2.6.4. Flusitosin2.6.4.1. DefinisiAgen antimycotic sintetis administrasi secara oral efektif dalam pengobatan infeksi jamur sistemik dan infeksi tertentu yang disebabkan oleh ragi . Flusitosin memiliki spektrum antijamur yang terbatas dibandingkan dengan amfoterisin B dan terutama efektif terhadap Candida dan Cryptococcus . Flusitosin juga aktif terhadap beberapa spesies Cladosporium dan Phialophora , agen makhluk etiologi kedua untuk chromoblastomycosis . Merupakan prodrug

2.6.4.2. IndikasiDigunakan sebagai pengobatan tambahan pada kandidiasis parah. Dalam kombinasi dengan amfoterisin B : Infeksi Candida di septikemia , endokarditis , UTI dan infeksi paru ; infeksi kriptokokus meningitis , paru , septicemia , dan UTI .

2.6.4.3. KontraindikasiGangguan ginjal atau hati . Elektrolit Monitor, hitung darah , fungsi ginjal dan hati sebelum dan selama terapi . Depresi sumsum tulang ( misalnya , penyakit hematologi , riwayat atau saat diobati dengan radiasi atau sumsum tulang depresi ) . Kehamilan dan ibu menyusui.

2.6.4.4. FarmakodinamikFlusitosin diambil ke dalam sel jamur sensitif dengan sitosin permease , di mana waktunya akan diubah ke 5 - fluorouracil oleh deaminase sitosin . The 5 - fluorouracil dimetabolisme lebih lanjut untuk menghasilkan monofosfat 5 - fluorodeoxyuridine , inhibitor kompetitif timidilat sintetase . Pembentukan Kabinet dari timidin monofosfat dari deoxyuridine mono fosfat diblokir , dan sintesis DNA terganggu . Trifosfat 5 - fluorouridine juga dibentuk dalam sel jamur , yang mengarah ke sintesis RNA yang rusak . Toksisitas selektif terhadap jamur dicapai dengan flusitosin karena sel-sel lian mamma- tidak mudah mengambil obat atau mengubahnya menjadi 5 - fluorouracil .

2.6.4.5. Farmakokinetik Flusitosin baik diserap dari saluran pencernaan , dan konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1 sampai 2 jam setelah pemberian oral . Obat ini secara luas terdistribusi ke seluruh tubuh , dan mencapai konsentrasi dalam cairan serebrospinal sekitar 65 % sampai 90 % yang dari plasma . Flusitosin memiliki waktu paruh 3 sampai 6 jam dan diekskresikan tidak berubah dalam urin .

2.6.4.6. Interaksi ObatFlusitosin digunakan dalam kombinasi dengan AMB untuk meningitis kriptokokus . Keuntungan dari kombinasi ini adalah : 1. Masuknya flusitosin ke dalam sel jamur difasilitasi karena peningkatan permeabilitas membran akibat aksi AMB . 2. Toksisitas Mengurangi AMB karena pengurangan dosis obat . 3. Kurang kesempatan bagi munculnya resistensi

Kegiatan antimycotic dari 5 - FC telah terbukti dihambat secara kompetitif dengan sitarabin ( sitosin arabinoside ) jika dikelola untuk pasien. Penghambatan mungkin hasil dari 5 - FC yang diambil oleh sel-sel rentan oleh sistem transportasi yang sama . Oleh karena itu , terapi dengan sitarabin adalah kontraindikasi untuk penggunaan 5 - FC . Karena efek samping yang paling berbahaya dari 5 - FC ( yaitu depresi sumsum tulang dan hepatotoksisitas ) dapat ditimbulkan oleh banyak agen lainnya , perlu untuk berhati-hati ketika 5 - FC harus bekerja diberikan dengan obat-obatan yang dapat meningkatkan sisi ini efek , seperti imunosupresif atau agen sitostatik . Selain itu , obat-obatan yang dikenal myelosuppressive , seperti AZT , harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima 5 - FC.Walaupun , tidak ada bukti bahwa pemberian seiring 5 - FC dengan imunosupresif atau sitostatik agen menghasilkan sinergi sumsum tulang depresi atau hepatotoxicity.Administrasi seiring aluminium hidroksida atau suspensi magnesium hidroksida menunda penyerapan 5 - FC . Namun, hal ini hanya berpengaruh kecil terhadap total bioavailability Obat-obatan yang mengganggu filtrasi glomerulus akan menurunkan penghapusan 5 - FC dan dengan demikian memperpanjang paruh obat .Interaksi obat yang paling penting dan paling umum adalah administrasi seiring 5 - FC dan amfoterisin B. Dalam pengobatan sejumlah infeksi jamur sistemik , 5 - FC dikombinasikan dengan amfoterisin B untuk meningkatkan aktivitas antijamur dari keduanya. 19,29 Namun , amfoterisin sangat nefrotoksik dan penggunaan seiring 5 - FC dan amfoterisin B dengan demikian akan menyebabkan peningkatan konsentrasi serum 5 - FC dan 5 - FC paruh .

2.6.4.7. Efek samping5-FC dikenal memiliki beberapa efek samping yang relatif kecil, seperti mual, muntah dan diare, juga memiliki efek samping yang lebih berat, termasuk hepatotoksisitas dan depresi bonemarrow.

Efek samping gastrointestinalEfek samping gastrointestinal, efek samping yang paling umum dan paling berbahaya yang berhubungan dengan pengobatan 5-FC, termasuk mual, diare, dan, kadang-kadang, muntah dan sakit perut menyebar. Mereka terjadi pada sekitar 6% dari pasien yang diobati dengan 5-FC.6 Meskipun efek samping ini biasanya tidak parah, dua kasus ulcerative colitis dan perforasi usus telah dilaporkan.

HepatotoksisitasHepatotoksisitas dapat terjadi selama pengobatan 5-FC. Dalam kebanyakan kasus itu melibatkan peningkatan konsentrasi serum transaminase dan alkali phosphatase. Insiden hepatotoksisitas tidak jelas: sebagian besar laporan mengutip insiden antara 0 dan 25%, meskipun penelitian terbaru oleh kami kelompok sendiri menunjukkan bahwa hepatotoksisitas bisa terjadi pada sampai dengan 41% dari patients. Ini kejadian nyata lebih tinggi hepatotoksisitas mungkin dihasilkan dari definisi hepatotoksisitas yang lebih ketat daripada yang digunakan dalam studi sebelumnya, atau peningkatan enzim hati mungkin tidak disebabkan hanya dengan 5-FC, mengingat penyakit yang mendasari pada pasien diselidiki.Peningkatan enzim hati biasanya dapat dibalik jika dosis 5-FC berkurang dan kadang-kadang bahkan ketika dosis yang Mmeningkatkan berubah .Dalam konsentrasi bilirubin dalam serum dan pembengkakan hati juga telah dilaporkan jarang, tetapi dapat terbalik dengan menghentikan 5-FC treatment.Namun, dua kasus nekrosis hati yang berat terjadi pada pasien yang menerima 5-FC untuk pengobatan endocarditis, candidaMekanisme hepatotoksisitas 5-FC tidak diketahui, tetapi tampaknya menjadi konsentrasi tergantung, diprediksi, mungkin dihindari dengan perawatan yang cermat dari puncak konsentrasi 5-FC di bawah 100 mg / L, dan reversibel dengan penghentian sementara obat atau pengurangan dosis . Tidak semua pasien dengan konsentrasi 5-FC tinggi akan mengalami hepatotoxicity.

Depresi sumsum tulangToksisitas paling parah terkait dengan 5-FC pengobatan depresi sumsum tulang. Ada beberapa laporan leucocytopenia serius atau mengancam jiwa, trombositopenia dan / atau pancytopenia. Dalam studi oleh Kauffman & Frame, 63 empat dari 15 pasien yang diobati dengan 5-FC mengembangkan toksisitas sumsum tulang (leucocytopenia dalam tiga dan pansitopenia pada satu pasien). Keempat pasien memiliki puncak serum 5-FC konsentrasi 125 mg / L segera sebelum dan selama periode awal depresi bonemarrow, dan konsentrasi serum 5-FC tetap di> 125 mg / L untuk 2-14 hari dalam tiga pasien. Meskipun penurunan konsentrasi serum dari 5-FC diselesaikan depresi sumsum tulang dalam tiga pasien, satu pasien meninggal akibat sumsum tulang aplasia.Beberapa penelitian lain telah menunjukkan bahwa 5-FC konsentrasi> 100 mg / L yang toxic. Studi terbesar yang diperiksa 5-FC toksisitas melibatkan 194 pasien yang juga diberikan amfoterisin B.62 Penelitian ini menunjukkan bahwa depresi bonemarrow (granulocytopenia dan / atau trombositopenia) terjadi pada 12 (60%) dari 20 pasien dengan 5-FC konsentrasi> 100 mg / L, dan dalam delapan (12%) dari 65 pasien dengan 5-FC konsentrasi