OBAT ANTI TBTUBERKULOSTATIKMikobakteria yang menimbulkan penyakit pada manusia Mycoibacteria Tuberculosis Mycoibacteria lepraeMikobakteria kuman tahan asam dan tumbuhnya sangat lambat, dan cepat terjadi resistensi bila terpajan dengan suatu obat.Umumnya antibiotik bekerja lebih aktif dengan kuman yang cepat membelah.Faktor yang mempersulit pengobatan :1. Kurang nya daya tahan hospes thd mikobakteria 2. kurangnya daya bakterisid obat yang ada3. timbul resistensi kuman thd obat4. masalah efek samping obat.OBAT TB!. TUBERKULOSTATIK lini pertama Isoniazid, rifampisin, etambutol, streptomisin, pirazinamid Lini kedua Antibiotik gol. Florokuinolon (siprofloksasin, ofofloksasin, dll), sikloserin, etionamid, amikasin, kanamisin, kapreomisin, paraaminosalisilat-Pemilihan obat paling sedikit menggunakan 2 obat , pengobatan harus berlangsung setidaknya 3-6 bln setelah sputum utk sterilisasi dan pencegahan kambuh-pengobatan TB paru hampir selalu menggunakan INH, rifampisin, dan pirazinamid pd 2 bln pertama selama tdk ada resistensi-Pengobatan pencegahan 1. Individu dg kontak + uji mantoux - isoniazid 300mg/hari dg piridoksin 15-50 mg/hari. Dosis utk anak2 10mg/kgbb (maks 300mg) sehari . uji kulit dilakukan lagi setelah 3 bulan.bila dan kontak terhenti pengobatan diberhentikan . bila + dan kontak masih berlangsung diberikan selama 12 bln 2. Individu telah terinfeksi tetapi tdk ada gejala klini(tes mantoux +, gambarran radiologi normal) isoniazid 300mg/hari dg piridoksin 15-50 mg/hari selama 12 bulan . Dosis utk anak2 10mg/kgbb (maks 300mg) sehari.ISONIAZID (INH)RIFAMPISINETAMBUTOL

Isoniazid (INH) derivat Iproniazid menghambat pembelahan kuman tuberkulosaDerivat semisintetik rifampisin B slh satu antibiotik makrosiklik

EFEK ANTIBAKTERI-Bersifat tuberkulostatik dan tuberkulosid dg kadar hambat minimum 0,025-0,05 ug/ml-Efek bakterisid hanya terlihat pd kuman yg sedang tumbuh. MO yg sedang istirahat mulai lagi dg pembelahan jika kontak obat dihentikan.-pada uji hewan aktivitas isoniazid lebih kuat dibanding streptomisin. dpt menembus ke dlm membran sel dg mudah.AKTIVITAS ANTIBAKTERI-menghambat pertumbuhan kuman gram + dan gram -sangat aktif thdp N. Meningitidis & berbagai jenis virus-kadar hambat minimal 0,1-0,8 ug/ml-in vitro, rifampisin kadar 0,995-0,2 ug/ml dapat menghambat M. Tuberkulosis-Rifampisin meningkatkan aktivitas streptomisin dan INH thdp M. Tuberculosis tetapi bersifat aditif thdp etambutolAKTIVITAS ANTIBAKTERI-hampir semua galur m. Tuberculosis dan m. Kansasii sensitif thd etambutoll Etambutol tdk efektif utk kuman lain-obat ini tetap menekan pertumbuhan kuman tuberkulosis yg telah resistensi thdp INH dan streptomisin.Kerja menghambat sintesa metabolit sel sehingga metabolisme terhambat dan sel mati.

MEKANISME KERJA-efek utama menghambat biosintesis asam mikolat(unsur penting dinding sel mikobakterium)-INH kadar rendah mencegah perpanjangan rantai asam lemak yg merupakan bntuk awal as.mikolat.-Menghilangkan sifat tahan asam & menurunkan jmlh lemak yg terekstraksi o/ metanol mikobakterium.

MEKANISME KERJA-Rifampisin aktif terhdp sel yg sedang tumbuh.-kerja menghambat DNA dependent RNA polymerase dari kuman dg menekan terbentuknya rantai dlm sintesa RNA.FARMAKOKINETIK-sekatr 75-80% etambutol iserap disaluran cerna-kadar puncak dicapai dalam plasma dlm waktu 2-4 jam setalh pemberian.-masa paruh eliminasi 3-4 jam -dlm waktu 24 jam 50% etambutol dieksresikan melalui urin berupa derivat aldehid & asam karboksilat-klirens ginjal utk etambutol 8,6 menit/menit/kg tanda bahwa obat ini mengalami filtrasi glomerulus dan disekresi melalui tubuliEtambutol tdk dpt menembus sawar darah . tetapi pd meningitis tuberkulosa dpt ditemui kadar terapi dlm cairan otak

RESISTENSI-Mekanisme resistensi : kegagalan obat mencapai kuman atau kuman tidak menyerap obat.-Penggunaan INH dpt memunculkan strain baru yg resisten-resistensi biasanya terjadi dalam beberapa minggu setelah pengobatan.

FARMAKOKINETIK-pemberian rifampisin peroral menghasilkan kadar puncak dlm plasma setelah 2-4 jam-dosis tunggal 600mg menghasilkan kadar 7ug/mlAsam para amino salisilat memperlambat absorpsi rifampisin . jika pemberian bersama asam para amino salisilat pemberian kedua sediaan berjarak 8-12 jam.-setelah diserap dlm sal.cerna , rifampisin di ekskresi melalui empedu ,lalu mengalami sirkulasi enterohepatik-penyerapannya dihambat oleh adanya makanan-dlm waktu 6 jam hampir semua obat beradi di empedu dlm bntuk deasetil rifampisin mempunyai aktivitas antibakteri penuh.-rifampisin menyebabkan induksi metabolisme eliminasinya meningkat dg pemberian berulangMasa paruh eliminasi 1,5 5 jam . memanjang jika ada kelainan hepar-terdifusi baik keberbagai jaringan termasuk cairan otak lihat dari warna merah pd urin, tinja, sputum, airmata & keringat-ekskresi melalui urin 30% , setengahnya merupakan rifampisin utuh shg pasien dg gangg. Ginjal tdk memerlukan penyesuian dosis.EFEK SAMPING-penurunan ketajaman penglihatan biasanya bilateral (neuritis retrobular), ruam kulit, demam, pruritus, nyeri sendi, gangguan saluran cerna, malaise , sakit kepala, pening, bingung, disorientasi, halusinasi-rasa kaku & kesemutan dikaki-reaksi anafilaksis dan leuokpenia jrg dijumpai-terapi peningkatan kadar asam urat pd 50 % pasien akibat penurunan eksresi as.urat o/ginjal

FARMAKOKINETIK-INH mudah diabsorpsi pd pemberian oral & parenteral-Kadar puncak dicapai dlm waktu 1-2 jam setelah pemberian oral-mengalami asetilasi di hati-pasien yang tergolong asetilator cepat : kadar INH dlm sirkulasi berkisar 30-50% .-masa paruhnya antara 1-4 jam pada asetilator cepat hampir 70 menit pd asetilator Lambat 2-5 jam-masa paruh memanjang jika terjadi insufisensi hati.-INH mudah berdifusi kedalam sel dan semua cairan tubuh- 75-95% INH di ekskresi kedlm urin dlm waktu 24 jam dlm bntuk metabolit yaitu asetil isoniazid (proses asetilasi ) , asam isonikotinat (metabolit proses hidrolisis), isonikotinil glisin, dan isonikotinil hidrazon, dan N-metil isoniazid.

EFEK SAMPING-paling sering : ruam kulit, demam, mual, muntah-dosis lebih besar flu like syndrome, nefritiss interstitial, nekrosis tubuler akut, trombositopenia, ikterus-hepatitis jarang terjadi dg fungsi hepar normal-pd pasien dg penyakit hati, alkoholisme, & usia lanjut insiden ikterus meningkat-gangg. Saluran cerna : mual muntah, tdk enak dilambung , kolik , diare kadang memerlukan pengehntia terapi-pd Sistem saraf : rasa lelah, mengantuk, sakit kepala, ataksia, bingung, sukar berkonsentrasi, melemahnya otot-reaksi hipersensitivitas : demam, pruritus, urtikaria, berbagai kelainan kulit, eosinofilia, rasa sakit pd mulit dan lidah. Hemolisis, hemoglobinuria, hematuria , insufisiensi ginjal, gagal ginjal akut jarang terjadi.-trombositopenia, leukopenia sementara & anemia -menghindari obat ini semasa kehamilan Dpt menembus sawar uri.STATUS DALAM PENGOBATANEtambutol telah berhasil digunakan dlm pengobatan TB -manfaat utama mencegah resistensi kuman dg penggunaan obat lain

EFEK SAMPING

-Reaksi hipersensitivitas demam, kelainan kulit morbiliform, makulopapular, urtikaria.-Reaksi hematologik agranulositosis, eosinofilia, trombositopenia,dan anemia (dianjurkan penambahan vit. B6 dosis besar)-Lainnya vaskulitisNeuritis perifer dg dosis INH 5mg/kgbb/hari dan tidak diberi piridoksin.-pemberian piridoksin untuk mencegah perubahan neuropatologik-kejang jika memiliki riwayat kejang-Neurotoksisitas kedut oto, vertigo, ataksia dll-kelainan mental, kurangnya daya ingat sementara, psikosis & hlgnya pengendalian diri.- Jika diberikan bersama fenitoin sedasi berlebihan atau inkoordinasi (INH menghambat parahidroksilasi antikonvulsan)-ikterus dan kerusakan hati akibat nekrosis multilobuler-pada penderita beresiko ( peminum alkohol & rwyt penyakit hati) tidak diberhentikan pemberian INH dg anjuran tetap memonitor aktivitas aspartat aminotransferase serum setiap 1 bln kecuali apabila aktivitasnya melebihi 5 kali normal maka pemberian INH dihentikan.-hepatitis karna pemberian INH dpt terjadi pd 4-8 minggu setelah pengobatan.-efek lain : mulut kering, rasa tertekan pd ulu hati, tinitus dan retensi urin.INTERAKSI OBAT-Pemberian para amino salisilat (PAS) + rifampisin menghambat absorbsi rifampisin shg kadarnya dlm drh tdk cukup-rifampisin merupakan pemacu metabolisme obat yg sgt kuat . sehingga obat hipoglikemik, kortikosteroid & kontrasepsi oral berkurang efektivitasnya -rifampisin mungkin jg menganggu metabolisme vit. D-Disulfram & probenesid dpt menghambat eksresi rifampisin melalui ginjal-rifampisin tampaknya meningkatkan hepatotoksisitas INH

SEDIAAN OBAT-tablet 250 mg dan 500 mgAda pula yg telah di campur INH dlm bentuk kombinasi tetap-dosis 15-25mg/kgbb diberikan sekali sehari selama 60 hari pertama kemudian diturunkan menjadi 15mg/kgbb -pada pasien gangg. Ginajl dosis disesuaikan karena etambutol berakumulasi dlm badan

STATUS DALAM PENGOBATANINH merupakan obat penting dlm pengobatan TB. Efek samping dicegah dg pemberian piridoksin & pengawasan cermat pd pasien.-untuk tujuan terapi INH harus digunakan bersama obat lain-untuk tujuan pencegahan dapat diberikan tunggal

SEDIAAN DAN POSOLOGI-Tablet 50 mg, 100 mg, 300 mg, 400 mgDlm tablet kadang telah ditambah B6.-Sirup10mg/ml-diberikan dalam dosis tunggal per orang tiap hari-dosis biasa 5mg/kgbb maksimum 300 mg/hari-utk TB berat 10mg/kgbb maksimum 600 mg/hari-anak 50 kg 600 mg/hari-utk anak-anak dosis 10-20mg/kgbb/hari dg dosis maksimum 600 mg/hari

PIRAZINAMID

STREPTOMISIN FLUOROKUINOLON ASAM PARA AMINO SALISILAT (PAS)

Merupakan analog nikotinamid sintetik . tdk larut dlm airSebagai obat tunggal , bukan obat idealLevofloksasin, ofloksasin , ciprofloksasin dll

AKTIVITAS ANTIBAKTER-didalam tubuh dihidrolisa oleh enzim pirazinamidase menjadi asam pirazinoat yg aktif sbg tuberkulostatik hanya pd media yg bersifat asamPerumbahan kuman tuberkulosa di hambat sempurna pd kadar 12,5 ug/mlAKTIVITAS ANTIBAKTERI -bersifat Bakteriosid dan bakteristatik-kerja streptomisin supresi bukan eradikasi kuman tuberkulosis - dpt mencapai kavitas tetapi sukar berdifusi ke cairan interstitial

Selain dapat digunakan untuk gram dan gram + dapat juga digunakan untuk M. Tuberkulosis sehingga digunakan sbg pengobatan TB lini kedua .Levofloksasin : antibakteri aktif -Jika diberikan dosis tunggal kuman TB mudah resistensi Sehingga harus diberikan bersama dengan OAT lainnya AKTIVITAS ANTIBAKTERIBersifat bakterisotatik Evektifitas obat ini kurang jika dibanding streptomisin , INH, rifampisin -Dosis tunggal manfaatnya sangat kecil

FARMAKOKINETIK-pirazinamid diserap diusus dan tersebar luas keseluruh tubuh-1 gr mghasilkan kadar plasma sekitar 45 ug/ml pd 2 jam setelah pemberian obat-ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus -as. Pirazinoat yg aktif mengalami hidroksilasi menjadi asam hidropirazinoat -masa paruh 10-16 jamRESISTENSI -makin lama terapi dg streptomisin berlangsung , makin meningkat resistensinya -pd beberapa pasien resistensi ini dpt terjadi dlm 1 bln- setelah 4bln , 80% kuman TB tdk sensitif lagi-penggunaan streptomisin dg OAT lain dpt menghambat resitensiDosis terapi yang dianjurkan Siprofloksasin : 750 mg oral 2 x sehari Ofloksasin 300 mg 2 kali sehari Levofloksasin 500-700mg dosis tunggal sehari MEKANISME KERJA Mekanisme kerjanya sangat mirip dengan PABA (para aminobenzoat) dan sulfonamid

EFEK SAMPING-kelainan hati, ikterus, nekrosis hatiJika kerusakan hati terapi pirazinamid dihentikan -tidak diberikan pd pasien dg kelainan hepar-efek lainnya : artralgia, anoreksia, mual, muntah, disuria, malaise dan demamFARMAKOKINETIK Hampir semua streptomisin berada dlm plasma (sdikit di eritrosit) dan kemudian menyebar ke ekstrasel-diekskresi melalui filtrasi glomerulus dalam waktu 12 jam Masa paruh pd org dewasa 2-3 jamDan memanjang pd kalianan ginjal (bisa terjadi ototoksik )RESISTENSI PAS lebih sukar terjadi resistensi dari kuman jika dibanding streptomisin -terjadi resitensi lebih lambat

SEDIAAN DAN POSOLOGI -tablet 250 mg & 500 mg-dosis oral 20-35 mg/kgbb sehari (maksimum 3gr) -diberikan 1 atau beberapa kali sehari EFEK SAMPING Sakit kepala, malaise , parestesi dimuka , kesemutan di tangan , -bersifat NEUROTOKSIK pd nervus kranialis VIII & bersifat NEFROTOKSIS pd usia > 65 tahun -anafilaktik , agranulositosis , anemia, aplastik dan demam obat-tidak dianjurkan pemberian nya pd kehamilan trimester 1 dan dosis total td melebihi 20gr dlm 5 bln terakhir kehamilan.FARMAKOKINETIK PAS mudah di serap di saluran cerna Masa paruh obat sekitar 1 jam Dieksresikan melalui ginjal Pasien dengan kelainan ginjal tdk dianjurkan menggunakan PAS karena ekskresinya terganggu

STATUS DALAM PENGOBATAN Sejak panduang pengobatan jangka pendek kedudukan sbg obat primer Aktif pd suasana asam & bakterisid kuat utk bakteri tahan asam yg hdp dlm makrofag INTERAKSI OBATInteraksi dpt terjadi pd obat neuromuskuler berupa penghambatan potensial -interaksi pd obat yg bersifat ototoksik (etakrinat & furosemid)Dan yg bersifat nefrototoksik EFEK SAMPINGMual dan gangguan saluran cerna lain Pasien tukak peptik tidak dianjurkan menggunakan obat ini -demam , kelainan kulit , nyeri sendi , leukopenia , agranulositopenia, lifositosis , trombositopenia , eosinofilia

SEDIAAN DAN POSOLOGIInjeksi vial 1 gr dan 5 gr -dosisi 20mg/kgbb IM maksimum 1 ram/hari selama 2 -3 minggu , kemudian frekuensi pemberian dikurangi mjd 2-3 kali seminggu -dosis harus dikurangi utk usia lanjut dan anak-anak, org dwasa yg badannya kecil , dan gangguan fungsi ginjalSEDIAAN DAN POSOLOGI Tablet 500 mg yang diberikan dg dosis oral 8-12 g sehari dibagi dlm bebrapa dosis

SIKLOSERIN

ETIONAMID KANAMISIN DAN AMIKASIN KAPREOMISIN

AKTIVITAS ANTIMIKROBA Menghambat M. TB pada kadar 5-20 ug/ml melalui penghambatan sintesis dinding sel AKTIVITAS ANTIBAKTERI Menghambat pertumbuhan M.TB jenis human Resistensi terjadi jika dosis kurang tinggi atau penggunaan obat ini sendiri dan timbul lebih lamabat jika digunakan bersama INH atau streptomisin Termasuk golongan aminoglikosida -Bersifat bakteriosid dengan menghambat sintesis protein bakteri -efeknya pada M.TB hanya bersifat supresifAnti TB polipeptida yg dihasilkan jg o/ Streptomycess sp. -untuk infeksi paru o/ M.TB yg resistensi thdp pengobatan anti TB primer -dibanding kanamisin , kapreomisin kurang toksik & efek bakteriostatik lbh bsr - efektivitasnya hampir sama dg streptomisin -tak ada resitensi silang dg streptomisin -dapat digunakan apabila kuman telah resistensi thdp streptomisin

FARMAKOKINETIKSetelah pemberian oral absorbsinya baik -kadar puncak dlm darah dicapai 4-8 jam setelah pemberian obat-distribusi dan difusi ke seluruh jaringan tubuh dan cairan tubuh -sawar darah otak dapat dilintasi Ekskresi maksimum 2-6 jam setelah pemberian obat FARMAKOKINETIK Mudah diabsorpsi dengan pemberian oral Kadar puncak tercapai 3 jam dan kadar terapi bertahan sampai 12 jam Distribusi cepat,luuas, merata ke seluruh cairan & jaringan tubuh

KANAMISIN-sudah digunakan sejak lama untuk antituberkulosa lini kedua -Pengobatan tuberkulosis yg sudah resisten thdp streptomisin, tetapi sejak ditemukan amikasin dan kapreomasin yang relatif kurang toksik Kini telah ditinggalkan EFEK SAMPING-Nefrotoksik ( BUN naik, klirens kreatinin menurun, albuminuria ) harus dihentikan penggunaannya-merusak saraf otak VIII pemeriksaan audiomtrik & fungsi vestibuler terlebih dahulu sblm memulai terapiHipokalemia, eosinofilia, leukositosis, leukopenia, trombosit

SEDIAAN DAN POSOLOGI -kapsul 250 mg dberikan 2 x sehari -sikloserin dosis besar 250 mg 500 mg dalam 6 jam digunakan dengan aman jika bersama piridoksin EFEK SAMPING Anoreksia , mual, muntah , hipotensi postural hebat , depresi mentaal, mengantuk , asthenia AMIKASINSemisintetik kanamisin yang lbh resisten thd berbagai enzim yg merusak aminoglikosida lain.-dg bertambahnya kasus Multi drug resistensi Peran amikasin sbg lini kedua anti TB meningkat-uji invitro tidak ada resistensi silang pada amikasin dan streptomisin STATUS DALAM PENGOBATAN Hanya digunakan sbg kombinasi dg anti TB lain Tidak tersedia di Indonesia

EFEK SAMPING Efek pada SSP dalam 2 minggu pertama pengobatan Somnolen , sakit kepala, tremor, disartia , vertigo, gangguan tingkah laku dllSEDIAAN DAN POSOLOGI Tablet 250 mg -dosis awal 2 x 250 mg sehari kemudian di naikkan setiap lima hari dg 125 mg sampai maksimal 1 gr /hari

Diberikan sewaktu makan menghindari iritasi lambungFARMAKOKINETIK Melalui saluran cerna tidak di absorpsi -melalui suntikan IM dosis 500mg/12 jam (15mg/kgbb) Mencapai kadar puncak 10-30 ug/ml-dosis dewasa 15mg/kgbb/perhari inramuskuler / intravena selama 5 hari/minggu sselama 2 bln kemudian di lanjutkan 1-1,5 mg 2 atau 3 kali / minggu selama 4 bulan

STATUS DALAM PENGOBATAN Merupakan OAT sekunder yg harus dikombinasi dg OAT lain jika OAT primer tidak sensitif lagiObat ini tdk beredar diindonesia

RIFABUTIN

RIFAPENTIN

Derivat rifampisin & rifapentin -aktivitasnya mirip dg rifampisin dan dpt terjadi resistensi silang dg rifampisin -rifabutin suatu substrat dan induktor dari enzim2 sitokrom P450 tetapi lebih lemah dari rifampisin diindikasikan utk pengobatan TB pada HIV yg menggunakan terapi protease inhibitor/NNRTI (misal efafirenz)Dosis terapi 300 mg/hari Bila diberikan bersama inhibitor protease dosis diturunkan menjani 150mg/hariBila diberikan bersama efafirenz - dosis 450 mg/hari-efektif utk terapi disseminated atypical micobacteria pd AIDS dg CD4