11/29/2012 1

FARMAKOLOGI

Ernawati Sinaga

11/29/2012 2

Obat adalah Racun

11/29/2012 3

Efek

Terapi

Efek

Samping/Toksik

11/29/2012 4

Efektivitas terapi Obat

Aktivitas

Biologis

Kadar

di jaringan

sasaran

11/29/2012 5

Potensi & Efikasi(Kekuatan & Efektivitas)

• Potensi obat merujuk pada jumlah obat (biasanya dinyatakan dalam mg) yang diperlukan untuk menghasilkan suatu efek farmakologis tertentu, misalnya penurunan tekanan darah, penurunan kadar glukosa darah dan sebagainya.

• Misalnya, jika 5 mg obat A dapat meredakan nyeri sama efektifnya dengan 10 mg obat B, maka dikatakan: obat A memiliki potensi 2 x lebih besar daripada obat B.

11/29/2012 6

Potensi & Efikasi(Kekuatan & Efektivitas)

• Efikasi merujuk pada respons terapetik maksimum yang potensial dapat dihasilkan suatu obat tertentu

• Misal, Furosemida (pada dosis optimalnya) dapat menyebabkan keluarnya air dan garam melalui urin lebih banyak daripada klorotiazida Furosemida memiliki efikasi lebih besar daripada klorotiazida.

11/29/2012 7

• Namun demikian, tidak berarti obat yang memiliki potensi atau efikasi lebih tinggi selalu lebih baik atau lebih disukai.

• Pemilihan obat didasarkan pada banyak faktor, antara lain efek samping, toksisitas potensial, jangka waktu efek (yang akan menentukan dosis berapa kali sehari obat diberikan), biaya, dan lain-lain.

Farmakokinetik

&

Farmakodinamik

Farmakologi

Farmakokinetika

Ilmu yang mempelajari apa yang dialami

molekul obat setelah

diaplikasikan/dimasukkan ke dalam tubuh

Apa yang dilakukan tubuh terhadap obat

11/29/2012 10

Farmakokinetika

1. Absorpsi

2. Distribusi

3. Biotransformasi/ Metabolisme obat

4. Eliminasi

11/29/2012 11

Farmakodinamika

Ilmu yang mempelajari apa efek yang ditimbulkan oleh obat

Apa yang dilakukan obat terhadap tubuh ?

11/29/2012 12

Farmakodinamika

1. Efek Terapi

2. Efek samping & Toksisitas

11/29/2012 13

Farmakokinetika

1. Absorpsi

2. Distribusi

3. Biotransformasi (Metabolisme)

4. Eliminasi

11/29/2012 14

Absorpsi Obat

• Proses berpindahnya molekul obat dari tempat diaplikasikan (site of entry) ke dalam sistem sirkulasi tubuh, yaitu peredaran darah dan sistem limfatik

11/29/2012 16

Faktor-faktor yang mempengaruhi

Absorpsi Obat

• Jalur masuk sawar biologis

• Sifat-sifat molekul obat: lipofilisitas/hidrofilisitas, ukuran molekul, kelarutan, dll

• Bentuk formula

• Dosis

Jalan masuk obat ke dalam tubuh

• Saluran pencernaan/Oral

• Suntikan: – intravena (iv)

– subkutan (sc)

– intra muskular (im)

• Inhalasi

• Kulit topikal

• Membran mukosa

11/29/2012 18

Suntikan

• iv (intra vena)

• im (intra muscular)

• sc (sub cutan)

• pc (per cutan)

11/29/2012 19

Melalui Membran Mukosa

• Melalui mukosa mata

• Melalui mukosa mulut – Buccal

– sublingual

• Melalui vagina

11/29/2012 20

Sawar Biologis

• Sawar otak-darah

• Sawar usus-darah

• Sawar kulit-darah

• Sawar plasenta

11/29/2012 21

Sawar Biologis

• Sawar biologis dibentuk oleh konstruksi

membran sel yang bersifat hidrofobik

serta adanya junction interseluler yang

terdapat pada jaringan epitelial dan

endotelial yang umumnya membentuk

sawar antara darah dan organ atau

jaringan tertentu

11/29/2012 22

Sawar Biologis

11/29/2012 23

Membran Sel

Lipid Bilayer)

11/29/2012 24

11/29/2012 25

Parameter Farmakokinetik Absorpsi

• Konstanta kecepatan absorpsi: Kecepatan absorpsi obat ÷ Jumlah obat yang masih harus diabsorpsi

• Ketersediaan hayati: Jumlah obat yang diabsorpsi : Dosis obat yang diberikan

11/29/2012 26

Ketersediaan Hayati

(Bioavailability)

• adalah fraksi obat yang dapat mencapai/dapat ditemukan di dalam peredaran darah setelah diaplikasikan dalam dosis tertentu

11/29/2012 27

Penentuan Ketersediaan Hayati

11/29/2012 28

Ketersediaan Hayati

• Ketersediaan hayati obat yang diberikan intra vena (bukan prodrug) 100%

• Untuk obat yang diberikan melalui jalur lain bervariasi, dipengaruhi oleh berbagai faktor, antara lain:

– Sawar biologis yang harus dilalui

– Formulasi

– Dosis

11/29/2012 29

Ketersediaan Hayati

• Jika dibuat plot ketersediaan hayati dari obat yang sama, dan diberikan melalui dua jalur yang berbeda (iv & oral, misalnya), maka ketersediaan hayati obat tersebut per oral adalah ratio area di bawah kurva per oral dibandingkan area di bawah kurva iv

11/29/2012 30

Ketersediaan Hayati

• Ketersediaan Hayati Absolut obat yang sama melalui jalur non iv (misalnya per oral) dibandingkan ketersediaanhayati per iv

• Ketersediaan Hayati Relatif perbandingan ketersediaan hayati obat yang sama dengan formulasi berbeda

11/29/2012 31

Ketersediaan Hayati Relatif

11/29/2012 32

Faktor-faktor yang mempengaruhi Ketersediaan Hayati

• Jalur masuk fisiologis– Transport senyawa obat sawar

biologis

– Penguraian senyawa obat sebelum diabsorpsi, misalnya di saluran pencernaan ( pro drug)

– First pass effect

11/29/2012 33

Faktor-faktor yang mempengaruhi Ketersediaan Hayati

• Sifat kimia-fisik senyawa obat:– Kelarutan obat– Lipofilisitas/hidrofilisitas– Ukuran molekul, dll

• Formulasi : – bentuk: tablet, kapsul, suspensi, larutan,

tablet lepas lambat, salep, krim, dll– Jenis zat pembawa

• Dosis

11/29/2012 34

First Pass Effect

• First pass effect (atau first-pass metabolism, kadang-kadang disebut presystemic elimination) merupakan fenomena metabolisme obat.

• Setelah obat ditelan, lalu diabsorpsi dari saluran pencernaan, selanjutnya obat langsung memasuki sistem portal hepatik. Obat yang diabsorpsi dibawa ke hati melalui vena porta.

• Di hati, hampir semua obat akan dimetabolisme. Beberapa macam obat dimetabolisme sangat ekstensif oleh sel-sel hati sehingga hanya sangat sedikit jumlah obat utuh yang memasuki sirkulasi sistemik. Akibatnya, ketersediaan ayati obat menjadi sangat kecil/rendah.

• Beberapa routes of administration yang terhindar dari first-pass effect, antara lain: intravena, intramuskular, dan sublingual.

11/29/2012 35

Akibat First-pass effect

• Obat yang mencapai sirkulasi sistemik sangat jauh berkurang

• Contoh: propranolol sangat jauh lebih efisien dan efektif apabila diberikan intra vena (dosis iv <<<< oral)

11/29/2012 36

Pro Drug

• Prodrug : senyawa “bakal obat” yang dikonsumsi dalam bentuk tidak aktif (kurang aktif), tetapi akan dimetabolisme menjadi senyawa obat yang aktif di dalam tubuh

• Prodrug umumnya didisain untuk memperbaiki/meningkatkan ketersediaan hayati oral

11/29/2012 37

Contoh Pro Drug

• Enalapril (prodrug) dikonversi menjadi enalaprilat (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel.

• Valaciclovir dikonversi menjadi aciclovir (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel.

• Levodopa dikonversi menjadi dopamin (bentuk aktif) oleh enzim DOPA decarboxylase.

• Kloramfenikol suksinat (prodrug) digunakan untuk suntikan iv, sebab kloramfenikol tidak larut di dalam air.

11/29/2012 38

Enalapril Enalaprilat

• Enalaprilat memiliki sifat ionisasi yang tidak sesuai untuk mendapatkan potensi yang memadai untuk penggunaan per oral (tablet). Enalaprilat hanya cocok untuk penggunaan iv

esterase

11/29/2012 39

Contoh Pro Drug

• Psilocybin (prodrug) mengalami defosforilasi menjadi psilocin (bentuk aktif).

• Heroin mengalami deasetilasi menjadi morfin (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel-sel hati.

• Codeine mengalami demetilasi menjadi morfin (bentuk aktif) oleh enzim CYP2D6 di dalam sel-sel hati.

• gamma-Butyrolactone (GBL) mengalami hidrasi menjadi gamma-Hydroxybutyric acid (GHB)

11/29/2012 40

Soal latihan-1

• True. When drug is administered as a solution, disintegration and dissolution are not processes that need to take place. Thus, the rate-limiting step is delivery to the site of absorption (i.e., the small intestine), which is determined by the rate of emptying of the stomach.

• For a small lipophilic drug administered orally in solution form, the rate-limiting step for absorption is gastric-emptying. True or False? Explain your answer.

11/29/2012 41

Soal latihan-2

• UI138 is administered in the form of radioactive drug. After both oral and intravenous administration, 98% of the radioactivity of the administered dose is recovered in the urine. In contrast, the area under the curve for parent (unchanged) drug after intravenous administration is 8 times that seen after oral administration. Does UI138 undergo significant first-pass metabolism after oral administration? Provide a justification for your conclusion.

11/29/2012 42

Jawaban-2

• Yes. Since 98% of the radioactivity of PSC3310 is recovered after both oral and intravenous administration, it is apparent that the drug is well absorbed after oral administration. If it was poorly absorbed, the recovery of radioactivity would be substantially less than that seen after intravenous administration (the fact that only 98% is recovered after both routes suggests there is some other route for elimination of the drug and metabolites, most likely biliary excretion). The observation that the area under the curve for unchanged drug is much less for oral than intravenous administration, suggests much of the drug is metabolized after oral administration prior to reaching the systemic circulation. Hence, there is evidence of a significant first-pass effect.

11/29/2012 43

Soal latihan-3

• Intramuscularly administered drug will always exhibit a faster onset of action than the same dose of drug administered orally. True or False?

11/29/2012 44

Jawaban-3

• False. Lipophilic drug administered by the intramuscular route may precipitate at the site and be absorbed much more slowly than the same drug administered orally. Diazepam and chlordiazepoxide are two examples of drugs that display this type of behavior.

11/29/2012 45

Soal latihan-4

4. Drugs administered by the intravenous route are always 100% bioavailable. True or False? Explain your answer.

11/29/2012 46

Jawaban-4

• False. As discussed in class (using the example of chloramphenicol), some poorly soluble drugs are administered intravenously in the form of prodrugs. Hydrolysis of the prodrug, giving rise to the parent drug, may be incomplete -resulting in less than 100% bioavailability.