Etiologi dan Patogenesis

Dasar patogenesis dari tumor adalah suatu proses yang dinamakan karsinogenesis

(Mitchel, 2007). Karsinogenesis terkait dalam proses-proses yang meliputi :1,2,6

a. Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan

b. Insensivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan

c. Menghindari apoptosis

d. Potensi replikasi tanpa batas

e. Angiogenesis berkelanjutan

f. Kemampuan menginvasi dan beranak sebar

Suatu pertumbuhan yang tak terkontrol dari organ mammae dipengaruhi oleh faktor

genetik dan hormonal. Berbagai faktor yang dapat mencetuskan suatu pertumbuhan yang

berlebihan bahkan yang ganas dari organ mammae adalah:3,4,6

Herediter

Ditemukan 13% tumor mammae terjadi secara herediter pada garis pertama

keturunan, hanya sekitar 1 % yang diakibatkan oleh multifaktor dan mutasi germline.

Sekitar 23 % kanker mammae terjadi secara familial (atau 3% dari seluruh

kanker mammae) hal ini diakibatkan dengan BRCA1 dan BRCA2 probabilitas

terjadinya kanker yang berhubungan dengan mutasi gen ini meningkat jika terjadi

pada garis pertama keturunan. Secara herediter, penyebab terjadinya mutasi

multifaktorial dan pada umumnya antara faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan

terjadi pada salah satu dari gen dan sekian banyak gen yang dapat mencetuskan suatu

transformasi maligna didukung oleh faktor lain.

Pada kanker mammae ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada dua

pertiga kasus kanker mammae familial atau 5 % secara keseluruhan, yaitu gen

BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17 (17q21) dan gen BRCA2 yang berlokasi

pada kromosom 13q-12-13. Adanya mutasi dan delesi BRCA1 yang bersifat

herediter pada 85 % menyebabkan terjadinya peningkatan resiko untuk terkena

mammae 10 % secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari BRCA1

menunjukkan perubahan ke arah karsinoma tipe medular, cenderung ‘high grade’,

mitotik sangat aktif, pola pertumbuhan dan mempunyai prognosis yang buruk. Gen

BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q melibatkan 70 % untuk terjadinya

kanker mammae secara herediter dan bukan merupakan mutasi sekunder dari

BRCA1. Seperti halnya BRCA1, BRCA2 juga dapat menyebabkan terjadinya kanker

ovarium dan pada pria dapat meningkat resiko terjadinya pada kanker mammae

(Tapia, 2007).

Mutasi Sporadik

Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan

hormon, jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat

menyusui dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti yang dijumpai pada wanita

postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen sendiri mempunyai dua

kemampuan untuk berkembang menjadi kanker mammae. Metabolit estrogen pada

penyebab mutasi atau menyebabkan perusakan DNA-radikal bebas. Melalui aktivitas

hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna menjadi suatu

maligna. Sifat bergantung hormon ini berkaitan dengan adanya estrogen,

progesterone dan reseptor hormon steroid lain ini di sel mammae. Pada neoplasma

yang memiliki reseptor ini terapi hormon (antiestrogen) dapat memperlambat

pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor.

Mutasi Germline

Faktor genetik ditunjukkan dengan kecendrungan familial yang kuat. Tidak

adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan oleh

kerja banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota

keluarga yang sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni terjadi mutasi dari tumor

suppressor gen p53. Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada otak dan

kelenjer adrenal pada anak-anak dan kanker mammae pada orang dewasa.

Ditemukan sekitar 1 % mutasi p53 pada penderita kanker mammae yang dideteksi

pada usia sebelum 40 tahun.

HER2/neu

HER2/neu (c-erbB-2) merupakan suatu onkogen yang meng-encode glikoprotein

transmembran melalui aktivitas tirosin kinase, yaitu p185. Overekspresi HER2/neu

dapat dideteksi melalui pemeriksaaan imunohistokimia, FISH (‘Fluorencence In Situ

Hybridization’) dan CISH (‘Chromogenic In Situ Hybridization’). Suatu kromosom

penanda (1q+) telah dilaporkan dan peningkatan ekspresi onkogen HER2/neu telah

dideteksi pada beberapa kasus. Adanya onkogen HER2/neu yang mengalami

amplikasi pada sel-sel mammae berhubungan dengan prognosis yang buruk (Moriki,

2006).

Hormon

Hubungan antara resiko kanker payudara dan menarche, menopause dan umur

kehamilan pertama kali menunjukkan bahwa hormon diduga mempunyai peranan

terhadap timbulnya kanker payudara. Tetapi lebih berperan sebagai promoter

dibandingkan sebagai inisiator.

Aktifitas esterogen tampak penting, dengan pemberian esterogen dan kekurangan

progesterone merupakan faktortang bermakna. Menarche awal dan mundurnya

menopause akan menyebabkan banyaknya jumlah siklus haid dan penutupan

esterogen yang berulang ulang mempunyai efek rangsangan terhadap epiter

mammae. Pengaruh yang menguntungkan dari kehamilan aterm yang pertama kali

mungkin diakibatkan kadar progesterone yang meningkat atau prolactin yang

melindungi epitel mammae terhadap pengaruh esterogen yang kurun waktu lama.

Resiko berhubungan dengan obesitas berhubungan dengan kemampuan sel lemak

mensintesis esterogen atau perubahan kadar hormone sex pengikat protein

Virus

Diduga menyebabkan kanker mammae. Faktor susu Bittner adalah suatu virus

yang menyebabkan kanker mammae pada tikus yang ditularkan melalui air susu.

Antigen yang serupa dengan yang terdapat pada virus tumor mammae tikus telah

ditemukan pada beberapa kasus kanker mammae pada manusia tetapi maknanya

tidak jelas (Rubin, 2003).

1. Bagian bedah staf pengajar fakultas kedokteran Indonesia, Kumpulan kuliah ilmu

bedah. Jakarta : Bina Rupa Aksara hal.342-344

2. Robbins, Kumar, etc.2007.Buku Ajar Patologi Edisi 7 Volume II.Jakarta : EGC

hal.782-783

3. Tapia C., Savic S., Wagner. 2007. Her2 Gene Status in Primary Breast Cancer and

Matched Distant Metastasis. Breast Cancer Research.

4. Rubin, et all. 2003. Pathology Volume II. 3rd edition. North America: Lippincott

Williams & Wilkins

5. Robbins, Kumar, etc.2007.Buku Ajar Patologi Edisi 7 Volume II.Jakarta : EGC

hal.782-783

6. Brunicardi, Charles et al. 2004. Schwartz's Principles of Surgery. 8th Edition:

Chapter 37. McGraw-Hill Professional.

Klasifikasi Tumor Payudara

Berdasarkan gambaran histologisnya, WHO tahun 2003 membagi tumor pada mammae

menjadi:1

Prosedur Diagnostik

A. Pemeriksaan Klinis3,5

1. Anamnesis :

a. Keluhan di payudara atau ketiak dan riwayat penyakitnya.

Benjolan

Kecepatan tumbuh

Rasa sakit

Nipple discharge

Nipple retraksi dan sejak kapan

Krusta pada areola

Kelainan kulit: dimpling, peau d’orange, ulserasi, venektasi

Perubahan warna kulit

Benjolan ketiak

Edema lengan

b. Keluhan ditempat lain berhubungan dengan metastasis, al :

Nyeri tulang (vertebra, femur)

Rasa penuh di ulu hati

Batuk

Sesak

Sakit kepala hebat, dll

c. Faktor-faktor risiko

Usia penderita

Usia melahirkan anak pertama

Punya anak atau tidak

Riwayat menyusukan

Riwayat menstruasi

menstruasi pertama pada usia berapa

keteraturan siklus menstruasi

menopause pada usia berapa

Riwayat pemakaian obat hormonal

Riwayat keluarga sehubungan dengan kanker payudara atau kanker lain.

Riwayat pernah operasi tumor payudara atau tumor ginekologik

Riwayat radiasi dinding dada

2. Pemeriksaan fisik

a. Status generalis, cantumkan performance status.

b. Status lokalis :

- Payudara kanan dan kiri harus diperiksa.

- Masa tumor :

lokasi

ukuran

konsistensi

permukaan

bentuk dan batas tumor

jumlah tumor

terfiksasi atau tidak ke jaringan sekitar payudara, kulit, m.pektoralis

dan dinding dada

- perubahan kulit :

kemerahan, dimpling, edema, nodul satelit

peau d’orange, ulserasi

- nipple :

tertarik

erosi

krusta

discharge

- status kelenjar getah bening.

KGB aksila : Jumlah, ukuran, konsistensi, terfiksir satu

sama lain atau jaringan sekitar

KGB infra klavikula : idem

KGB supra klavikula : idem

- pemeriksaan pada daerah yang dicurigai metastasis :

Lokasi organ (paru, tulang, hepar, otak)

B. Pemeriksaan Radiodiagnostik / Imaging :1,3,5

1. Diharuskan (recommended)

USG payudara dan Mamografi untuk tumor ≤ 3 cm.

Foto Toraks.

USG Abdomen (hepar).

2. Optional (atas indikasi)

Bone scanning atau dan bone survey (bilamana sitologi + atau klinis sangat

mencurigai pada lesi > 5 cm).

CT scan

C. Pemeriksaan Fine Needle Aspiration Biopsy - sitologi

Dilakukan pada lesi yang secara klinis dan radiologik curiga ganas

Catatan : belum merupakan Gold Standard. Bila mampu, dianjurkan untuk diperiksa TRIPLE

DIAGNOSTIC

D. Pemeriksaan Histopatologi (Gold Standard Diagnostic).

Pemeriksaan histopatologi dilakukan dengan potong beku dan/atau parafin.

Bahan pemeriksaan histopatologi diambil melalui :

Core Biopsy.

Biopsi Eksisional untuk tumor ukuran <3 cm.

Biopsi Insisional untuk tumor :

o operable ukuran >3 cm sebelum operasi definitif

o inoperable

Spesimen mastektomi disertai dengan pemeriksaan KGB

Pemeriksaan imunohistokimia : ER, PR, c-erb B-2 (HER-2 neu), cathepsin-D, p53.

(situasional)

E. Laboratorium :

Pemeriksaan laboratorium rutin dan pemeriksaan kimia darah sesuai dengan perkiraan metastasis

Stagging2,3

Tumor Primer (T)

Tx Tumor pimer tidak dinilai

Tis Carcinoma in situ (LCIS atau DCIS) atau paget’s disease pada puting tanpa

tumor

T1 Tumor ≤2 cm

T1a Tumor ≥0.1 cm, ≤0.5 cm

T1b Tumor >0.5 cm, ≤1 cm

T1c Tumor >1 cm, ≤2 cm

T2 Tumor >2 cm, ≤5 cm

T3 Tumor >5 cm

T4 Tumor dalam berbagai ukuran dengan perluasan sampai ke dinding dada atau

kulit

T4a Tumor meluas sampai dinding dada (termasuk m. pectoralis)

T4b Tumor meluas ke kulit dengan ulserasi, edema dan nodul satelit

T4c Gabungan T4a dan T4b

T4d Karsinoma inflammatory

Pembuluh Limfe/Node (N)

N0 Tidak ada keterlibatan kel.limfe regional, tidak diteliti lebih jauh

N0 (i-) Tidak ada keterlibatan kel.limfe regional, IHC (-)

N0 (i+) Keterlibatan kel.limfe mencakup <0.2 mm

N0

(mol-)

Tidak ada keterlibatan kel.limfe, PCR (-)

N0

(mol+)

Tidak ada keterlibatan kel.limfe, PCR (+)

N1 Metastasis ke kel.limfe axilla 1-3 dan atau int. mammary (+) dari biopsy

N1(mic) Micrometastasis (>0.2 mm, none >2.0 mm)

N1a Metastasis ke kel.limfe axilla 1-3

N1b Metastasis ke kel.limfe int. mammary dengan biopsy sentinel

N1c Metastasis ke kel.limfe axilla 1-3 dan kel. limfe int. Mammary dengan biopsy

N2 Metastasis ke kel.limfe axilla 4-9 atau int. mammary disertai klinik (+) tanpa

metastasis ke axilla

N2a Metastasis ke kel.limfe axilla 4-9 paling tidak 1 >2.0 mm

N2b Int. mammary klinik nampak, kel.limfe axilla (-)

N3 Metastasis ke ≥10 kel.limfe axilla atau kombinasi metastasis kel.limfe axilla dan

int. mammary metastasis

N3a ≥10 kel.limfe axilla (>2.0 mm), atau kel.limfe infraclavicular

N3b Klinik int. mammary (+) ≥1 kel.limfe (+) atau >3 kel.limfe axilla (+) dengan int.

mammary (+) dari biopsy

N3c Metastasis ke ipsilateral supraclavicular nodes (IAN)

M (Metastasis)

M0 Tidak terdapat metastasi jauh

M1 Terdapat metastasis jauh

Diagnosis1,3,5

Dalam 33% kasus kanker mammae, wanita biasanya mengeluhkan benjolan di

mammaenya. Tanda-tanda klinis lain yang sering ditemukan pada gejala kanker mammae

meliputi :

(1) pembesaran mammae atau asimetri

(2) perubahan putting

(3) ulserasi atau eritema pada kulit mammae,

(4) massa (benjolan) di aksila

(5)dan ketidaknyamanan pada tulang dan sendi (musculoskeletal).

Pemeriksaan Histopatologi (Gold Standard Diagnostic).

Pemeriksaan histopatologi dilakukan dengan potong beku dan/atau parafin.

Bahan pemeriksaan histopatologi diambil melalui :

• Core Biopsy.

• Biopsi Eksisional untuk tumor ukuran <3 cm.

• Biopsi Insisional untuk tumor :

operable ukuran >3 cm sebelum operasi definitif

inoperable

o Spesimen mastektomi disertai dengan pemeriksaan KGB

Screening

Metoda :

SADARI (Pemeriksaan Mammae Sendiri)

Dilaksanakan pada wanita mulai usia subur, setiap 1 minggu setelah hari pertama

menstruasi terakhir

Pemeriksaan Fisik

Mamografi

- Pada wanita diatas 35 tahun – 50 tahun : setiap 2 tahun

- Pada wanita diatas 50 tahun : setiap 1 tahun.

Penatalaksanaan6

Modalitas terapi:

Operasi

Radiasi

Kemoterapi

Hormonal terapi

Molecular targeting therapy (biology therapy)

Operasi :

Jenis operasi untuk terapi

BCS (Breast Conserving Surgery)

Simpel mastektomi

Radikal mastektomi modifikasi

Radikal mastektomi

Radiasi :

primer

adjuvan

paliatif

Kemoterapi :

Harus kombinasi

Kombinasi yang dipakai

CMF

CAF, CEF

Taxane + Doxorubicin

Capecetabin

Hormonal :

Ablative : bilateral ovarektomi

Additive : Tamoxifen

Optional :

Aromatase inhibitor

GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) , dsb

1. [WHO] World Health Organization. 2011. Cancer. http://www.who.int/cancer/en/

2. American Cancer Society (ACS), 2009. Breast Cancer Facts & Figures 2009 2010.

Atlanta:American Cancer Society, Inc. Available from :

http://www.cancer.org/downloads/STT/F861009_final%209-08-09.pdf

3. Brunicardi, Charles et al. 2004. Schwartz's Principles of Surgery. 8th Edition: Chapter 37.

McGraw-Hill Professional.

4. Robbins, Kumar, etc.2007.Buku Ajar Patologi Edisi 7 Volume II.Jakarta : EGC hal.782-783

5. Bagian bedah staf pengajar fakultas kedokteran Indonesia, Kumpulan kuliah ilmu bedah.

Jakarta : Bina Rupa Aksara hal.342-344

6. Protokol Penatalaksanaan Kanker Mammae, PERABOI, 2003