IPP) bersamaan dengan hilangnya CO2. IPP diubah menjadi squalene, yang akhirnya squalene diubah menjadi kolesterol.2

Gambar 1. Mekanisme Biosintesis Kolesterol

Statin adalah inhibitor yang kompetitif terhadap enzim HMG-Coa reduktase, yang mengontrol biosintesis kolesterol. Secara keseluruhan statin memiliki efek untuk menurunkan kadar kolesterol LDL sebesar 20-55%, tergantung jenis statin yang digunakan. Statin juga menurunkan kadar trigliserida sebesar 7-30%, dan melalui mekanisme yang belum diketahui meningkatkan kadar kolesterol HDL sebanyak 5-15%.3Statin menurunkan kadar kolesterol dengan cara menghambat secara kompetitif HMG Co-A reduktase sehingga asetil Ko-A tidak dapat berubah menjadi HMG Co-A sehingga produksi kolesterol dihati menjadi terhambat. Dengan menghambat produksi kolesterol di hati, statin menurunkan kadar kolesterol LDL dengan 3 mekanisme, yaitu : Mengurangi kolesterol intrahepatik dengan menginduksi peningkatan ekspresi gen reseptor LDL sehingga menyebabkan lebih banyak reseptor LDL yang muncul pada permukaan hepatosit, yang memfasilitasi pengikatan dan beredarnya LDL dari sirkulasi. Sirkulasi precursor LDL yang dikenal sebagai lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan lipoprotein densitas moderate (IDL) dihilangkan lebih cepat dari peredaran karena mereka cross-recognition dengan reseptor LDL hati. Produksi VLDL hati menurun untuk mengurangi ketersediaan kolesterol intraseluluer demi perakitan lipoprotein. Karena katabolisme VLDL dalam sirkulasi membentuk LDL, maka menurunkan produksi VLDL juga akan menurunkan jumlah LDL. Menurunnya produksi VLDL juga berkaitan dengan efek statin yang menurunkan kadar trigliserida, karena lipoprotein ini adalah pembawa utama trigliserida dalam sirkulasi.

3. Efek Samping StatinStatin adalah obat yang memiliki toleransi baik. Beberapa efek samping yang timbul akibat pemakaian obat golongan statin ini antara lain gangguan gastrointestinal ringan. Efek samping yang signifikan adalah adanya hepatotoksisitas dan miopati. Dimana hepatotoksisitas terjadi tergantung dosisnya, dan kurang lebih sekitar 1% dari keseleruhan pasien. Efek samping lainnya yang dapat ditimbulkan dari obat golongan statin antara lain kelelahan, anoreksi hingga penurunan berat badan. Kebanyakan pasien ada yang tidak bergejala tetapi pada pemeriksaan laboratorium terjadi peningkatan kadar enim transaminase (SGOT dan SGPT). Resiko terjadinya toksisitas hepar pada penggunaan statin meningkat pada mereka yang mengkonsumsi alcohol.3Miopati terutama terjadi pada otot kaki ataupun tangan secara simetris, dan bervariasi mulai dari mialgia dan ketidaknyamanan pada otot, hingga yang paling jarang yaitu terjadinya rhabdomiolisis (kerusakan otot) yang disertai dengan mioglobinuria dan gangguan fungsi ginjal. Kejadian kerusakan otot ini meningkat dengan adanya penggunaan obat lainnya, termasuk obat untuk menurunkan kadar lemak seperti obat golongan niasin, dan fenofibrat, obat antibiotic makrolid seperti eritromicin, claritromicin, obat anti jamur seperti ketokonazole, dan itrakonazole.3Menurut American Heart Association Guidelines tahun 2013 mengenai terapi kolesterol untuk mengurangi risiko kardiovaskular aterosklerotik pada dewasa, kondisi-kondisi pasien yang biasanya menimbulkan efek samping pada penggunaan statin adalah mereka dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, riwayat intoleransi statin sebelumnya atau gangguan otot sebelumnya, umur > 75 tahun, peningkatan enzim transaminase dalam hal ini SGOT > 3x dari nilai normal yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya, riwayat penyakit stroke dengan perdarahan, dan orang-orang keturunan asia.STATIN DAN RISIKO DIABETES Pada 28 Februari 2012, US Food and Drug Administration (FDA) memperbarui keterangan mengenai statin; di samping memberikan rekomendasi pemantauan fungsi hepar dan laporan kehilangan memori, FDA juga memperingatkan terhadap kemungkinan kejadian baru diabetes melitus dan perburukan kontrol glikemik pada pasien pengguna statin. Perubahan ini menimbulkan debat mengenai risiko diabetes pada penggunaan statin dan implikasi efek tersebut.4Penurunan kolesterol LDL dengan statin telah menurunkan kejadian aterosklerosis pasien dengan risiko, termasuk individu dengan diabetes. Penelitian mengenai efek pengobatan statin jangka panjang memberikan perhatian terhadap peningkatan enzim transaminase, miopati, kanker, serta metabolisme glukosa. Beberapa studi menunjukkan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap hubungan statin dan diabetes:5 Penggunaan statin hidrofilik vs lipofilik Statin hidrofilik meliputi pravastatin, rosuvastatin. Statin lipofilik meliputi atorvastatin, lovastatin, simvastatin. Studi menunjukkan bahwa statin lipofilik memiliki pengaruh terhadap kadar gula darah dan HbA1c. Besar dosis dan jangka waktu penurunan kolesterol LDLTerapi statin dosis intensif mengurangi risiko kardiovaskular lebih tinggi dibandingkan dengan terapi dosis sedang atau rendah, yang mendukung pengobatan agresif terhadap kolesterol LDL pada pasien risiko tinggi. Namun, sebuah meta-analisis pada tahun 2011, melibatkan 32.752 pasien tanpa diabetes dari 5 uji klinis statin, memperlihatkan peningkatan risiko kejadian diabetes dibandingkan terapi statin dosis moderat, yaitu 0,8% peningkatan absolut kejadian diabetes dan penurunan absolut 2,6% kejadian kardiovaskular pada statin dosis tinggi. Usia atau karakteristik klinis populasi Sebuah meta-analisis menunjukkan risiko diabetes dengan statin lebih tinggi pada pasien yang lebih tua, tetapi tidak dipengaruhi oleh indeks massa tubuh atau berapa lama kolesterol LDL diturunkan.3 Beberapa mekanisme mencoba menjelaskan hubungan antara statin dan peningkatan kadar glukosa darah, yaitu beberapa statin meningkatkan kadar insulin dan mengurangi sensitivitas insulin bergantung-dosis, de- ngan mengurangi kadar adiponektin dan memperburuk kontrol glikemik melalui kehilangan adiponektin yang memiliki efek protektif anti-proliferatif dan anti-angiogenik. Studi in-vitro dan in-vivo menunjukkan atorvastatin mengurangi maturasi adiposit, menyebabkan penurunan ekspresi GLUT-4 dan peningkatan regulasi GLUT-1 pada kultur sel pre-adiposit dan pada mencit. Statin dapat memengaruhi kontrol glikemik dengan mengurangi sejumlah metabolit, seperti isoprenoid, farnesil pirofosfat, geranilgeranil pirofosfat, dan ubikuinon (Coenzyme Q10, CoQ10), yang secara normal diproduksi selama proses pembentukan kolesterol dari asetil- CoA melalui asam mevalonat. Isoprenoid dapat meningkatkan ambilan glukosa dengan upregulation protein membran transporter glukosa (glucose transporter type 4, GLUT-4), yang berperan dalam ambilan glukosa di adiposit. Penekanan biosintesis ubikuinon (CoQ10), faktor penting dalam sistem perpindahan elektron di mitokondria, menyebabkan terhambatnya produksi ATP pada sel beta pankreas dan mengganggu pelepasan insulin.Mekanisme di atas berbeda-beda bergantung pada sifat statin. Statin hidrofilik bersifat spesifik terhadap hepatosit dan tidak tersedia untuk diambil oleh sel pankreas dan adiposit. Sementara itu, statin lipofilik memasuki sel ekstrahepatik dengan mudah dan menghambat sintesis protein isoprenoid, yang memengaruhi kerja insulin. Lovastatin (statin lipofilik) menyebabkan downregulation respons GLUT-4 dan upregulation GLUT-1 pada adiposit 3T3-L1 sehingga menghambat stimulasi transpor glukosa oleh insulin. Simvastatin (statin lipofilik) menghambat peningkatan induksi glukosa pada Ca2+ intraselular di sel beta pankreas, menyebabkan inhibisi sekresi insulin bergantung-dosis, sedangkan pravastatin (statin hidrofilik) tidak memiliki efek tersebut sekalipun pada konsentrasi tinggi.Statin memiliki efek menurunkan sintesis endogen kolesterol, dengan inhibisi produk reaksi HMG-CoA reduktase, serta memiliki efek pleiotropik terhadap plak aterosklerotik. Meta-analisis menunjukkan adanya hubungan antara statin dengan perburukan kontrol glikemik yang dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu sifat (lipofilik vs hidrofilik), dosis, dan jangka waktu penurunan kolesterol LDL, serta usia dan karakteristik klinis populasi. Pada pasien kelompok risiko sedangdantinggi,manfaatstatinterhadap penurunan kejadian kardiovaskular melebihi peningkatan risiko kejadian diabetes. Namun, risiko kejadian diabetes perlu dipertimbangkan pada kelompok pasien dengan risiko kardiovaskular rendah atau pasien dengan manfaat kardiovaskular yang belum terbukti.

Rekomendasi Nutrisi Untuk Diabetes6

Perhatikan porsi makan, walaupun dengan makanan yang sehat. Menghindari minuman yang menggunakan gula. Intake karbohidrat dibatasi (moderate) Menu makanan ikan minimal 2-3 kali per minggu Tingkatkan Konsumsi Buah dan Sayuran Mengurangi makanan berlemak Konsumsi kacang-kacangan dan sayuran tinggi serat. Memilih makanan dengan protein yang lebih rendah, dan pengganti daging. Hindari suplemen dan produk herbal yang bertujuan untuk mengkontrol diabetes Mengurangi konsumsi alcohol Membatasi intake sodium

Berikut adalah gaya atau pola makan yang disarankan :Medternian Style yang kaya sayuran, proses minimal, dan segar; minyak zaitun sebagai sumber utama lemak diet; produk susu yang dikonsumsi dalam jumlah rendah sampai sedang; konsumsi telur kurang dari 4 butir / minggu; daging merah yang dikonsumsi dalam jumlah dan frekuensi yang rendah; dan konsumsi anggur yang rendah.Vegetarian dan Vegan Style, dari pola makan vegetarian dapat mengurangi risiko penyakit kronis, yaitu asupan rendah lemak jenuh dan kolesterol dan asupan tinggi buah-buahan, sayuran, biji-bijian, kacang-kacangan, produk kedelai, serat, dan fitokimia.Low Fat Diet Menekankan sayuran, buah-buahan, pati (misalnya, roti / kerupuk, pasta, biji-bijian, sayuran tepung), protein tanpa lemak, dan produk susu rendah lemak.Low Carbohydrate Diet, Fokus pada mengkonsumsi makanan tinggi protein (daging, unggas, ikan, kerang, telur, keju, kacang-kacangan dan biji-bijian), lemak (minyak, mentega, zaitun, alpukat), dan sayuran rendah karbohidrat (salad hijau, mentimun, brokoli , labu kuning).DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) dikembangkan untuk mengurangi hipertensi, merupakan diet gaya hidup sehat yang menekankan buah-buahan, sayuran, dan produk susu rendah lemak, termasuk biji-bijian, unggas, ikan, dan kacang-kacangan dan berkurang lemak jenuh, daging merah, permen, dan minuman yang mengandung gula. Hal yang membuat Diet DASH efektif adalah diet rendah sodium.

Rekomendasi Nutrisi Untuk Pencegahan Gagal Jantung7,8 Konsumsi buah dan sayuran Diet tinggi serat Konosumsi ikan minimal dua kali dalam satu minggu Masakan atau olahan dengan sedikit atau tanpa garam (