Metabolisme Lipida Dapat Mengalami Gangguan Genetik

Semua lipida polar pada membran mengalami putaran metabolik terus-menerus pada keadaan keseimbangan dinamik, dengan kecepatan sintesinya secara normal diimbangi oleh kecepatan penguraiannya. Penguraian lipida di ikat oleh enzim-enzim hidrolitik, masing-masing mampu menghidrolisis ikatan kovalen spesifik. Sebagai contoh degradasi fosfatidilkolin, lipida membrane utama yang terjadi oleh beberapa jenis fosfolipase yang aktivitasnya dapat dilihat dari gambar 1 berikut :

Gambar 1. Tempat pengikatan fosfolipase pada fosfakolin

1. Penyakit Niemaan-Pick

Metabolisme sfingolipid yang mencakup sfingomielin, serebrosida, dan gangliosida dapat rapuh terhadap gangguan genetic enzim-enzim yang berkaitan dengan degradasinya. Akibatnya sfingolipid atau produk pemecahan sebagian molekul ini terakumulasi dalam jumlah tinggi di dalam jaringan, karena kecepatan sintesisnya normal tapi degradasinya terhambat. Contohnya pada abnormalitas genetic yaitu penyakit Niemaan-Pick. dimana sfingomielin terakumulasi pada otak, limfa dan hati. Penyakit ini pertama-tama ditemukan pada bayi dan menyebabkan retardasi mental dan kematian pada usia muda. Penyakit ini disebabkan oleh gangguan genetik pada degradasi sfingomielin oleh enzim sfingomielinase, yang memecahkan fosfokolindari sfingomielin.

2. Penyakit Tay-SachSelain itu yang lebih sering dijumpai adalah penyakit Tay-Sachs. Sejenis gangliosida terakumulasi didalam otak dan limpa, karena tiadanya enzim lisosomal N-asetilheksoaminidase, yang merupakan enzim degradatif yang biasanya menghidrolisis ikatan spesifik diantara N-asetil-D-galaktosamin dan residu D-galaktosa pada bagian kepala gangliosida yang bersifat polar. Akibatnya degradasi gangliosida terhenti pada tahap antara, dan terjadi akumulasi sejumlah besar gangliosida yang sebagian terurai menyebabkan degenerasi system saraf dan menyebabkan retardasi mental, kebutaan, dan kematian pada usia muda.

Gambar 2. kelainan genetic pada penyakit Tay-Sachs

Gambaran klinis akibat akumulasi gangliosida-GM2 didalam neuron pada sistem saraf pusat dan autonom serta retina :

gangguan motorik dan mental yang dimulai pada usia sekitar 6 bulan

kebutaan

bintik berwarna merah-ceri pada retina

kematian pada usia 2 atau 3 tahun

Penyakit tay-Sachs umumnya jarang dijumpai pada populasi yang besar (1 diantara 300.000 kelahiran) tetapi pada penduduk yahudi Ashkenazic, cukup sering ditemukan (1 diantara 3600 kelahiran). Orang-orang ini (turunan Eropa tengah), merupakan 90% Populasi yahudi di Amerika. 1 diantara 28 Yahudi Ashkenazic membawa gen yang cacat ini dalam bentuk resesif. Bilamana kedua orang tua membawa gen tersebut, anak-anaknya cenderung memperlihatkan penyakit Tay-Sachs ini.

Karena penyakit Tay-Sach merupakan penyakit keturunan maka penyebarannya melalui gen dari orangtua mereka. Sebuah studi telah dirancang untuk menentukan insiden gen resesif pada calon orang tua. Pada gen pembawa ini dapat dideteksi dengan menumbuhkan sel fibroblas yang diperoleh dari kulit orang tua dan menguji sel ini akan terdapat heksoaminidase A. sedangkan uji pada bayi dilakukan selama proses kehamilan, dengan menguji enzim di dalam sel dan diperoleh dari cairan amniotic tempat si janin tumbuh. Pengambilan sampel cairan amniotic ini dikenal sebagai amniosentesis.

Berikut siklus dari Penyakit Tay-Sachs yang dibawa dari gen pembawa orang tua mereka.

Sumber : http://en.wikipedia.org/wiki/Tay%E2%80%93Sachs_disease#CausePenyakit Lisosomal

Penyakit Tay-Sachs, Niemann-Pick, dan banyak lagi penyakit genetic, dimana sfingolipid dan proteoglikan mengalami degradasi tidak sempurna disebut penyakit lisosomal. Istilah ini diberikan Karena banyak tahap di dalam degradasi enzimatik sfingolipid dan proteoglikan terjadi di dalam lisosoma. Di dalam lisosoma terjadi degradasi enzimatik sfingolipid dan proteoglikan, yaitu pada kantung sitoplasma yang berukuran kecil, yang dikelilingi oleh membrane yang berfungsi dalam pencernaan intraseluler pada beberapa komponen sel.

Lisosoma menelan makromolekul dan komponen sel yang tidak larut dan menguraikannya dengan kerja enzim hidrolitik menjadi produk yang berukuran lebih kecil yang larut di dalam air, kemudian berdifusi ke dalam sitosol dan dimetabolisasi lebih lanjut. Lisosoma mengandung lebih dari 50 % enzim hidrolitik yang aktif terhadap lipida, mukopolisakarida, glikogen, dan protein. pH pada bagian dalam lisosoma agak asam kira-kira 5,5. Dan apabila pada enzim hidrolitik lisosomal mengalami cacat secara genetik, maka akan mengakibatkan makromolekul atau lipida tidak larut secara sempurna sebelum terdegradasi dan mengalami penimbunan di dalam lisosoma, dan hal tersebut mengakibatkan pembengkakan sampai tingkat tertentu dan dapat merusak fungsi normal sel. Penyakit lisosomal mengalami gangguan pada degradasi sfingolipid yang cenderung menyebabkan retardasi mental, karena di dalam otak manusia kaya akan sfingolipid dibandingkan dengan jaringan yang lain. Dan apabila di dalam otak, degradasi sfingolipid terhambat, maka fungsi normal dari sel otak akan terganggu.

Dimana sfingolipid dan proteoglikan mengalami degradasi tidak sempurna. Hampir semua penyakit lisosomal melibatkan gangguan pada enzim yang terlibat di dalam hidrolisis atau degradasi kompleks lipida, glikogen,glikoprotein dan proteoglikan. Beberapa contoh penyakit lisosomal dapat dilihat pada tabel dibawah ini.PenyakitEnzim yang rusak

Penyakit FabriTriheksosilseramida galaktosilhidrolase

Gangliosidosis-Galaktosidase

Sindrom Hurler-L-Iduronidase

Penyakit GaucherProsidase glukoserase

Penyakit KrabbeGalaktosilseramida--galaktosilhidrolase

Manosidosis-Manosidase

Penyakit Niemann-PickSfingomielinase

Penyakit Tay-SachsN-asetil-Heksoaminidase

Penyakit simapanan glikogen (tipe I, II, dan III)Lihat table 20-3, hal 271

Salah satu penyakit genetik yang lain, selain lisosomal adalah penyakit sindrom hurler atau gargoilisme, dimana adanya enzim yang berperan pada degradasi normal bagian mukopolisakarida asam dari proteoglikan mengalami gangguan, sebagian produk degradasi terakumulasi. Ciri ciri kulit bayi yang terkena penyakit ini adalah : kulit yang kasar, penebalan pada ujung kulit yang kaya akan proteoglikan, retardasi mental, dan kebutaan. Serta mengakibatkan kebutaan. Kematian pada awal pertumbuhan tidak dapat dihindarkan. Penelitian yang sedang dilakukan untuk memperbaiki defisiensi genetik pada enzim lisosomal dengan metode rekayasa biokimia. Tujuan utamanya adalah untuk menggantikan enzim yang rusak dengan bentuk yang normal dan aktif mengkatalisis. contohnya: enzim yang rusak secara genetic di dalam sel hidup yang diisolasi dari penderita penyakit hurler dapat diobati secara in vitro dengan penambahan enzim aktif yang diperoleh dari sel normal. Namun demikian, terdapat kesulitan dalam memasukkan enzim normal kedalam tubuh menggantikan enzim enzim lisosomal yang rusak. Enzim normal yang dimasukkan harus berasal dari manusia (sesuai dengan sistem imun manusia) . enzim dimasukkan ke dalam lisosom sel spesifik didalam tubuh yang merupakan tempat terjadinya defisiensi genetik. Pada pendekatan lain diuraikan bahwa memasukkan gen normal yag aktif bagi enzim detektif ini kedalam kromosom sel, sehingga tubuh dapat mensintesis enzim normal yang aktif dari informasi yang diberikan oleh gen dan mengarahkan masuknya enzim baru ke dalam lisosom.

Kolesterol dan steroid lainnya juga dibuat dari prekursor 2-karbon

Kolesterol bukan hanya merupakan komponen penting membran beberapa sel dan lipoprotein plasma, tetapi juga merupakan prekursor steroid lainnya yang penting, seperti asam empedu dan berbagai hormon steroid. Seperti asam lemak berantai panjang , kolesterol dibuat dari asetil-koA, tetapi gugus asetil diikatkan bersama dengan cara lain, kesimpulan ini diperoleh dari percobaan pelabelan isotop. Pada percobaan ini digunakan 2 jenis asetat yang diberi label secara isotop yang berbeda, yang diberikan pada makanan hewan. Asetat yang satu diberi label 14C pada karbon metil , yang lain dilabeli pada atom karboksil. Kolesterol yang dihasilkan lalu diisolasi dari jaringan hewan yang diberi makan 2 jenis asetat berlabel ini. Kolesterol radioaktif yang diperoleh pada masing masing kasus lalu diuraikan,tahap demi tahap, oleh reaksi kimiawi yang telah diketahui untuk menghasilkan produk yang khas. Penentuan radioaktivitas produk ini menunjukkan letak pada molekul kolesterol atom atom karbon yang diturunkan dari karbon metil asetat dan atom atom karbon yang diturunkan dari karbon karboksilnya. Percobaan ini dilakukkan oleh konrad black, robert woodward . informasi ini menjadi dasar pennetilitian tahap tahap enzimatik di dalam biosintesis kolesterol .

Biosintesis Kolesterol

Biosintesis koolesterol dimulai dengan tiga molekul asetil-KoA yang bergabung menghasilkan mevalonat dan selanjutnya terfosforilasi menjadi 3-fosfo-5-Pirofosfomevalonat. Dengan melepaslkan CO2 dan fosfat, membentuk 3-isopentil pirofosfat. Penggabungan bertahap dari enam molekul senyawa ini, lambat laun menghasilkan hidrokarbon skualen linear. Skualen lalu membentuk lingkaran membentuk lanosterol, yang kemudian diubah menjadi kolesterol.

Biosintesis kolesterol melewati empat tahap sebagai berikut.Tahap Pertama

Tahap pertama di dalam biosintesis kolesterol menghasilkan senyawa antara asam melavonat (Gambar 5) pada urutan reaksi sebagai berikut ini :

Asetil-KoA + asetil-KoA

asetoasetil-KoA + KoAAsetoasetil-KoA + Asetil-KoA

3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA + KoA + H+

3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA + 2NADPH + 2H+ Mevalonat + KoA + 2NADP+

Tahap Kedua

Pada tahap kedua terjadi konversi mevalonate ke unit isoprena diaktifkan. Pada tahap ini, tiga gugus fosfat diikat pada mevalonat. Mevalonat yang terfosforilasi yang terbentuk ini, kemudian kehilangan gugus karboksil dan sepasang atom hydrogen, menghasilkan 3-isopentil pirofosfat (Gambar 6) yaitu bentuk teraktivasi suatu unit isoprene.

Tahap KetigaPada tahap ketiga, enam gugus isopentil lalu bergabung,dengan membebaskan gugus pirofosfatnya, menghasilkan hidrokarbon skualen (Gambar 7) yang memiliki 30 atom karbon, 24 pada rantai dan 6 dalam bentuk cabang gugus metil. Skuelen pertama-tama diisolasi dari hati ikan hiu (genus squalus).

Tahap KeempatPada tahap keempat reaksi di dalam biosintesis kolesterol, skualen mengalami serangkaian reaksi enzimatik kompleks, dimana struktur linearnya melipat dan membuat lingkaran membentuk lanosterol, yang memiliki empat cincin terkondensasi, yang merupakan karakteristik stereoid (Gambar 8). Siklisasi squalene untuk membentuk empat cincin inti steroid, dengan serangkaian lebih lanjut dari perubahan (oksidasi, pemindahan atau migrasi kelompok metil) untuk memproduksi kolesterol. Penemuan lintas biosintetik yang istimewa ini, yang merupakan salah satu yang paling kompleks, memperoleh hadiah nobel pada tahun 1961, yang diberikan kepada Konrad Bloch, seorang Amerika, Feodor Lynen, Seorang Jerman, dan John Cornforth, seorang inggris.Pengaturan biosintesis kolekterol adalah juga proses yang kompleks. Tahap pembatasan kecepatan reaksi terjadi pada awal urutan reaksi ini, yaitu pada pengubahan hidroksimetilglutaril-KoA menjadi melvonat (Gambar 5). Enzim yang mengkatalis reaksi ini, hidroksimetilglutararil-KoA reduktase, adalah enzim pengatur kompleks yang aktivitasnya di pengaruhi dalam kisaran ratusan kali kecepatan. Enzim ini dihambat oleh kolesterol, yaitu produk akhir biosintesis ini, selain oleh melavonat. Enzim terdapat dalam retikulum endoplasmic dan dapat merupakan bentuk terfosforilasi (tidak aktif) maupun dalam bentuk terdefosforilasi (aktif). Biosintesis kolesterol juga dikontrol oleh konsentrasi protein spesifik, yaitu protein pembawa sterol, yang mengikat senyawa antara yang tidak larut dalam air pada urutan reaksi ini, sehingga membuatnya lebih tersedia bagi tahap enzimatik berikutnya. Kecepatan biosintesis kolesterol berubah bukan hanya oleh tingkat kolesterol jaringan dan steroid lainnya, tetapi juga oleh berpuasa, oleh variasi harian makanan yang diberikan, dan pada hewan pengidap kanker. Kecepatan ini juga dihambat bilamana lipoprotein plasma tertentu yang mengandung kolesterol berikatan dengan reseptor tertentu pada permukaan sel. Kesalahan pengaturan biosintesis kolesterol adalah salah satu faktor yang terlibat didalam proses patologik aterogenesis yaitu pembentukan gumpalan kolesterol yang kaya lemak di dalam ateri dan ateriol. Gumpalan ini dapat membatasi aliran darah dan memyebabkan seragan jantung atau stroke dengan mengurangi penyedian oksigen dalam jumlah cukup bagi jaingan.

Isopentenil Pirofosfat adalah prekursor sejumlah Biomolekul lemak larut lainnya

Isopentenil pirofosfat, yang berasal dari asetil-KoA, adalah pembangun penghalang teraktivasi perkursor sejumlah biomolekul penting yang mengandung unit isoprena (gambar 9). Golongan ini meliputi vitamin A, E, K; karotenoid; karet; getah perca; rantai samping fitol pada klorofil; berbagai minyak esensial;, seperti komponen atsiri minyak jeruk, kayu putih, dan musk ; demikian pula hidrokarbon yang dijumpai pada terpentin.

DAFTAR PUSTAKA------------. 2013. Tay-Sachs Disease.

(online, http://en.wikipedia.org/wiki/Tay%E2%80%93Sachs_disease#Cause) (diakses

pada tanggal 27 April 2013, pukul 10.08 WIB)

------------. 2013. Lysosomal storage disease. (online, http://en.wikipedia.org/wiki/Lysosomal_storage_disease) (diakses pada tanggal 27 April 2013, pukul 12.07 WIB)

Lehninger, Albert L.. 1982. Dasar-Dasar Biokimia Jilid 2. Penerjemah Maggy Thenawijaya. Jakarta : Erlangga.

Nelson, David L dan Michael M.Cox. 2001. Lehninger Principles of Biochemistry, 4th ed. Online www.whfreeman.com/lehninger4e. tiolase

Sintase

Hidroksimetil glutaril-KoA reduktase

Gambar 5. Pembentukan mevalonat dari asetil-KoA. Asal mula karbon nomer 1 dan 2 melavonat dari asetil-KoA diperlihat dalam warna merah muda.

Gen HEXA terletak di (q) lengan panjang kromosom manusia 15, antara posisi 23 dan 24.

Gambar 4. Tahap-tahap di dalam biosintesis kolesterol.

Gambar 6. Pengubahan mevalonat menjadi 3-isopentil pirofosfat, yang merupakan unit isoprenoid teraktivasi.

Gambar 7. Pembentukan squalen, suatu hidrokarbon isoprenoid dengan 30-karbon.

Gambar 8. Pembentukan kolesterol

Gambar 3. Asal-usul atom karbon kolesterol

Gambar 9. Isopentenil pirophospat adlah perkursor sejumlah senyawa isoprenoid, dengan unit isoprena (berwarna) yang digabungkan melalui berbagai cara untuk membentuk rantai atau cincin panjang.

1