BAB IPENDAHULUANDalam dunia medis dan kimia organik, istilah alkaloid telah lama menjadi bagian penting dan tak terpisahkan dalam penelitian yang telah dilakukan selama ini, baik untuk mencari senyawa alkaloid baru atau pun untuk penelusuran bioaktifitas Alkaloid adalah suatu golongan senyawa organik yang terbanyak ditemukan dialam. Hampir seluruh senyawa alkaloida berasal dari tumbuh-tumbuhan dan tersebar luas dalam berbagai jenis tumbuhan. Semua alkaloida mengandung paling sedikit satu atom nitrogen yang biasanya bersifat basa dan sebagian besar atom nitrogen ini merupakan bagian dari cincin heterosiklik. Tanamandiperkirakanmemproduksi sekitar12.000yang berbedaalkaloid, yangdapat diaturdalam kelompok-kelompoksesuai dengankarbon merekastrukturrangka. Hampir semua alkaloida yang ditemukan dialam mempunyai keaktifan biologis tertentu, ada yang sangat beracun tetapi adapula yang sangat berguna dalam pengobatan. Misalnya kuinin, morfin dan strikhnin, adalah alkaloida yang terkenal dan mempunyai efek fisiologis dan psikologis. Alkaloida dapat ditemukan dalam berbagai tumbuhan seperti biji, daun, ranting dan kulit batang. Alkaloida umumnya ditemukan didalam kadar yang kecil dan harus dipisahkan dari campuran senyawa yang rumit yang berasal dari jaringan tumbuhan. Dari segi biogenetik, alkaloid diketahui berasal dari sejumlah kecil asam amino yaitu ornitin dan lisin yang menurunkan alkaloid alisiklik, fenilalanin dan tirosin yang menurunkan alkaloid jenis isokuinolin, dan triptofan yang menurunkan alkaloid indol, Reaksi utama yang mendasari biosintesis senyawa alkaloid adalah Reaksi Mannich antara suatu aldehida dan suatu amin primer dan sekunder, dan sutu enol atau fenol. Biosintesis alkaloid juga melibatkan reaksi rangkap oksidatif fenol dan metilasi. Jalur poliketida dan jalur mevalonat juga ditemukan dalam biosintesis alkaloid.Biosintesisalkaloidpada tanamanmelibatkan banyaklangkahkatalitik, dikatalisasi olehenzimyang berasalprotein. Karakterisasinovelbiosintesisalkaloidenzimdalam halbiokimiastruktural, molekul danbiologi sel, danaplikasi bioteknologitelah menjadi fokusdaripenelitianselama beberapatahun terakhir(Ziegler,2008).

BAB IIPEMBAHASAN

2.1 AlkaloidSenyawa kimia terutama senyawa organik hasil metabolisme dapat dibagi dua dimana senyawa pertama adalah senyawa hasil metabolisme primer, contohnya karbohidrat, protein, lemak, asam nukleat, dan enzim. Senyawa kedua adalah senyawa hasil metabolisme sekunder, contohnya terpenoid, steroid, alkaloid dan flavonoid. Alkaloid adalah senyawa organik yang terdapat di alam bersifat basa atau alkali dan sifat basa ini disebabkan karena adanya atom N (Nitrogen) dalam molekul senyawa tersebut dalam struktur lingkar heterosiklik atau aromatis, dan dalam dosis kecil dapat memberikan efek farmakologis pada manusia dan hewan. Sebagai contoh, morfina sebagai pereda rasa sakit, reserfina sebagai obat penenang, atrofina berfungsi sebagai antispamodia, kokain sebagai anestetik lokal, dan strisina sebagai stimulan syaraf (Ikan, 1969). Selain itu ada beberapa pengecualian, dimana termasuk golongan alkaloid tapi atom N (Nitrogen)nya terdapat di dalam rantai lurus atau alifatis.2.2 BiosintesisBiosintesis merupakan proses pembentukan suatu metabolit (produk metabolis) dari molekul yang sederhana sehingga menjadi molekul yang lebih kompleks yang terjadi pada organisme hidup. Sel dilengkapi perangkat untuk mendukung proses biosintesis, baik tempat maupun perangkat enzim untuk biosintesis. Setiap jenis sel memilki potensi spesifik proses biosintesis, jadi potensi maupun ragam biosintesis massing-masing sel berbeda.Prinsip Dasar Pembentukan AlkaloidAsam amino merupakan senyawa organik yang sangat penting, senyawa ini terdiri dari amino (NH2) dan karboksil (COOH). Ada 20 jenis asam amino esensial yang merulakan standar atau yang dikenal sebagai alfa asam amino alanin, arginin, asparagin, asam aspartat, sistein, asam glutamat, glutamin, glisin, histidine, isoleusin, leusin, lysin, metionin, fenilalanine, prolin, serine, treonine, triptopan, tirosine, and valin. Dari 20 jenis asam amino yang disebutkan diatas, selain tirosin yang juga merupakan pencetus terbentuknya alkaloid adalah histidin, lisin dan triptopan. Pada reaksi selanjutnya ke empat asam-asam amino di atas akan membentuk golongan alkaloid yang berbeda, akan tetapi melalui prinsip dasar reaksi yang sama.Biosintesis alkaloid mula-mula didasarkan pada hasil analisa terhadap ciri struktur tertentu yang sama-sama terdapat dalam berbagai molekul alkaloid. Alkaloid aromatik mempunyai satu unit struktur yaitu -ariletilamina. Alkaloid-alkaloid tertentu dari jenis 1-benzilisokuinolin seperti laudonosin mengandung dua unit -ariletilamina yang saling berkondensasi. Kondensasi antara dua unit -ariletilamina tidak lain adalah reaksi Mannich dengan reaksi sebagai berikut:(CH3)2NH + HCHO + CH3COCH3(CH3)2NCH2CH2COCH3 + H2OMenurut reaksi ini, suatu aldehid berkondensasi dengan suatu amina menghasilkan suatu ikatan karbon-nitrogen dalam bentuk imina atau garam imnium, diikuti oleh serangan suatu atom karbon nukleofilik ini dapat berupa suatu enol atau fenol.Dari percobaan ini menunjukkan bahwa -ariletilamina berasal dari asam-asam amino fenil alanin dan tirosin yang dapat mengalami dekarboksilasi menghasilkan amina. Asam-asam amino ini dapat menyingkirkan gugus-gugus amin (dekarboksilasi oksidatif) diikuti dekarboksilasi menghasilkan aldehid. Kedua hasil transformasi ini yaitu amina dan aldehid melakukan kondensasi Mannich.Reaksi-reaksi sekunder lain seperti metilasi dari atom oksigen menghasilkan gugus metoksil dan metilasi nitrogen menghasilkan gugus N-metil ataupun oksidasi dari gugus amina. Keragaman struktur alkaloid disebabka oleh keterlibatan fragmen-fragmen kecil yang berasal dari jalur mevalonat, fenilpropanoid dan poliasetat.2.3 Biosintesis pada TirosinTirosin merupakan produk awal dari sebagian besar golongan alkaloid. Salah satu produk yaitu dopamin yang merupakan produk awal dari pembentukan senyawa dari berberin, papaverin dan morfin.

Gambar 1. Sintesis Benzylisoquinolin, Dimulai Dengan Dua Molekul Tirosin

Gambar 2. Dua Cincin Mengalami Kondensasi dan Membentuk Struktur Dasar Dari Morfin

Skema 1. Ringkasan jalur biosintesis dari L-tirosin ke morfin menununjukkan alkaloid isoquinolin, (S)-norlaudanosolin, perubahan konfigurasi dari (S)- ke (R) reticulin dan terbagi atas dua jalur dari tebain dan morfin.

Skema 2Penggabungan unit feniletil menjadi feniletilamina menyebabkan terbentuknya kerangka benziltetrahidroisoquinolin dengan modifikasi selanjutnya yang terjadi secara umum pada tanaman yang mengandung alkaloid, beberapa diantara senyawa tersebut merupakan bahan baku obat. Perubahan mendasar pada kerangka utama meningkatkan variasi jenis strukturnya, sebagaimana ditunjukkan oleh modifikasi benziltetrahidroisoquinolin. Pada umumnya ada lima jenis marga tanaman (Papaveraceae, Fumariaceae, Ranunculaceae, Berberidaceae dan Menispermaceae) lebih dari 2500 jenis alkaloid yang termasuk golongan ini. Banyak data yang menunjukkan adanya hubungan enzim dan kode genetik yang terakumulasi dalam alkaloid ini. Contoh yang paling umum adalah alkaloid benziltetrahidroisoquinolin dan modifikasi struktur orto dioksigenasi pada tiap cincin aromatik, pola ini merupakan hasil potensial dari turunan dari dua molekul DOPA. Meskipun dua molekul tirosin digunakan dalam jalur biosintesis, hanya fragmen feniletilamin dari sistem cincin tetrahidroisoquinolin yang terbentuk dari DOPA, sisa atom karbon yang berasal dari tirosin melalui 4-hidroksifenilasetaldehid.

Skema 3Reaksi subsequen yang melibatkan perubahan tebain menjadi morfin melalui jalur kodein, dimana proses ini melibatkan reaksi oksidasi pada cincin diena, akan lebih terlihat pada lepasnya dua gugus O-metil, satu dalam bentuk enol eter membentuk neopinon, yang mana juga terbentuk kodeinon dan kodein melalui bantuan enzim keto-enol tautomerasi dan reduksi NADPH secara berturuturut.

Skema 4Heroin; pada umunya berupa diasetat morfin dan merupakan analgesic dan hipnotik yang sangat bersifat adktif. Peningkatan sifat lipofilik dari heroin dibandingkan dengan morfin menyebabkan meningkatnya kelarutan dan laju absorbsi. Komponen aktifnya berupa 6-asetat, 3-asetat yang merupakan hasil hidrolisa oleh enzim esterase pada otak. Beberapa total sintesis dari senyawa turunan opioid dan morfin dapat dilihat pada gambar di atas. Pemindahan jembatan eter dan gugud fungsi padan cincin sikloheksana dan pemanjangan pada levometorfan dan dekstrometorfan. Levometorfan adalah analgesik dengan proses enansiomer akan membentuk senyawa kodein yang memiliki aktifitas sebagi antitusif. Pada kenyataannya isomer yang unnatural ini dapat dijadikan sebagai bahan obat yang bersifat tidak adiktif dan tidak memiliki aktifitas analgesik. Pentazocine adalah salah satu contoh senyawa yang memiliki struktur seperti morfin dimana jembatan eternya juga telah dihilangkan dan cincin sikloheksan diganti dengan gugus metal yang sederhana. Pentazocine memeliki dua fungsi yaitu sebagai agonis dan antagonis dari morfin dan juga memiliki fungsi sebagai analgesik yang baik. Proses pembentukan petidin (meperidin) dimana struktur morfin berubah menjadi lebih sederhana. Hanya ada cincin aromatis dan piperidin yang menjadi kerangka utamanya. Fentanil memiliki 4-anilin dan lebih abik dibandingkan dengan struktur 4-fenil-piperidin dan 50.000 lebih aktif dari morfin, hal ini disebabkan karena memiliki lipopolisitas dan sifat transport yang sangat baik, hal ini menyebabkan ia dapat diberikan melalui kulit dalam bentuk sediaan plester.Alfentanil dan remifentanil merupakan turunan fentanil yang baru, sistem cincin piperidinnya mudah berubah dan menjadi metadon, dimana turunan difenilpropifamin terlebih dahulu terbentuk dari langkah ini, selanjutnya akan terbentuk konformasi baru pada cincin piperidin.

DAFTAR PUSTAKA

Ikan, R. 1969. Natural Product A Laboratory Guide. Jerussalem: Israel Universities Press.Ziegler, J org and Peter J. Facchini. 2008. Alkaloid Biosynthesis: Metabolism and Trafficking. Annu. Rev. Plant Biol.59:73569.Dewick M P. 2002. Medicinal Natural Products A Biosynthetic Approach Second Edition. England: John Wiley & Sons.